专利名称：制备二卤代吡啶的改进方法
技术领域：
本发明大体上涉及制备二卤代吡啶的改进方法。更尤其是，本发明提供了改进的 和经济有效的大规模工业制备高纯度2， 3- 二卤代吡啶的方法。
背景技术：
2， 3- 二卤代吡啶化合物特别是2， 3- 二氯吡啶，是精细化工的重要中间体。2， 3- 二 氯吡啶是制备农用化学品、医药及其他精细化工产品的重要原料。 现有技术报导了几种制备2，3-二卤代吡啶的方法。这些已知方法的化学过程各 不相同，如下所示。 US 4515953和SU 652177公开了吡啶或盐酸吡啶的液相氯化。该方法得到的产物 包括2， 3- 二氯吡啶以及其他多氯代的吡啶混合物，需要许多纯化步骤萃取2， 3- 二氯吡啶。
US 62242631和Bay等人在J. Org. Chem. 1988， 53， 12， 2858-9的研究论文公 开了用苯基四氯化膦(phenylphosphorous tetrachloride) (PPTC)和苯基二氯化膦 (benzen印hosphorous dichloride) (BP0D)卣化2-氯-3-硝基妣啶制备2， 3-二氯妣啶的 方法。 Shiao等人在Synthetic Communications, 1990， 20， 19， 2971-7中报导了在成尔 斯迈尔_哈克(Vilsmeier-Haack)条件下将卤化的2_甲氧基吡啶转化成卤化的2_氯吡啶 的合成。 JP01193246公开了制备2，3-二氯吡啶的方法，其中在Pd/C催化剂存在下，用氢气 还原过程中生成的2，3，6-三氯吡啶。 Den Hertog等人在Rec. Des Trav. Chimi. Des Pays-Bas et de la Belgique， 1950,69,673-99中公开了几种氯吡啶衍生物的制备。该研究论文公开了通过用亚硝酸钠、 铜粉和盐酸处理2-氯-3-氨基吡啶来制备2， 3- 二氯吡啶的方法。然而，该论文没有明确 公开萃取和纯化2， 3-二氯吡啶的步骤。 PCT申请WO 2005070888公开了制备2， 3_ 二氯吡啶的四步方法，其中在盐酸水溶 液中将3-氨基-2-氯吡啶与碱金属的亚硝酸盐接触生成重氮盐；然后重氮盐在铜催化剂 (其中至少约50%的铜以铜(II)的氧化态存在)和任选有机溶剂的存在下分解得到2， 3-二氯吡啶。该方法中所用3-氨基-2-氯吡啶用三步制备，包括烟酰胺的霍夫曼重排得 到3-氨基吡啶，3-氨基吡啶与盐酸接触形成3-氨基吡啶盐酸盐；3-氨基吡啶盐酸盐用氯 化剂，即氯，或盐酸和过氧化氢的混合物氯化生成3-氨基-2-氯吡啶。
CN 1807414公开了 2，3-二氯吡啶的制备方法。该方法包括在浓盐酸中摩尔比 为1 : 1的3-氨基吡啶与过氧化氢溶液(oxydol)在6-8t:氯化1_2小时；2-氯-3-氨基
吡啶在< ot:用30%的亚硝酸钠溶液重氮化o. 5-i小时；然后在< ot:用氯化亚铜和浓盐
酸的混合物氯化> 30分钟；将反应液体加热至室温，且在室温下用5-7倍重量的二氯甲烷 萃取两次；和减压并蒸发萃取液以除去溶剂，得到2，3-二氯吡啶。JP 09227522公开了在4(TC，在盐酸和FeCl3的存在下用氯氯化3-氨基吡啶1小时，并从所得的含有2-氯-3-氨基吡啶和2， 6- 二氯-3-氨基吡啶的酸性水溶液中分离出 2_氯_3-氨基吡啶的方法。所得反应混合物与甲苯混合，用氨水调节pH至0. 5，再用氨水 调节水层pH至7，并用有机溶液萃取得到纯的2-氯-3-氨基吡啶。 Krapcho禾口 Haydar在Heterocyclic Communications, 1998， 4， 291-292中报导了 制备2， 3- 二溴吡啶的方法。该方法包括在重氮化3-氨基-2-氯吡啶的过程中，温度依赖 性的用溴置换氯，然后加入CuBr的48% HBr溶液，以高产率得到2， 3- 二溴吡啶。而且，该 论文报导了 Pd/C存在下，通过2， 3， 6-三溴吡啶和1-甲基-4-亚硝基苯的氢化反应制备2， 3-二溴吡啶。 Bouillon等人在Tetrahedron, 2002， 58， 17,3323-3328中报导了由2-氨基-3-硝 基吡啶制备2， 3- 二溴吡啶的三步方法。该方法包括将2-氨基-3-硝基吡啶重氮化，然后 加入CuBr的47% HBr溶液，得到2-溴-3-硝基吡啶。所得2-溴-3-硝基吡啶用Fe和乙 酸还原得到3-氨基-2-溴吡啶，且然后重氮化得到2， 3- 二溴吡啶。 Menzel等在J. Org. Chem. ， 2006， 71， 5， 2188-2191中报导了使用锂，锌转金属 (transmetalation)溴化金属化的卤代芳烃的改进方法。在此前的方法中溴化2_溴-3-锂 吡啶得到2， 3- 二溴吡啶的产率仅为13% ，而该方法中转金属为锌后，2， 3- 二溴吡啶的产率 达到90%。 现有技术中关于2，3-二氟吡啶的制备方法非常少。US 5498807和EP 667328公 开了通过2， 3- 二氟-5-氯吡啶还原脱氯制备2， 3- 二氟吡啶的方法。
Finger等在J. Org. Chem. ， 1962， 27， 3965-8中报导了通过使3-氨基-2-氟吡啶 在氟硼酸中用亚硝酸乙酯重氮化从而从3-氨基-2-氟吡啶制备2， 3- 二氟吡啶的方法。而 3_氨基_2-氟吡啶从2-氟吡啶-3-羧酰胺通过霍夫曼反应制得。该方法制备的2， 3- 二氟 吡啶的产率非常低(20%)。 通过现有技术中公开的方法制备的二卤代吡啶是不纯的，且需要一些萃取和分离 所需化合物的步骤。此外，该方法需要消耗大量溶剂，因此增加了成本，且不适于工业生产。
基于上述方法的缺陷以及对2，3-二卤代吡啶的日益增大的需求，需要开发其它 商业上和经济上可行的适于大规模生产高纯度和高产率的2，3-二卤代吡啶的制备方法。 而且，该方法应包括更少的纯化步骤，且减少溶剂的量。 因此，本发明提供了制备二卤代吡啶的改进方法，解决了上述现有技术的问题。
发明内容
本发明的主要目的在于提供改进的制备2，3-二卤代吡啶的方法，其中该方法能
够以工业规模制备高纯度的2，3-二卤代吡啶，且产生最少的流出物(effluents)。 本发明的另一目的在于提供经济有效的和商业上可行的制备2，3-二卤代吡啶的
方法，其中该方法反应使用最少的反应步骤，且在萃取过程中溶剂用量最小。 本发明的另一目的在于提供制备2，3-二卤代吡啶的方法，其中该方法对于得到
纯2， 3- 二卤代吡啶包括最少的萃取步骤。 本发明的另一目的在于提供经济有效的和商业上可行的制备2，3-二卤代吡啶的 方法，其中该方法能够减少工业方法的操作时间。 本发明的上述和其它目的得到本文以下描述的实施方案的进一步证实和支持。然而，本发明的范围不限于下述实施方案。 在本发明的一个实施方案中，提供了制备式(I)的2，3-二卤代吡啶的改进的工业 方法，其中该方法包括在氯化铁的存在下用卤化剂卤化式(II)的3-氨基吡啶或其盐，得到 式(III)的3-氨基-2_卤代吡啶的粗品，用亚硝酸盐将3-氨基2_卤代吡啶重氮化得到重 氮盐，在铜(I)催化剂的存在下使重氮盐与氢卤酸(halo acid)反应生成式(I)的2，3-二 卤代吡啶的粗品，用与水不混溶的有机溶剂从粗品中分离不需要的产物，所得物质用水稀 释，然后用与水不混溶的有机溶剂萃取得到式(I)的2，3-二卤代吡啶。
在本发明的另一实施方案中，式(II)的3-氨基吡啶或其盐通过包括烟酰胺的霍 夫曼反应的方法制备。 在本发明的另一实施方案中，提供了改进的制备式(I)的2，3-二卤代吡啶的工业 方法，其中该方法包括在氯化铁的存在下用卤化剂卤化式(II)的3-氨基吡啶，然后将所得 物质在碱性pH下过滤得到式(III)的3-氨基-2-卤代吡啶的粗品，该粗制的3-氨基-2-卤 代吡啶用与水不混溶的有机溶剂溶解，然后过滤所得物质，且将滤液结晶得到纯的式(III) 的3-氨基-2_卤代吡啶，用亚硝酸盐将式(III)的3-氨基-2_卤代吡啶重氮化得到重氮 盐，在铜(I)催化剂的存在下将重氮盐与氢卤酸反应生成式(I)的2，3-二卤代吡啶的粗 品，用与水不混溶的有机溶剂从粗品中分离不需要的产物，且所得物质用水稀释，然后用与 水不混溶的有机溶剂萃取得到式(I)的2，3-二卤代吡啶。
在本发明的另一实施方案中，所述碱性pH值优选为9-11。 在本发明的另一实施方案中，提供了制备2，3-二卤代吡啶的方法，其中所用铜催 化剂以铜(I)的氧化态存在。
具体实施例方式
发明的权利要求书具体指出了且明确要求了本说明书的结论，其应视为本发明，
而通过阅读以下的发明详述和学习其中的实施例，能够更方便地理解本发明。 本发明公开的实施方案提供了制备式(I)的2，3-二卤代吡啶的方法。相对于现
有技术本发明的方法是有优势的，因为使用了工业上可行的方法步骤。 此外，该方法经济有效，包括最少原料和溶剂消耗，且生成的流出物最少。该方法 还省去了不需要的反应步骤，从而使该方法使用的时间更少，对于大规模制备纯的2，3-二 卤代吡啶(I)是商业上可行的和适宜的。另外，本发明的方法减少了批次周期时间(batch cycletime)，从而极大地增加了设备生产能力、制备以及相关利润。 根据本发明的优选实施方案，提供了工业上以高纯度和高产率制备式(I)的2，
3-二卤代吡啶的改进方法。
(I) 该方法包括 (a)在氯化铁的存在下，将式(II)的3-氨基吡啶或其盐用卤化剂卤化得到式
6(III)的3-氨基-2_卤代吡啶的粗品；
(b)用亚硝酸盐将步骤(a)得到3-氨基-2-卤代吡啶重氮化得到重氮盐；
(c)在铜(I)催化剂的存在下，将重氮盐与氢卤酸反应生成式(I)的2，3-二卤代 吡啶的粗品； (d)用与水不混溶的有机溶剂从粗产品中分离不需要的产物；禾口 (e)所得物质用水稀释，然后用与水不混溶的有机溶剂萃取得到式(I)的2，3_二
卤代吡啶。 本发明的另一实施方案中，提供了工业上以高纯度和高产率制备式(I)的2，3-二 卤代吡啶的改进方法，其中式(II)的3-氨基吡啶或其盐通过包括烟酰胺的霍夫曼反应制 备。 根据本发明的方法，取代基X为任何卤素，其选自氯或溴。 本发明的方法中使用的铜(I)催化剂选自氯化亚铜、溴化亚铜或氧化亚铜。 本发明的方法中使用的亚硝酸盐选自亚硝酸钠或亚硝酸钾。 根据本发明的方法，通过溶解在与水不混溶的有机溶剂中从反应物质中分离不需 要的产物而从反应物质中萃取2，3-二卤代吡啶粗品，然后用水稀释分离后的物质，在较高 温度下(优选60-7(TC)用与水不混溶的有机溶剂萃取得到的物质，和分离产物得到高产率 和高纯度的式(I)的2，3-二卤代吡啶。 本发明的方法中使用的卤化剂选自盐酸和氯、氢溴酸和溴、N-溴琥珀酰胺、次溴酸 钠或次溴酸钾。 根据本发明的方法，与水不混溶的有机溶剂选自芳香族溶剂、氯仿、四氯化碳、乙 酸乙酯、乙酸丁酯和二氯甲烷。此处使用的与水不混溶的有机溶剂是芳香族溶剂。此处所 用的芳香族溶剂选自苯、甲苯、二甲苯、乙基苯。本发明的方法中使用的与水不混溶的有机 溶剂是可回收的。 根据本发明的另一优选实施方案，提供了工业上以高纯度和高产率制备式(I)的 2， 3-二卤代吡啶的改进方法，该方法包括以下步骤 (a)在氯化铁的存在下，用卤化剂卤化式(II)的3-氨基吡啶，然后所得物质在碱 性pH下过滤得到式(III)的3-氨基-2-卤代吡啶的粗品； (b)用与水不混溶的有机溶剂溶解式(III)的3-氨基-2_卤代吡啶的粗品，然后 过滤所得物质； (c)结晶步骤(b)的滤液得到纯的式(III)的3-氨基-2-卤代吡啶； (d)用亚硝酸盐将3-氢基-2-卤代吡啶重氮化，得到重氮盐； (e)在铜(I)催化剂存在下使重氮化盐与氢卤酸反应生成如式(I)的2，3-二卤代
吡啶的粗品；
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(f)用与水不混溶的有机溶剂从粗品中分离不需要的产物；禾口 (g)所得物质用水稀释，然后用与水不混溶的有机溶剂萃取得到如式(I)的2， 3-二卤代吡啶。 根据本发明的方法，使含有3-氨基-2-卤代吡啶的反应物质的pH值为碱性，优选
调节至9-11 ，且通过过滤分离物质。所得物质溶于与水不混溶的有机溶剂中，过滤除去杂质
并结晶得到式(II)的3-氨基-2_卤代吡啶，纯度>95%。 根据本发明的方法，其中取代基X为任何卤素，其选自氯或溴。 本发明的方法中使用的铜(I)催化剂选自氯化亚铜、溴化亚铜或氧化亚铜。 本发明的方法中使用的亚硝酸盐选自亚硝酸钠或亚硝酸钾。 本发明的方法中使用的卤化剂选自盐酸和氯、氢溴酸和溴、N-溴琥珀酰胺，次溴酸 钠或次溴酸钾。 根据本发明的方法，通过溶解于与水不混溶的有机落剂中从反应物质中分离不需 要的产物从而从反应物质中萃取2，3-二卤代吡啶粗品，然后用水稀释分离后的物质，在较 高温度下(优选60-7(TC)用与水不混溶的有机溶剂萃取所得物质，和分离产物得到高产率 和高纯度的式(I)的2，3-二卤代吡啶。 根据本发明的方法，所述与水不混溶的有机溶剂选自芳香族溶剂、氯仿、四氯化 碳、乙酸乙酯、乙酸丁酯和二氯甲烷。此处所用的与水不混溶的有机溶剂是芳香族溶剂。此 处所用的芳香族溶剂选自苯、甲苯、二甲苯、乙基苯。本发明的方法中使用的与水不混溶的 有机溶剂是可回收的。 在本发明的另一实施方案中，其中通过本发明方法制得的式(I)的2，3-二卤代吡 啶的特征在于HPLC纯度高于98% ，且GC纯度高于99% 。 下述实施例将进一步阐述发明，但其目的并不是以任意方式限制本发明的范围。
实施例1 一锅法制备2，3-二氯吡啶 在RB烧瓶中，在约(TC搅拌下经60分钟将次氯酸钠(1120g， 1. 8mo1)加入到烟酰 胺(200g， 1. 64mol)和DM水(700g)的混合物中。向该混合物中加入氢氧化钠水溶液(260g， 3. Omol)，且将溶液在90。C加热并搅拌2小时。然后加入浓盐酸(468g，4. 23mol)，且将混合 物浓縮得到粗制的3-氨基吡啶溶液。在(TC下，向该粗制的3-氨基吡啶溶液中再次加入浓 盐酸(1200g，10.85mol)，然后加入氯化铁(5. 5g， 0. 034mol)。然后室温下鼓入氯气(125g， 1. 78g)。将反应溶液冷却至约_8°C ，且经2-3小时加入亚硝酸钠(105g， 1. 52mol)的水溶液 (140ml)。在约60-70。C下将反应混合物加入至含氯化亚铜(109g， 1. lmol)和浓盐酸(440g， 3.98mol)的混合物中。用HPLC监测反应的完成。反应完成后，在反应物质中加入甲苯，且 在有机相中萃取不需要的产物并弃去。分离的水相物质用匿水稀释，用甲苯萃取。浓縮 甲苯至干得到136g白色粉末状2， 3- 二氯吡啶(产率56% );熔点64°C _67°C ;HPLC纯度 98. 8% ;GC纯度99. 1%。甲苯留待回收。产物通过质谱和力NMR确认。
ms :m/e 149(M+)一H NMR(CDC13) S 7. 77卯m(d， 4H， 1H) ， S 7. 20卯m (dd， 5H， 1H)， S 8. 31卯m(d，6H， 1H)。
实施例2
3-氨基_2-氯吡啶的制备
在RB烧瓶中，在25-30。C搅拌下将3-氨基吡啶(25g，0. 265mols)加入到DM水 (50g)中。向该混合物中加入浓盐酸(207g， 1. 7mols)和氯化铁(1. Og，O. 006mols)。然后将 氯气鼓入到反应物质中。用HPLC监测反应的完成。反应完成后，用氢氧化钠溶液调节粗品 的pH到9-11，并过滤。然后粗品在65-75t:溶于甲苯中，过滤并浓縮得到25. 63g的3-氨 基_2-氯吡啶(产率75% )，用HPLC(面积％ )检测其中含有约2-3%的3-氨基-2，6- 二 氯吡啶。熔点76°C _78°C ;HPLC纯度96. 4%。甲苯留待回收。产物通过质谱和力NMR确 认。ms :m/e 129(M+)一H NMR (DMS0-D6) S 7. 12-7. 07ppm (m， 4H ;6H， 2H)，
S 7. 56ppm(dd，5H， 1H) ， S 5. 56ppm(s， br，3H， NH2)。 实施例3 2,3-二氯吡啶的制备 在烧瓶中加入实施例1中制得的3-氨基-2-氯吡啶(25g，0. 194mol)和盐酸水 溶液(235g， 1. 9mol)。将混合物冷却到_8至-3。C后，经2-3小时加入亚硝酸钠(16. 15g， 0.234mol)的水溶液(24g)。将得到的重氮氯化物盐混合物移至加样漏斗中，在60-7(TC加 入至含有盐酸水溶液(95g，0.78mo1)和氯化亚铜(27g， 0. 272mol)的烧瓶中。用HPLC监测 反应的完成。反应完成后，在反应物质中加入甲苯，且在有机相中萃取不需要的产物并弃 去。分离的水相物质用匿水稀释，用甲苯萃取。浓縮甲苯至干得到21.44g的2，3-二氯 吡啶(产率75% );熔点64°C _67°C ;HPLC纯度98. 6%。甲苯留待回收。产物通过质谱和 ^NMR确认。 ms :m/e 1 49 (M + ) ; "HNMR (DMS0_D6) S 8 . 1 7_8. 1 5ppm (dd ， 4H， 1 H)， S 8. 42-8. 40ppm(dd，6H， 1H) ， S 7. 51—7. 48ppm(m，5H， 1H)。 通过一些优选的实施方案详细描述了本发明，但应该理解地是，本发明并不限于 这些具体的实施方案，根据本发明的公开(其描述了实现发明当前的最佳方案)，对于本领 域技术人员可以进行许多修改和改变，其没有背离本发明的范围和精神。应理解本发明的 这些实施中的大量修改包括在权利要求书的精神和范围之内。
权利要求
制备式(I)的2，3-二卤代吡啶的方法，该方法包括(a)在氯化铁的存在下，将式(II)的3-氨基吡啶或其盐用卤化剂卤化得到式(III)的3-氨基-2-卤代吡啶的粗品；(b)用亚硝酸盐将步骤(a)得到的3-氨基-2-卤代吡啶重氮化得到重氮盐；(c)在铜(I)催化剂的存在下，将重氮盐与氢卤酸反应生成式(I)的2，3-二卤代吡啶的粗品；(d)用与水不混溶的有机溶剂从粗产品中分离不需要的产物；和(e)所得物质用水稀释，然后用与水不混溶的有机溶剂萃取得到式(I)的2，3-二卤代吡啶。F2009102585004C00011.tif,F2009102585004C00012.tif
2. 根据权利要求l的方法，其中所述式(II)的3-氨基吡啶或其盐通过包括烟酰胺的 霍夫曼反应的方法制得。
3. 根据权利要求1的方法，其中所述X选自氯或溴。
4. 根据权利要求1的方法，其中所述卤化剂选自盐酸和氯、氢溴酸和溴、N-溴琥珀酰 胺、次溴酸钠或次溴酸钾。
5. 根据权利要求l的方法，其中所述与水不混溶的有机溶剂选自芳香族溶剂、氯仿、四 氯化碳、乙酸乙酯、乙酸丁酯和二氯甲烷。
6. 根据权利要求5的方法，其中所述与水不混溶的有机溶剂选自芳香族溶剂。
7. 根据权利要求6的方法，其中所述与水不混溶的有机溶剂选自苯、甲苯、二甲苯、乙 基苯。
8. 根据权利要求l的方法，其中所述亚硝酸盐选自亚硝酸钠或亚硝酸钾。
9. 根据权利要求1的方法，其中所述铜(I)催化剂选自氯化亚铜、溴化亚铜或氧化亚铜。
10. 根据权利要求1的方法，其中所述氢卤酸选自盐酸或氢溴酸。
11. 根据权利要求1的方法，其中所述萃取在较高温度进行。
12. 根据权利要求11的方法，其中所述萃取在60-7(TC温度范围进行。
13. 根据权利要求1的方法，其中所述与水不混溶的有机溶剂是可回收的。
14. 制备式(I)的2，3-二卤代吡啶的方法，该方法包括(a)在氯化铁的存在下，用卤化剂卤化式(II)的3-氨基吡啶，然后所得物质在碱性pH 条件下过滤得到式(III)的3-氨基-2-卤代吡啶的粗品；(b) 用与水不混溶的有机溶剂溶解式(III)的3-氨基-2-卤代吡啶的粗品，然后过滤 所得物质；(c) 结晶步骤(b)的滤液得到纯的式(III)的3-氨基-2-卤代吡啶；(d) 用亚硝酸盐将3-氨基-2-卤代吡啶重氮化，得到重氮盐；(e) 在铜(I)催化剂存在下，将重氮盐与氢卤酸反应生成式(I)的2，3-二卤代吡啶的 粗品；(f) 用与水不混溶的有机溶剂从粗品中分离不需要的产物；禾口(g) 所得物质用水稀释，然后用与水不混溶的有机溶剂萃取得到式(I)的2，3-二卤代 吡啶。
15. 根据权利要求14的方法，其中所述碱性pH优选为9-11。
16. 根据权利要求14的方法，其中所述X选自氯或溴。
17. 根据权利要求14的方法，其中所述卤化剂选自盐酸和氯、氢溴酸和溴、N-溴琥珀酰 胺、次溴酸钠或次溴酸钾。
18. 根据权利要求14的方法，其中所述与水不混溶的有机溶剂选自芳香族溶剂、氯仿、 四氯化碳、乙酸乙酯、乙酸丁酯和二氯甲烷。
19. 根据权利要求18的方法，其中所述与水不混溶的有机溶剂选自芳香族溶剂。
20. 根据权利要求19的方法，其中所述芳香族溶剂选自苯、甲苯、二甲苯、乙基苯。
21. 根据权利要求14的方法，其中所述亚硝酸盐选自亚硝酸钠或亚硝酸钾。
22. 根据权利要求14的方法，其中所述铜(I)催化剂选自氯化亚铜、溴化亚铜或氧化亚铜。
23. 根据权利要求14的方法，其中所述氢卤酸选自盐酸或氢溴酸。
24. 根据权利要求14的方法，其中所述萃取在较高温度进行。
25. 根据权利要求14的方法，其中所述萃取在60-7(TC的温度范围进行。
26. 根据权利要求14的方法，其中所述与水不混溶的有机溶剂是可回收的。
全文摘要
本发明提供了制备二卤代吡啶的改进方法。本发明提供了工业规模制备2，3-二卤代吡啶的改进方法，该方法制备的2，3-二卤代吡啶纯度高，流出物少。
文档编号C07D213/61GK101774966SQ200910258500
公开日2010年7月14日 申请日期2009年12月21日 优先权日2008年12月19日
发明者尼基勒施·C·巴德瓦杰, 普拉迪普·K·弗玛, 格勒比思·H·莫迪, 赫姆·钱德拉, 阿尼尔·K·泰亚吉, 阿舒托什·阿加瓦尔 申请人:朱比兰特奥甘诺斯有限公司