专利名称：用于制备3，4-二氢-2h-噻吩并[3，2-e]-1，2-噻嗪-4-醇-1，1-二氧化物衍生物和中间体的方法
用于制备3，4- 二氢-2H-噻吩并[3，2-E]-1，2-噻 嗪-4-醇-1，1- 二氧化物衍生物和中间体的方法发明领域本发明涉及用于通过中间体2，3_ 二氢-4H-噻吩并[3，2-e]_l，2-噻嗪-4-酮-1， 1- 二氧化物制备布林佐胺或GR) -4-(乙基氨基)-3，4- 二氢-2- (3-甲氧基丙基)-2H-噻 吩并[3，2-e]-l，2-噻嗪-6-磺酰胺-1，1-二氧化物的方法。本发明的另外的目的是上述 中间体和其它的合成中间体。
背景技术：
布林佐胺是碳酸酐酶II抑制剂，用于减轻眼内压和青光眼。它作为的眼用混 悬液以Azopt的名称由Alcon出售。EP 527801要求保护布林佐胺并描述了从3_乙酰基噻吩开始分14步制备其的方 法(方案1)。其是典型的不适用于工业应用的药物化学的合成，其未描述具体的制备，因为 布林佐胺不在该发明优选的化合物之列。方案权利要求
1.一种用于制备式1的化合物的方法，
2.根据权利要求1的方法，其中X是氢、氯、溴、磺酰胺。
3.根据权利要求1或2的方法，其中R是氢、3-氯丙基、3-溴丙基、3-碘丙基或3-甲氧基丙基。
4.根据权利要求1-3任一项的方法，其中Z是氯或溴。
5.根据权利要求1-4中任一项的方法，其中队是甲基、乙基、异丙基、叔丁基、苄基、或 由亚乙基、亚丙基、2，2-二甲基亚丙基形成的链。
6.根据权利要求1-5中任一项的方法，所述方法包括在步骤a)、b)或c)中的任一步 骤之后，将基团X转变成具有不同含义的基团XdP /或将基团R转变成具有不同含义的基 团R的步骤。
7.根据权利要求6的方法，其中在式3或式4的化合物中，X是氢或氯，所述方法包括 将基团X转变成磺酰胺或其合成前体。
8.根据权利要求6的方法，其中在式3或式4的化合物中，R是氢，所述方法包括通过 与烷基商化物、硫酸盐或磺酸盐的反应将基团R转变成烷基、烷氧基烷基、商代烷基、芳基 或芳基烷基。
9.根据权利要求8的方法，其中所述烷基卤化物是1，3_二氯丙烷、1，3_ 二溴丙烷、1，3-二碘丙烷、1-氯-3-甲氧基丙烷或1-溴-3-甲氧基丙烷。
10.根据权利要求6的方法，其中在式3或式4的化合物中，R是3-氯丙基、3-溴丙基 或3-碘丙基，所述方法包括通过与甲醇钠或甲醇钾的反应、或者在存在强碱的情况下与甲 醇的反应，将基团R转变成3-甲氧基丙基。
11.根据权利要求6-9中任一项的方法，用于制备式5的2-(3-甲氧基丙基)-4-氧-3，4-二氢-2H-噻吩并[3，2-e] [1,2]噻嗪1，1- 二氧化物，
12.一种用于制备布林佐胺的方法，包括权利要求1-11中任一项的方法以及一个或多 个下列反应i.将4位的羰基还原成醇； .将4位的羰基立体选择性还原成醇；iii.将在i和ii中获得的4位的醇转变成卤化物或磺酸酯；iv.用胺取代在iii中获得的卤化物或磺酸酯；v.使酮与胺反应以在4位形成酮亚胺；vi.将在ν中获得的4位的酮亚胺还原成胺；vii.立体选择性地还原4位的酮亚胺；viii.将基团X转变成具有不同含义的基团X；ix.将基团R转变成具有不同含义的基团R； χ.外消旋物的拆分。
13.选自式3化合物、式4化合物和式1化合物的化合物，
14.根据权利要求13的化合物，其中X是氢、氯、溴、磺酰胺。
15.根据权利要求13或14的化合物，其中R是氢、3-氯丙基、3-溴丙基、3-碘丙基或 3-甲氧基丙基。
16.根据权利要求13-15中任一项的化合物，其中Z是氯或溴。
17.根据权利要求13-16中任一项的化合物，其中R1是甲基、乙基、异丙基、叔丁基、苄 基、或由亚乙基、亚丙基、2，2_ 二甲基亚丙基形成的链。
全文摘要
本发明涉及用于通过中间体2，3-二氢-4H-噻吩并[3，2-e]-1，2-噻嗪-4-酮-1，1-二氧化物制备布林佐胺或(4R)-4-(乙基氨基)-3，4-二氢-2-(3-甲氧基丙基)-2H-噻吩并[3，2-e]-1，2-噻嗪-6-磺酰胺-1，1-二氧化物的方法。本发明的另外的目的是上述提到的中间体和合成的其它中间体。
文档编号C07D513/04GK102056914SQ200980121617
公开日2011年5月11日 申请日期2009年6月15日 优先权日2008年6月16日
发明者亚历山德罗·法尔基, 卢基 奥托里诺·德, 安德列·卡斯泰林 申请人:Phf股份公司