专利名称：首基为噁二唑酮的增环化n-杂环磺酰胺、其制备方法及其作为药物的用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及首基为噁二唑酮的增环化N-杂环磺酰胺(annelatedN-heterocyclic sulfonamides with oxadiazolone headgroup)及它们的生理学上可接受的盐和生理学上 功能的衍生物，其表现出PPARS激动剂活性或PPAR δ和PPAR α激动剂活性。
背景技术：
具有磺酰胺基团的PPAR δ激动剂参见WO 2003/097607、W02004/005253和DE 1033Μ49及WO 2004/092117。含有噁二唑酮特征的化合物参见WO 2005/097786。吡啶并 吡嗪衍生物参见WO 2007/130468。本发明目的在于提供如下化合物，其允许对脂质和/或碳水化合物代谢进行治疗 上有效的调节，并因此适于预防和/或治疗疾病如II型糖尿病和动脉粥样硬化及其各种后 遗症。本发明另一目的在于治疗中枢和外周神经系统中的脱髓鞘疾病和其它神经变性疾 病。已经发现一系列调节PPA受体活性的化合物。这些化合物特别适于活化PPAR δ 或活化PPAR δ和PPAR α，然而可能的是，相对活化随具体化合物而变化。
发明内容
本发明化合物通过式I来描述
权利要求
1.
2.如权利要求1所述的式I化合物，其中Y为 0、S、S0、S02、(C0-C2)亚烷基-N (RlO)、C (R3) (R4)；Rl为H、卤素、(C1-C8)烷基、(C3-C7)环烷基-(C0-C4)亚烷基、(C5-C10)杂芳 基-(C0-C4)亚烷基、(C0-C8)烷基-0-(C0-C4)亚烷基，其中烷基和亚烷基是未取代的或被 1至3个F取代；R2为H、(C1-C8)烷基、卤素；R3为H、(C1-C8)烷基、(C0-C4)亚烷基-N(RlO) (Rll)，其中烷基和亚烷基是未取代的 或被1至3个F取代；R4为H、(C1-C8)烷基、(C0-C4)亚烷基-N(RlO) (Rll)，其中烷基和亚烷基是未取代的 或被1至3个F取代；或R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成(C3-C7)环烷基环； R5 为 H、(C1-C8)烷基； R6 为 H、(C1-C8)烷基；或R5和R6与它们所连接的碳原子一起形成(C3-C7)环烷基环； R7为H、卤素、(C1-C8)烷基； R8为H、卤素、(C1-C8)烷基；R9为H、卤素、(C1-C8)烷基、(C0-C8)烷基-0- (C0-C4)亚烷基，其中烷基和亚烷基是未 取代的或被1至3个F取代； RlO 为 H、(C1-C8)烷基； Rll 为 H、(C1-C8)烷基；X1、X2、X3、X4、X5中的一个或两个为N, XI、X2、X3、X4、X5中的其它为CH0
3.权利要求1或2所述的式I化合物，其中Y为 0、S、C(R3) (R4)。
4.权利要求1或2所述的式I化合物，其中Rl 为 F、C1、(C1-C4)烷基、(C3-C6)环烷基-(C0-C2)亚烷基、(C5-C6)杂芳基-(C0-C2) 亚烷基、(C1-C6)烷基-O-(CO-a)亚烷基，其中烷基和亚烷基是未取代的或被1至3个F取 代。
5.权利要求1或2所述的式I化合物，其中 R2在Rl的对位。
6.权利要求1或2所述的式I化合物，其中 R2 为 H、(C1-C3)烷基、F、Cl。
7.权利要求1或2所述的式I化合物，其中 R3 为 H、(C1-C4)烧基、N(RlO) (Rll)。
8.权利要求1或2所述的式I化合物，其中 R4 为 H、(C1-C4)烷基。
9.权利要求1或2所述的式I化合物，其中R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成(C3-C6)环烷基环。
10.权利要求1或2所述的式I化合物，其中 R5 为 H、(C1-C4)烷基。
11.权利要求1或2所述的式I化合物，其中 R6 为 H、(C1-C4)烷基。
12.权利要求1或2所述的式I化合物，其中R5和R6与它们所连接的碳原子一起形成(C3-C6)环烷基环。
13.权利要求1或2所述的式I化合物，其中 R7 为 H、F、Cl、(C1-C4)烷基。
14.权利要求1或2所述的式I化合物，其中 R8 为 H、F。
15.权利要求1或2所述的式I化合物，其中R9为H、Cl、(Cl-C)烷基、(C1-C4)烷基_0_，其中烷基是未取代的或被1至3个F取代。
16.权利要求1或2所述的式I化合物，其中 RlO 为 H。
17.权利要求1或2所述的式I化合物，其中 Rll 为 H。
18.权利要求1或2所述的式I化合物，其中X1、X2、X3中的一个为N，X1、X2、X3中的其它为CH，及X4和)(5为CH，或 X1、X2、X3为CH，及X4和X5中的一个为N，X4和X5中的另一个为CH。
19.权利要求1或2所述的式I化合物，其中 X1、X2、X3、X4 为 CH，及 X5 为 N。
20.权利要求1 19中任一项所述的式I化合物，其中 Y 为 0、S、SO2, CR3R4、CH2-NRlO ；Rl为H、F、Cl、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基_0_、(C3)环烷基、(C5)杂芳基，其中烷基 是未取代的或被1至3个F取代； R2 为 H、Cl ；R3 为 H、(C1-C4)烷基、NH2 ； R4 为 H、(C1-C4)烷基； R5 为 H、(C1-C4)烷基； R6 为 H、(C1-C4)烷基； I^H; R8 为 H ；R9 为 CF3 ；RlO 为 HX1、X4、X5独立为CH或N;X2、X3 为 CH。
21.一种药物，其含有一种或多种权利要求1 20中一项或多项所述的式I化合物。
22.—种药物，其含有一种或多种权利要求1 20中一项或多项所述的式I化合物及 一种或多种活性物质，所述活性物质对代谢紊乱或通常与代谢紊乱相关的疾病具有有利的 作用。
23.一种药物，其含有一种或多种权利要求1 20中一项或多项所述的式I化合物及 一种或多种抗糖尿病药。
24.一种药物，其含有一种或多种权利要求1 20中一项或多项所述的式I化合物及 一种或多种脂质调节剂。
25.权利要求1 20中一项或多项所述的式I化合物，其用于治疗和/或预防脂肪酸 代谢疾病和葡萄糖利用疾病。
26.权利要求1 20中一项或多项所述的式I化合物，其用于治疗和/或预防涉及胰 岛素抵抗的疾病。
27.权利要求1 20中一项或多项所述的式I化合物，其用于治疗和/或预防糖尿病， 包括预防与糖尿病相关的后遗症。
28.权利要求1 20中一项或多项所述的式I化合物，其用于治疗和/或预防血脂障 碍及其后遗症。
29.权利要求1 20中一项或多项所述的式I化合物，其用于治疗和/或预防可能与 代谢综合征相关的病症。
30.权利要求1 20中一项或多项所述的式I化合物，其用于治疗和/或预防中枢神 经系统和外周神经系统中的脱髓鞘疾病和其它神经变性疾病。
31.权利要求1 20中一项或多项所述的式I化合物与至少一种其它活性化合物的组 合，其用于治疗脂肪酸代谢疾病和葡萄糖利用疾病。
32.权利要求1 20中一项或多项所述的式I化合物与至少一种其它活性化合物的组 合，其用于治疗涉及胰岛素抵抗的疾病。
33.制备包含权利要求1 20中一项或多项所述的化合物的药物的方法，其包括将所 述活性化合物与可药用载体混合，并将该混合物制成适于给药的形式。
全文摘要
本发明涉及首基为噁二唑酮的增环化N-杂环磺酰胺及它们的生理学上可接受的盐和生理学上功能的衍生物，其表现出PPARδ激动剂活性或PPARδ和PPARα激动剂活性。本发明公开了其中基团如说明书所定义的式I化合物及它们的生理学上可接受的盐和它们的制备方法。所述化合物适于治疗和/或预防脂肪酸代谢疾病和葡萄糖利用疾病及涉及胰岛素抵抗的疾病和中枢和外周神经系统中的脱髓鞘疾病和其它神经变性疾病。
文档编号C07D413/12GK102056921SQ200980121640
公开日2011年5月11日 申请日期2009年5月22日 优先权日2008年6月9日
发明者尤金·福尔克, 斯蒂芬妮·基尔, 梅克·克利恩, 汉斯·马特, 沃尔夫冈·温德勒, 马赛厄斯·厄曼 申请人:赛诺菲-安万特