专利名称：用于合成(r)-1-{2-[4’-(3-甲氧基丙-1-磺酰基)-联苯-4-基]-乙基}-2-甲基-吡咯烷的方法
技术领域：
本发明涉及用于合成可用于治疗组胺H3受体相关障碍的有机化合物及其盐的方 法。
背景技术：
化合物00-1-{2-W' -(3-甲氧基-丙-1-磺酰基)_联苯-4-基]-乙基}-2-甲 基-吡咯烷(下式I化合物)参见PCT申请PCT/US2007/022086(该申请通过参考以其整 体并入本文)，所述化合物属于一类组胺H3受体调节剂，其可用于治疗组胺H3受体相关疾
病和障碍。
权利要求
1.制备式I化合物或其盐的方法，
2.制备式I化合物或其盐的方法，丨嘮
3.权利要求2的方法，其中L1是甲磺酸酯基团。
4.权利要求2或3的方法，其中所述反应在合适碱的存在下进行。
5.权利要求4的方法，其中所述碱是碳酸钾。
6.权利要求4的方法，其中所述碱是氢氧化钠。
7.权利要求2至6中任一项的方法，其中所述反应在非质子溶剂的存在下进行。
8.权利要求7的方法，其中所述非质子溶剂包括2-丁酮。
9.权利要求7的方法，其中所述非质子溶剂包括乙腈。
10.权利要求7至9中任一项的方法，其中所述反应在水的存在下进行。
11.权利要求2至10中任一项的方法，其中所述反应在约30°C至约120°C范围内的温 度进行。
12.权利要求2至11中任一项的方法，其还包括使式I化合物与酸反应并分离式I化 合物的盐。
13.权利要求12的方法，其中所述盐是二柠檬酸盐。
14.制备式II化合物的方法，
15.权利要求14的方法，其中L1是甲磺酸酯基团，并且式II化合物通过使式IV化合 物与甲磺酰氯反应制备。
16.权利要求14或15的方法，其中所述形成式II化合物的反应在包括非质子溶剂的 反应混合物中进行。
17.权利要求16的方法，其中所述溶剂包括C2-C4烷腈。
18.权利要求16的方法，其中所述溶剂包括脂族醚和C2-C4烷腈的混合物。
19.权利要求14至18中任一项的方法，其中所述形成式II化合物的反应在包括碱的 反应混合物中进行。
20.权利要求14至19中任一项的方法，其中所述形成式II化合物的反应在约-20°C 至约20°C范围内的温度进行。
21.式V中L2是羟基或羟基的盐，或者L2是C1-C6烷氧基。
22.权利要求21的方法，其中L2是羟基或羟基的盐，其中式V化合物的还原通过使该 化合物与碱金属硼氢化物在三氟化硼的存在下反应进行。
23.权利要求21或22的方法，其中式V化合物的还原在脂族醚溶剂中进行。
24.权利要求21至23中任一项的方法，其中式V化合物的还原在约_20°C至约30°C范 围内的温度进行。
25.制备式V化合物的方法，
26.权利要求25的方法，其中L3是氯、溴、碘、或者磺酸酯基团。
27.权利要求25或沈的方法，其中R1是氢。
28.权利要求25至27中任一项的方法，其中所述形成式V化合物的反应利用式VI化 合物的碱金属盐进行。
29.权利要求25至观中任一项的方法，其中所述形成式V化合物的反应在催化剂的存 在下进行。
30.权利要求25至四中任一项的方法，其中所述形成式V化合物的反应在约30°C至约120°C范围内的温度进行。
31.制备式VI化合物或其盐的方法，
32.权利要求31的方法，其中R2是氢。
33.权利要求31或32的方法，其中所述式VIII化合物的还原在包括水的溶液中进行。
34.权利要求31至33中任一项的方法，其中所述式VIII化合物的还原在约40°C至约 100°C范围内的温度进行。
35.制备式VIII化合物或其盐的方法，
36.权利要求35的方法，其中R3是氢。
37.权利要求35或36的方法，其中所述氯磺化反应在羧酸溶剂中进行。
38.权利要求35至37中任一项的方法，其中所述氯磺化反应在约0°C至约40°C范围内 的温度进行。
39.制备式I化合物的柠檬酸盐的方法，
40.权利要求39的方法，其中所述盐是二柠檬酸盐。
41.权利要求39或40的方法，其中所述溶剂包括C3-C5烷酮。
42.式XI化合物
43.权利要求42的化合物，其中R4是羟基。
44.权利要求42的化合物，其中R4是甲磺酸酯基团。
45.式V化合物
46.权利要求45的化合物，其中L2是羟基，或者前述化合物的盐。
47.式VI化合物或其盐，
48.权利要求47的化合物，其中R1是氢，或者前述化合物的盐。
49.式VIII化合物或其盐，
50.权利要求49的化合物，其中R2是氢，或者前述化合物的盐。
全文摘要
本申请披露了用于制备药学上有用的式I化合物的方法，所述化合物的形式，以及可用于所述方法的中间体。
文档编号C07C313/04GK102066319SQ200980122788
公开日2011年5月18日 申请日期2009年4月15日 优先权日2008年4月16日
发明者保罗·安杰尔, 克里斯琴·H·休伯, 扬·M·库尔曼, 斯蒂芬·R·约翰森, 王廷敏, 萨冈·K·坦德尔 申请人:艾尼纳制药公司