作为P2X₇调节剂的二氢吡啶酮脲的制作方法

专利名称：作为P2X₇调节剂的二氢吡啶酮脲的制作方法
作为P2X7调节剂的二氢吡啶酮脲本发明涉及可用于治疗与P2X嘌呤能受体有关的疾病的化合物，并且更具体地涉及可用于治疗自身免疫和炎性疾病的P2)(7调节剂。P2X嘌呤能受体是具有7种亚型的ATP-激活的离子型受体。P2X7受体亚型(也称为P2Z受体)是配体门控离子通道，其发现于肥大细胞，外周巨噬细胞，淋巴细胞，红细胞，成纤维细胞和表皮朗格汉斯细胞。在这些免疫系统细胞上的P2X7受体的激活导致白介素 的释放(Solle 等，J. Biol. Chemistry 276,125-132, (2001)) P2X7 受体还发现于中枢神经系统中的小胶质细胞，施万细胞和星形胶质细胞(Donnelly-Roberts等，Br. J. Pharmacol. 151,571-579(2007)) 已经显示P2X7的拮抗物阻断P2X7介导的IL-I β释放和Ρ2Χ7介导的阳离子通量 (Stokes 等，Br. J. Pharmacol. 149,880-887 (2006)) 缺失 P2X7 受体的小鼠显示对机械和热刺激的炎性和神经性超敏性的缺乏(Chessell等，Pain 114,386-396(2005)).因此据信 P2X7在炎性响应中O^errari等，J. Immunol. 176，3877-3883 (2006))以及在慢性疼痛的发病和持续中(Honore 等，J. Pharmacol. Ex. Ther. 319，1376-1385 (2006b))起作用。因此P2X7受体的调节剂可以具有治疗以下疾病状态的效用如类风湿性关节炎， 骨关节炎，银屑病，变应性皮炎，哮喘，慢性阻塞性肺病，气道反应过度，脓毒性休克，肾小球肾炎，肠易激综合征，糖尿病和局限性肠炎。P2X7调节剂还可以用于治疗疼痛，包括慢性疼痛，神经性疼痛和疼痛有关的炎性过程和变性病症。因此需要充当P2X受体调节剂的化合物，包括P2X7受体拮抗物，以及需要用于治疗由P2X7介导的疾病、病症和紊乱的方法。本发明满足了这些需求以及其他的需求。本发明提供式I化合物
权利要求
1.式I的化合物
2.权利要求1所述的化合物，其中m是0。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中η是0。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中R3，R4和R5是氢。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中R1是任选取代的苯基。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中R1是被一个或多个取代基取代1、 2、3或4次的苯基，所述取代基各自独立地选自商代基；烷基；C^6烷氧基；卤代-CV6烷基；卤代-Cu烷氧基；Ch6烷基磺酰基；CV6烷硫基；CV6烷基亚磺酰基；苯基磺酰基，其中苯基部分任选被Ch6烷基取代；腈；羟基；Ch6烷基羰基；氨基羰基；CV6烷氧基羰基；Ch6烷氧基羰基-CV6烷氧基；羟基羰基；羟基羰基-Cu烷氧基；Ch6烷基氨基羰基-Cu烷氧基；CV6 烷氧基-Cu烷氧基；羟基-Cu烷氧基；CV6烷基氨基-CV6烷氧基；CV6烷基磺酰基-Cu烷氧基；羟基-Ch6烷基；c3_6环烷基-CV6烷氧基；氨基；氨基-Ch6烷基；Ch6烯基；Ch6炔基；吗啉基；吗啉基-CV6烷基；哌嗪基；哌啶基氧基；氨基羰基-CV6烷氧基；CV6烷氧基氨基-CV6 焼基；C^6 烷氧基-C 1-6焼基孰基_。1—6 烷基；羟基-C 1-6焼基孰基_。1—6 烷基；二(羟基-C 1-6 烷基)氨基-C 1-6 焼基；C^6 烷氧基羰基氨基-C 1-6 ；。1-6 烷基羰基氨基-C 1-6焼基；。1—6焼基氨基羰基；Cp6烷氧基羰基CV6烷基；Ch6烷基氨基羰基-Cu烷基；二(Cu烷基)氨基羰基-CV6烷基；CV6烷基氨基-Ch6烷基；羟基羰基-Ch6烷基；或硝基；或两个相邻的取代基可以形成C"亚烷基二氧基或卤代-Cp2亚烷基二氧基。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中R1是被一个或多个取代基取代1、 2、3或4次的苯基，所述取代基各自独立地选自商代基；烷基；C^6烷氧基；卤代-CV6烷基；卤代-Cu烷氧基；Ch6烷基磺酰基；CV6烷硫基；CV6烷基亚磺酰基；苯基磺酰基，其中苯基部分任选被Ch6烷基取代；腈；羟基；Ch6烷基羰基；氨基羰基；CV6烷氧基羰基；Ch6烷氧基羰基-CV6烷氧基；羟基羰基；羟基羰基-Cu烷氧基；Ch6烷基氨基羰基-Cu烷氧基；CV6 烷氧基-Cu烷氧基；羟基-Cu烷氧基；CV6烷基氨基-CV6烷氧基；CV6烷基磺酰基-Cu烷氧基；羟基-Ch6烷基；c3_6环烷基-CV6烷氧基；氨基；氨基-Ch6烷基；Ch6烯基；Ch6炔基；吗啉基；吗啉基-CV6烷基；哌嗪基；哌啶基氧基；氨基羰基-CV6烷氧基；CV6烷氧基氨基-CV6 烷基；羟基-C 1-6焼基孰基"C^6焼基；C^6 烷氧基羰基氨基-C 1-6 焼基；。1—6 烷基羰基氨基-C 1-6 焼基；C1^ 烷基氨基羰基；Ch6烷氧基羰基C1-6 ；。1-6 烷基氨基羰基-C 1-6 焼基；。1—6 烷基氨基-Cu烷基；羟基羰基-CV6烷基；或硝基；或两个相邻的取代基可以形成Ci_2亚烷基二氧基或卤代-Ci_2亚烷基二氧基。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中R1是被一个或多个取代基取代1、 2、3或4次的苯基，所述取代基各自独立地选自氟；氯；溴；碘；甲基；乙基；甲氧基；乙氧基；三氟甲基；二氟甲氧基；三氟甲氧基；甲磺酰基；甲硫基；甲亚磺酰基；甲苯磺酰基；腈； 乙酰基；氨基羰基；甲氧基羰基；甲氧基羰基甲氧基；羧基；羟基羰基甲氧基；甲基氨基羰基甲氧基；甲氧基乙氧基；羟基乙氧基；甲基氨基乙氧基；甲磺酰基丙氧基；羟基甲基；羟基乙基；环丙基甲氧基；氨基；或硝基；吗啉基；N，N- 二甲基氨基羰基甲氧基；boc-哌嗪基； N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基氨基甲基；N，N- 二甲基氨基甲基；氨基甲基；boc-氨基甲基； 甲基羰基氨基甲基；N，N- 二 -(2-羟基乙基)_氨基甲基；吗啉基甲基；2-羟基-1-羟基甲基-乙基；甲基氨基羰基；哌啶基氧基；叔丁氧基羰基甲基；N，N-二甲基氨基羰基甲基；正丙基；异丙基；羟基羰基甲基；羟基丙氧基；或两个相邻的取代基可以形成亚甲二氧基，亚乙二氧基或二氟亚甲二氧基。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中R1是被一个或多个取代基取代1、 2、3或4次的苯基，所述取代基各自独立地选自商代基；烷基；C^6烷氧基；卤代-CV6烷基；卤代-Cu烷氧基；Ch6烷基磺酰基；腈；Ch6烷氧基-CV6烷氧基；羟基-CV6烷氧基；CV6 烷基磺酰基-Cu烷氧基；羟基-Cu烷基；羟基-CV6烷基氨基；Ci_2亚烷基二氧基；或c3_6环焼基"C1^ 烷氧基。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物，其中R1是被一个或多个取代基取代 1、2、3或4次的苯基，所述取代基各自独立地选自氟；氯；溴；碘；甲基；乙基；甲氧基；乙氧基；三氟甲基；二氟甲氧基；甲磺酰基；腈；甲氧基乙氧基；羟基乙氧基；羟基甲基；轻基乙基；羟基丙氧基；亚甲二氧基；或亚乙二氧基。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物，其中R1是任选被一个或多个取代基取代1、2或3次的苯基，所述取代基各自独立地选自氟；氯；溴；甲基；乙基；甲氧基；乙氧基；三氟甲基；二氟甲氧基；腈；甲氧基乙氧基；羟基乙氧基；羟基甲基；羟基乙基；或环丙基甲氧基。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物，其中R2是任选取代的苯基。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的化合物，其中R2是任选被一个或多个取代基取代1、2或3次的苯基，所述取代基各自独立地选自氟；氯；溴；甲基；乙基；甲氧基；乙氧基；三氟甲基；二氟甲氧基；腈；甲氧基乙氧基；羟基乙氧基；羟基甲基；羟基乙基；或环丙基甲氧基。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的化合物，其中R2是被一个或多个取代基取代 1次或2次的苯基，所述取代基各自独立地选自氟；氯；甲基；甲氧基；或腈。
15.根据权利要求1至14中任一项所述的化合物，其中R2是被氟取代1次或2次的苯基。
16.权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是式II的化合物
17.根据权利要求16所述的化合物，其中R6，R7,R8，R9和Rki中的至少两个不是氢。
18.根据权利要求16或17所述的化合物，其中R6，R7,R8，R9和Rw各自独立地是氢； 氟；氯；溴；碘；甲基；乙基；甲氧基；乙氧基；三氟甲基；二氟甲氧基；三氟甲氧基；甲磺酰基；甲硫基；甲亚磺酰基；甲苯磺酰基；腈；乙酰基；氨基羰基；甲氧基羰基；甲氧基羰基甲氧基；羧基；羟基羰基甲氧基；甲基氨基羰基甲氧基；甲氧基乙氧基；羟基乙氧基；甲基氨基乙氧基；甲磺酰基丙氧基；羟基甲基；羟基乙基；环丙基甲氧基；氨基；或硝基；吗啉基； N，N-二甲基氨基羰基甲氧基；boc-哌嗪基；N-甲氧基乙基)-N-甲基氨基甲基；N，N-二甲基氨基甲基；氨基甲基；boc-氨基甲基；甲基羰基氨基甲基；N，N-二-(2-羟基乙基)-氨基甲基；吗啉基甲基；2-羟基-1-羟基甲基-乙基；甲基氨基羰基；哌啶基氧基；叔丁氧基羰基甲基；N，N- 二甲基氨基羰基甲基；正丙基；异丙基；羟基羰基甲基；羟基丙氧基；或两个相邻的取代基可以形成亚甲二氧基，亚乙二氧基或二氟亚甲二氧基。
19.根据权利要求16至18中任一项所述的化合物，其中R6，R7,R8，R9和Rw各自独立地是氢；卤代基；Cp6烷基；Cp6烷氧基；卤代-Cu烷基；卤代-Cu烷氧基；Ch6烷基磺酰基； 腈；烷氧基烷氧基；羟基烷氧基；烷基磺酰基烷氧基；羟烷基；或C3_6环烷基-CV6烷氧基。
20.根据权利要求16至19中任一项所述的化合物，其中R6，R7,R8，R9和Rw各自独立地是氧；氟；氯；溴；碘；甲基；乙基；甲氧基；乙氧基；三氟甲基；二氟甲氧基；甲磺酰基；腈； 甲氧基乙氧基；羟基乙氧基；羟基甲基；羟基乙基；或环丙基甲氧基。
21.根据权利要求16至20中任一项所述的化合物，其中R6，R7,R8, R9和Rltl各自独立地是氧；氟；氯；溴；甲基；乙基；甲氧基；乙氧基；三氟甲基；二氟甲氧基；腈；甲氧基乙氧基；羟基乙氧基；羟基甲基；羟基乙基；或环丙基甲氧基。
22.根据权利要求16至21中任一项所述的化合物，其中R7和Rki是氢。
23.根据权利要求16至22中任一项所述的化合物，其中R6是氧；商代基；或甲基。
24.根据权利要求16至23中任一项所述的化合物，其中R8是氢；甲氧基；卤代基；甲基；或二氟甲氧基。
25.根据权利要求16至M中任一项所述的化合物，其中R9是甲氧基；氢；2-羟基-乙氧基；2-甲氧基-乙氧基；1-羟基-乙基；或环丙基甲基。
26.根据权利要求16至25中任一项所述的化合物，其中ρ是0，1或2。
27.根据权利要求16至沈中任一项所述的化合物，其中R11是卤代基，优选R11是氟。
28.根据权利要求16所述的化合物，其中所述化合物是式III的化合物
29.一种药物组合物，所述药物组合物包含(a)药用载体；和(b)根据权利要求1至观中任一项的化合物。
30.一种用于治疗关节炎的方法，所述方法包括向需要它的受治者给药有效量的根据权利要求1至28中任一项的化合物。
31.一种用于治疗疼痛病症的方法，所述疼痛病症选自炎性疼痛，手术疼痛，内脏疼痛， 牙痛，经前疼痛，中枢疼痛，烧伤引起的疼痛，偏头痛或丛集性头痛，神经损伤，神经炎，神经痛，中毒，缺血性损伤，间质性膀胱炎，癌症疼痛，病毒、寄生虫或细菌感染，创伤后损伤或与肠易激综合征有关的疼痛，所述方法包括向需要它的受治者给药有效量的根据权利要求1 至28中任一项的化合物。
32.一种用于治疗呼吸障碍的方法，所述呼吸障碍选自慢性阻塞性肺病(C0PD)，哮喘和支气管痉挛，所述方法包括向需要它的受治者给药有效量的根据权利要求1至观中任一项的化合物。
33.用于治疗炎性病症的根据权利要求1至观中任一项的化合物。
34.如上所述的本发明。
全文摘要
式(I)化合物或其药用盐，其中m、n、R1、R2、R3、R4和R5如本文所定义。还公开了制备所述化合物和使用所述化合物用于治疗与P2X7嘌呤能受体有关的疾病的方法。
文档编号C07D409/12GK102264701SQ200980151993
公开日2011年11月30日 申请日期2009年12月14日 优先权日2008年12月23日
发明者克里斯蒂娜·E·布拉泽顿-普里斯, 基思·阿迪安·默里·沃克, 多夫·尼灿, 弗朗西斯科·哈维尔·洛佩兹-塔比亚, 约恩·玛丽·卡伦 申请人:霍夫曼-拉罗奇有限公司