专利名称：用作nk3拮抗剂的异喹啉酮衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及用于治疗，特别是用于治疗精神病的化合物，涉及包含所述化合物的组合物，以及包括给予所述化合物的治疗疾病的方法。
背景技术：
目前批准的抗精神病的药物都有减少脑中多巴胺信号传递的共同特征。这是通过多巴胺D2受体拮抗的或部分激动的作用来实现的。第一代抗精神病药物(也称为“典型的”)经常与锥体外的副作用关联，因此也削减了这类药物的应用。第二代或“非典型的”抗精神病药物除了对D2受体有亲和力外，对血清素受体2Α(5-ΗΤ2Α)也有亲和力。此外，一些非典型的抗精神病药物对5-HT2。、5-HT6或5-HT7受体也有亲和力。非典型的抗精神病药物引起较少的锥体外的副作用，但是仍然受阻于体重增加和QTe效应。非典型的抗精神病药物的例子为氯氮平、奥氮平与利哌酮。最近，有人建议用神经激肽受体作为CNS疾病的靶点[Albert，Expert Opin. Ther. Patents，14，1421-1433，2004]。神经激肽(或速激肽)是一族神经肽，其包括P物质 (SP)、神经激肽A(NKA)和神经激肽B(NKB)。这些物质的生物学效应主要是通过结合并激活 NKUNK2和NK3这三个神经激肽受体而达到的。虽然可能存在一些交叉反应，但SP具有最高的亲和力，并被认为是NKl的内源性配体、同样NKA为NK2的内源性配体以及NKB为NK3 的内源性配体。NK3主要在如下区域中集中表达包括皮质区域，如额叶皮质、顶叶皮质和扣带皮质；杏仁核，如基底核，中央核和外侧核 ’海马；以及中脑结构，如腹侧被盖区，黑质致密部和中缝背核[Spooren等，Nature Reviews，4，967-975，2005]。NK3受体是在多巴胺能的神经元上表达的，且Spooren等已经提出了 NK3拮抗剂的抗精神病的作用是通过以下来介导抑制多巴胺紧张，特别是在D2受体结合降低5-羟色胺能紧张，特别是在5-HT2A受体。两种结构不同的NK3拮抗剂，即他奈坦和奥沙奈坦，已经对其进行了抗精神病作
用，特别是对抗精神分裂症作用的临床试验。
权利要求
1.式I的化合物
2.权利要求1的化合物，其中A代表CH。
3.权利要求1或2的化合物，其中R1代表Cp6烷基。
4.权利要求3的化合物，其中R1代表乙基、环丙基或环丁基。
5.权利要求1-4中任一项的化合物，其中R4-R8各自独立地代表氢或卤素。
6.权利要求5的化合物，其中R7代表卤素且R4、R5和R8代表氢。
7.权利要求1-6中任一项的化合物，其中R9-R12各自独立地代表氢或卤素。
8.权利要求7的化合物，其中R12代表卤素且R9-R11代表氢。C1-Q焼基；
9.权利要求8的化合物，其中R9-R12全部都代表氢。
10.根据式I’的权利要求1的化合物
11.权利要求10的化合物，其中R1代表乙基、环丙基或环丁基； Q 代表-CH2-；Y代表具有5-6环原子的杂芳基，其中1、2或3个环原子选自0、N或S，其中所述的杂芳基可以被一个或多个选自卤素和Cp6烷基取代基取代。
12.权利要求10-11中任一项的化合物，其中R7代表卤素且R5、R6和R8代表氢。
13.权利要求10-12中任一项的化合物，其中R12为卤素且R9-R11代表氢。
14.权利要求10-13中任一项的化合物，其中Y代表呋咱基、噻唑基、噻吩基、呋喃基、咪唑基、！"I唑基、吡唑基、异唑基、吡啶基或4H [ 1，2，4]三唑基。
15.权利要求10的化合物，其中Q代表-NH-且Y代表苯基，其中所述的苯基可以被一个或多个选自卤素的取代基取代。
16.权利要求1的化合物，其选自Ia 3-甲基-1-氧代-2-苯氨-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-1-苯基-丙基)-酰胺Ib 2-苄基-3-甲基-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-I-苯基-丙基)-酰胺Ic 3-甲基-1-氧代-2-(吡啶-2-基氨基)-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-I-苯基-丙基)_酰胺Id 2-呋喃-3-基甲基-3-甲基-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸(⑶-1-苯基-丙基)_酰胺.2a 8-氟代-2-呋喃-3-基甲基-3-甲基-1-氧代-1，2- 二氢-异喹啉_4_羧酸[( -环丙基-(3-氟代-苯基)-甲基]-酰胺.2b 8-氟代-3-甲基-1-氧代-2-吡啶-3-基甲基-1，2- 二氢-异喹啉-4-羧酸[(S)-环丙基-(3-氟代-苯基)-甲基]-酰胺.2c 8-氟代-3-甲基-1-氧代-2-吡啶-4-基甲基-1，2- 二氢-异喹啉_4_羧酸[(S)-环丙基-(3-氟代-苯基)-甲基]-酰胺.2d 2-(2, 5- 二氟-苄基)-8-氟代-3-甲基-1-氧代-1，2- 二氢-异喹啉-4-羧酸 [⑶-环丙基-(3-氟代-苯基)-甲基]-酰胺.2e 2-(2,6- 二氟-苄基)-8-氟代-3-甲基-1-氧代-1，2- 二氢-异喹啉-4-羧酸 [⑶-环丙基-(3-氟代-苯基)-甲基]-酰胺.2f 2-(3,4- 二氟-苄基)-8-氟代-3-甲基-1-氧代-1，2- 二氢-异喹啉-4-羧酸 [⑶-环丙基-(3-氟代-苯基)-甲基]-酰胺.2g 8-氟代-3-甲基-1-氧代-2-噻吩-3-基甲基-1，2- 二氢-异喹啉_4_羧酸[⑶-环丙基-(3-氟代-苯基)-甲基]-酰胺.2h 8-氟代-3-甲基-2-(5-甲基-异Hl唑-3-基甲基)-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸[⑶-环丙基-(3-氟代-苯基)-甲基]-酰胺.2i 8-氟代-3-甲基-1-氧代-2-噻吩-2-基甲基-1，2- 二氢-异喹啉_4_羧酸[(S)-环丙基-(3-氟代-苯基)-甲基]-酰胺.2 j 8-氟代-2- (1H-咪唑-2-基甲基)-3-甲基-1-氧代-1，2- 二氢-异喹啉-4-羧酸 [⑶-环丙基-(3-氟代-苯基)-甲基]-酰胺.2k 8-氟代-2- (1H-咪唑-2-基甲基)-3-甲基-1-氧代-1，2- 二氢-异喹啉-4-羧酸 [⑶-环丁基-(3-氟代-苯基)-甲基]-酰胺.21 8-氟代-2-呋喃-3-基甲基-3-甲基-1-氧代-1，2- 二氢-异喹啉_4_羧酸[( -环丁基-(3-氟代-苯基)-甲基]-酰胺.2m 8-氟代-3-甲基-2-(5-甲基-异Hl唑_3_基甲基)-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸[⑶-环丁基-(3-氟代-苯基)-甲基]-酰胺.2n 8-氟代-3-甲基-1-氧代-2-噻唑-2-基甲基-1，2- 二氢-异喹啉_4_羧酸[(S)-环丁基-(3-氟代-苯基)-甲基]-酰胺.2o 8-氟代-3-甲基-2-(5-甲基-4H-[1，2，4]三唑_3_基甲基)-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸[⑶-环丁基-(3-氟代-苯基)-甲基]-酰胺.2p 8-氟代-3-甲基-2-(5-甲基-2H-吡唑-3-基甲基)-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸[(S)-环丁基-(3-氟代-苯基)-甲基]-酰胺.2q 8-氟代-3-甲基-2-(1-甲基_1Η_吡唑_3_基甲基)氧代-1，2_ 二氢-异喹啉-4-羧酸[(S)-环丁基-(3-氟代-苯基)-甲基]-酰胺.2r 8-氟代-3-甲基-2- (4-甲基-噻唑-5-基甲基)-1-氧代-1，2- 二氢-异喹啉_4_羧酸[( -环丁基-(3-氟代-苯基)-甲基]-酰胺.2s 8-氟代-3-甲基-2-嚷’唑-2-基甲基-1-氧代-1，2- 二氢-异喹啉_4_羧酸 [⑶-环丁基-(3-氟代-苯基)-甲基]-酰胺2t 8-氟代-3-甲基-2- 1 唑-4-基甲基-1-氧代-1，2- 二氢-异喹啉_4_羧酸 [⑶-环丁基-(3-氟代-苯基)-甲基]-酰胺2u 8-氟代-3-甲基-2- (5-甲基-噻唑-2-基甲基)-1-氧代-1，2- 二氢-异喹啉_4_羧酸[( -环丁基-(3-氟代-苯基)-甲基]-酰胺2v 8-氟代-3-甲基-2- (4-甲基-呋咱-3-基甲基)-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉_4_羧酸[(S)-环丁基-(3-氟代-苯基)-甲基]-酰胺2w 2- (4，5- 二甲基-IH-咪唑-2-基甲基)-8-氟代-3-甲基-1-氧代-1，2- 二氢-异喹啉-4-羧酸[⑶-环丁基-(3-氟代-苯基)-甲基]-酰胺2x 2-(2, 5- 二甲基-呋喃-3-基甲基)-8-氟代-3-甲基-1-氧代-1，2- 二氢-异喹啉-4-羧酸[⑶-环丁基-(3-氟代-苯基)-甲基]-酰胺2y 8-氟代-3-甲基-1-氧代-2-(l，3，5-三甲基-IH-吡唑-4-基甲基)-l，2-二氢-异喹啉-4-羧酸[⑶-环丁基-(3-氟代-苯基)-甲基]-酰胺2z 2-(1,5- 二甲基-IH-吡唑-3-基甲基)-8-氟代-3-甲基-1-氧代-1，2- 二氢-异喹啉-4-羧酸[(S)-环丁基-(3-氟代-苯基)-甲基]-酰胺2aa 8-氟代--3-甲基-2-(1-甲基-IH-咪唑-4-基甲基)-1--氧代-1，2- 二二氢-异喹啉-4-羧酸[(S)-环丁基-(3-氟代-苯基)-甲基]-酰胺2ac 8--氟代-3-甲基-2- U-甲基-噻唑-4-基甲基)-1-氧代_-1，2-二.氢--异喹啉-4-羧酸[(S)-环丁基-(3-氟代-苯基)-甲基]-酰胺2ad 8--氟代-3-甲基-2-(2-甲基-呋喃-3-基甲基)-1-氧代_-1，2-二.氢--异喹啉-4-羧酸[(S)-环丁基-(3-氟代-苯基)-甲基]-酰胺2ae 8-氟代--3-甲基-2-(1-甲基-IH-吡唑-4-基甲基)-1--氧代-1，2- 二二氢-异喹啉-4-羧酸[(S)-环丁基-(3-氟代-苯基)-甲基]-酰胺2af 8-氟代--3-甲基-2-(3-甲基-3H-咪唑-4-基甲基)-1--氧代-1，2- 二二氢-异喹啉-4-羧酸[(S)-环丁基-(3-氟代-苯基)-甲基]-酰胺2ag 8-氟代--3-甲基-2-(1-甲基-IH-咪唑-2-基甲基)-1--氧代-1,2-1二氢-异喹啉-4-羧酸[(S)-环丁基-(3-氟代-苯基)-甲基]-酰胺2ah 2-(1-乙基-IH-咪唑-2-基甲基)-8-氟代-3-甲基-1--氧代-1,2-1二氢-异喹啉-4-羧酸[(S)-环丁基-(3-氟代-苯基)-甲基]-酰胺2ai 8--氟代-3-甲基-2-喊唑-2-基甲基-1-氧代-1，2-二氢_-异喹啉-4--羧酸[⑶-环丙基-(4-氟代-苯基)-甲基]-酰胺2aj 8-氟代-3-甲基-2-螺唑-2-基甲基-1-氧代-1，2- 二氢-异喹啉-4-羧酸 [⑶-环丙基-(3-氟代-苯基)-甲基]-酰胺2ak 8-氟代-2-(3H-咪唑-4-基甲基)-3-甲基-1-氧代-1，2- 二氢-异喹啉-4-羧酸[( -环丁基-(3-氟代-苯基)-甲基]-酰胺2al 8-氟代-3-甲基-2-(3-甲基-异噁唑_5_基甲基)-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸[(S)-环丁基-(3-氟代-苯基)-甲基]-酰胺2am 8-氟代-2-异輕唑-5-基甲基-3-甲基-1-氧代-1，2- 二氢-异喹啉-4-羧酸 [⑶-环丁基-(3-氟代-苯基)-甲基]-酰胺3a 2-(1-乙基-IH-咪唑-2-基甲基)-8-氟代-3-甲基氧代_1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸[(S)-环丙基-(3-氟代-苯基)-甲基]-酰胺4a 8-氟代-3-甲基-2-睡唑-2-基甲基-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸 [⑶-环丁基-(3，5- 二氟代-苯基)-甲基]-酰胺4b 8-氟代-3-甲基-2-喊唑-2-基甲基-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸 [(S)-环丁基-(3，4- 二氟代-苯基)-甲基]-酰胺4c 8-氟代-3-甲基-2-噁唑-2-基甲基-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸 [(S)-环丁基-(4-氟代-苯基)-甲基]-酰胺5a 8-氟代-2-嚷唑-2-基甲基-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸[⑶-环丁基-(3-氟代-苯基)-甲基]-酰胺5b 8-氟代-2- 1 唑-2-基甲基-1-氧代-3-(2-氧代-吡咯烷-1-基甲基)_1，2- 二氢-异喹啉-4-羧酸[( -环丁基-(3-氟代-苯基)-甲基]-酰胺5c 3- (4-叔丁基-哌嗪-1-基甲基)-8-氟代-2-噁唑-2-基甲基-1-氧代-1，2- 二氢-异喹啉-4-羧酸[⑶-环丁基-(3-氟代-苯基)-甲基]-酰胺。
17.权利要求1-16中任一项的化合物，其用于治疗。
18.一种药物组合物，其包括权利要求1-16中任一项的化合物和一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
19.权利要求1-16中任一项的化合物，其用于治疗疾病，所述疾病选自精神病；精神分裂症；精神分裂症样障碍；分裂情感性障碍；妄想性障碍；短时精神障碍；分担型精神障碍； 一般医疗情况引起的精神障碍；物质或药物诱导的精神障碍(可卡因、酒精、苯丙胺等)；分裂样人格障碍；精神分裂型人格障碍；与重度抑郁症、双相性精神障碍、阿尔茨海默氏病或帕金森氏病关联的精神病和精神分裂症；重度抑郁症；一般性焦虑障碍；双相性精神障碍 (维持治疗、复发预防和稳定)；躁狂；轻躁狂；认知损伤；ADHD ；肥胖；食欲减退；阿尔茨海默氏病；帕金森氏病；疼痛；惊厥；咳嗽；哮喘；气道高反应性；微血管超敏反应；支气管狭窄；慢性阻塞性肺疾病；尿失禁；肠道炎症和肠道炎症综合征。
20.权利要求1-16中任一项的化合物在制备用于治疗疾病的药物中的用途，其中所述疾病选自精神病；精神分裂症；精神分裂症样障碍；分裂情感性障碍；妄想性障碍；短时精神障碍；分担型精神障碍；一般医疗情况引起的精神障碍；物质或药物诱导的精神障碍(可卡因、酒精、苯丙胺等)；分裂样人格障碍；精神分裂型人格障碍；与重度抑郁症、双相性精神障碍、阿尔茨海默氏病或帕金森氏病关联的精神病和精神分裂症；重度抑郁症；一般性焦虑障碍；双相性精神障碍(维持治疗、复发预防和稳定)；躁狂；轻躁狂；认知损伤；ADHD ； 肥胖；食欲减退；阿尔茨海默氏病；帕金森氏病；疼痛；惊厥；咳嗽；哮喘；气道高反应性；微血管超敏反应；支气管狭窄；慢性阻塞性肺疾病；尿失禁；肠道炎症和肠道炎症综合征。
21.一种治疗疾病的方法，所述疾病选自精神病；精神分裂症；精神分裂症样障碍；分裂情感性障碍；妄想性障碍；短时精神障碍；分担型精神障碍；一般医疗情况引起的精神障碍；物质或药物诱导的精神障碍(可卡因、酒精、苯丙胺等)；分裂样人格障碍；精神分裂型人格障碍；与重度抑郁症、双相性精神障碍、阿尔茨海默氏病或帕金森氏病关联的精神病和精神分裂症；重度抑郁症；一般性焦虑障碍；双相性精神障碍(维持治疗、复发预防和稳定)；躁狂；轻躁狂；认知损伤；ADHD ；肥胖；食欲减退；阿尔茨海默氏病；帕金森氏病；疼痛；惊厥；咳嗽；哮喘；气道高反应性；微血管超敏反应；支气管狭窄；慢性阻塞性肺疾病；尿失禁；肠道炎症和肠道炎症综合征，所述方法包括向有需要的患者给予治疗有效量的权利要求1-16中任一项的化合物。
全文摘要
通式(I)的异喹啉酮衍生物为NK3拮抗剂。
文档编号C07D413/06GK102256948SQ200980151872
公开日2011年11月23日 申请日期2009年10月16日 优先权日2008年10月20日
发明者K·B·西蒙森, K·祖尔, N·坎齐恩, S·M·尼尔森 申请人:H.隆德贝克有限公司