专利名称：蛋白激酶抑制剂的制作方法
蛋白激酶抑制剂高度同源的细胞周期蛋白依赖性激酶(Cdks)⑶K4和⑶K6与细胞周期蛋白D组合是细胞周期的G1(生长)期和S(DNA复制)期之间限制点R转变的重要调节器。⑶K4/6通过视网膜母细胞瘤蛋白质(PRb)的磷酸化来发挥它们的作用。一旦磷酸化，pRb失去对基因加速进入S期的转录的抑制作用。相反，通过内源性蛋白调节剂pl6Iffi4或者通过小分子抑制剂特异性抑制CDK4/6激酶活性导致低磷酸化的PRb以及细胞停止在&限制点。作为调节G1限制点的主要机制，被这些激酶调节的通路在广谱的人肿瘤中被改变，从而抑制这些肿瘤中的⑶K4/⑶K6通过阻止细胞分裂而具有治疗益处。Pim-I是调节多种生物学功能的丝氨酸/苏氨酸激酶，所述的生物学功能包括细胞周期进展、转录/信号转导通路和凋亡，并且Pim-I的表达与数种癌症相关，所述的癌症包括血液肿瘤、前列腺肿瘤和口腔肿瘤(Bachmann，Μ.和Τ. Moroy，Int. J. Biochem. Cell Biol.，2005. 37 (4)第 726-30 页)。激酶抑制剂是本领域已知的。WO 98/11095公开了一系列取代的2_嘧啶胺并且描述了它们作为激酶抑制剂，特别是激酶p56lek、ZAP-70和蛋白激酶C。WO 98/11095没有公开抑制Cdks。作为具有CDK4/6抑制活性而被描述的一系列2_(吡啶_2_基氨基)_吡啶并[2， 3-d]嘧啶-7-酮在WO 03/062236中公开。这些化合物被描述用于治疗细胞增殖性障碍，例如癌症和再狭窄。但是，这些化合物难溶于水溶液并且没有显示出对其它(非-Cdk)激酶靶标可观的抑制活性。仍然需要提供能用于治疗细胞增殖性障碍(例如癌症)的CDK4/6抑制剂。本发明提供了 CDK4/6抑制剂。本发明的某些化合物比本领域中已知的某些化合物是更有效的 ⑶K4/6抑制剂。另外，需要提供CDK4/6抑制剂，与其它Cdks相比，所述的抑制剂是选择性针对 ⑶K4/6的，因此当以药理学相关浓度存在时能够产生特别的G1停止。本发明提供了⑶K4/6 抑制剂，当以药理学相关浓度存在时其能够产生特别的G1停止。还需要提供具有在水溶液中改善的溶解度的CDK4/6抑制剂。与本领域的某些化合物相比，本发明的某些化合物具有在水溶液中改善的溶解度。而且，需要提供⑶K4/6抑制剂，其具有改善的进入脑组织的分布，因此可以用于治疗脑内发生的障碍，例如原发性脑肿瘤和转移的脑肿瘤。本发明的某些化合物具有改善的进入脑组织的分布。还需要提供具有良好药物代谢动力学性质(例如口服利用度)的CDK4/6抑制剂。 当与本领域已知的某些化合物相比时，本发明的某些化合物具有改善的口服利用度。另外，需要提供对其它非-Cdk激酶(例如Pim-I激酶)具有继发抑制活性的激酶抑制剂。本发明的某些化合物具有双重⑶K4/6和Pim-I激酶抑制活性。本发明提供了下式化合物或其可药用盐式I
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权利要求
1.式(I)化合物或其可药用盐
2.权利要求1的化合物或其可药用盐，其中Rl是异丙基、环丙基、环戊基或环丙基-甲
3.权利要求2的化合物或其可药用盐，其中Rl是异丙基。
4.上述权利要求中任意一项的化合物或其可药用盐，其中R2和R3各自是氟。
5.上述权利要求中任意一项的化合物或其可药用盐，其中R4是H。
6.上述权利要求中任意一项的化合物或其可药用盐，其中R5是C1-C3烷基。
7.权利要求1-5中任意一项的化合物或其可药用盐，其中R5是-NR6R7并且R6和R7 各自是乙基。
8.上述权利要求中任意一项的化合物或其可药用盐，其中Q是CH2或直接的键。
9.权利要求8的化合物或其可药用盐，其中Q是CH2。
10.上述权利要求中任意一项的化合物或其可药用盐，其中Y是N。
11.上述权利要求中任意一项的化合物或其可药用盐，其中W是N。
12.上述权利要求中任意一项的化合物或其可药用盐，其选自
13.上述权利要求中任意一项的化合物，其是
14.上述权利要求中任意一项的化合物，其是甲磺酸盐。
15.[5- (4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-2-基]-[5-氟-4- (7-氟-3-异丙基-2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)-嘧啶-2-基]-胺结晶形式III，其特征在于X-射线粉末衍射图(CuKa辐射，λ = 1. 54056 A )包括在21. 29(2 θ 士0. 1° )处的峰以及任选一个或多个选自 11. 54,10. 91 和 12. 13(2 θ 士0. 1° )处的峰。
16.权利要求15的[5-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-2-基]-[5-氟-4- (7-氟-3-异丙基-2-甲基-3H-苯并咪唑_5_基)-嘧啶_2_基]-胺结晶形式III，其进一步的特征在于13C NMR谱包括在112. 7、127. 3和129. 4处的化学位移峰 ν (Fl) [ppm]。
17.药物制剂，该药物制剂包含权利要求1至16中任意一项的化合物或其可药用盐，以及可药用载体、稀释剂或赋形剂。
18.权利要求1至16中任意一项的化合物或其可药用盐，其用于治疗。
19.权利要求1至16中任意一项的化合物或其可药用盐，其用于治疗癌症，所述的癌症选自结肠直肠癌、乳腺癌、肺癌、前列腺癌、胶质母细胞瘤、套细胞淋巴瘤、慢性粒细胞白血病和急性粒细胞白血病。
20.治疗哺乳动物中癌症的方法，所述的癌症选自结肠直肠癌、乳腺癌、肺癌、前列腺癌、胶质母细胞瘤、套细胞淋巴瘤、慢性粒细胞白血病和急性粒细胞白血病，该方法包括给需要该治疗的哺乳动物施用有效量的权利要求1至16中任意一项的化合物或其可药用盐。
全文摘要
本发明提供了式(I)化合物或其可药用盐，其用于治疗细胞增殖性疾病。
文档编号C07D401/14GK102264725SQ200980151778
公开日2011年11月30日 申请日期2009年12月15日 优先权日2008年12月22日
发明者赫兰斯 A·I·马特奥, 岗萨雷斯 A·德普拉多, 马加纳 A·德迪奥, 马蒂内兹 C·佩里兹, 马蒂内兹 C·桑切斯, D·A·科茨, 德拉 纳瓦 E·M·马丁, 佩里兹 J·A·马蒂内兹, J·M·诺贝洛克, L·M·耶尔贝特, 帕雷德斯 M·C·加西亚, 奥尔特加 芬格 M·D·马丁, 普拉多 卡塔丽娜 M·F·德 申请人:伊莱利利公司