专利名称：制备可用作sglt抑制剂的化合物的方法
技术领域：
本发明涉及用于制备对存在于肠或肾内的钠依赖性葡萄糖转运蛋白(SGLT)具有抑制活性的化合物的新方法。
背景技术：
饮食疗法和运动疗法是治疗糖尿病的基本方式。当这些疗法不能充分控制患者病症时，可另外使用胰岛素或口服抗糖尿病剂来治疗糖尿病。目前，用作抗糖尿病剂的有双胍类化合物、磺酰脲类化合物、改善胰岛素抵抗的药剂和α-葡萄糖苷酶抑制剂。然而，这些抗糖尿病剂具有多种副作用。例如，双胍类化合物会导致乳酸性酸中毒，磺酰脲类化合物会导致显著的低血糖，改善胰岛素抵抗的药剂会导致浮肿和心力衰竭，而α -葡萄糖苷酶抑制剂会导致腹部气胀和腹泻。在这些情况下，希望开发不具有此类副作用的用于治疗糖尿病的新药。最近，据报道称高血糖会涉及糖尿病的发作和进行性损害，即葡萄糖毒性理论。也就是说，慢性高血糖会导致胰岛素分泌减少进而导致胰岛素敏感性降低，因此血糖浓度升高，使得糖尿病自身恶化[Unger,R. H.等人,“Hyperglycemia as an inducer as well as a consequence of impaired islet cell function and insulin resistance implication for the management of diabetes，，，PiabetoloRia, 1985 年，第 28 卷，第 119-121 页； Rossetti, L.等人，“Glucose Toxicity”，Diabetes Care, 1990 年，第 13 卷，第 6 期，第 610-630页]。因此，通过治疗高血糖，破坏上述自身恶化循环，而使对糖尿病的预防或治疗成为可能。作为其中一种治疗高血糖的方法，考虑将过量的葡萄糖直接排到尿液中，以使得血糖浓度正常化。例如，通过抑制肾近曲小管中存在的钠依赖性葡萄糖转运蛋白，可抑制肾对葡萄糖的重吸收，进而促进葡萄糖排入尿中，使得血糖水平下降。事实上，已证实，通过将具有SGLT抑制活性的根皮苷连续皮下施用给糖尿病动物模型，高血糖得以正常化并且其血糖水平可长期保持正常，使得胰岛素分泌和胰岛素抵抗得到改善[Rossetti，L.等人，“Correction of Hyperglycemia with Phlorizin Normalizes Tissue sensitivity to Insulin in Diabetic Rats”，J. Clin. Invest.，1987 年，第 79 卷，第 1510-1515 页 Rossetti，L 等人，“Effect of Chronic Hyperglycemia on in Vivo Insulin Secretion in Partially Pancreatectomized Rats”，J.Clin Invest.，1987年，第80卷，第 1037-1044 页；Kahn, B. B.等人，“Normalization of blood glucose in diabetic rats with phlorizin treatment reverses insulin-resistant glucose transport in adiposecells without restoring glucose transporter gene expression，，，J. Clin. Invest., 1991 年，第 87 卷，第 561-570 页]。此外，通过用SGLT抑制剂长期治疗糖尿病动物模型，可改善这些动物的胰岛素分泌响应和胰岛素敏感性而不会对肾脏造成任何不利影响或使血液电解质水平失衡，因此避免了糖尿病性肾病和糖尿病性神经病变的发病和发展[Tsujihara，K.等人，“Na+-GluC0Se Cotransporter (SGLT) Inhibitors as Antidiabetic Agents.4.Synthesis and Pharmacological Properties of 4' -Dehydroxyphlorizin Derivatives Substituted on the B Ring”，J. Med. Chem1，1999 年，第 42 卷，第 5311-5324 页；Arakawa，K.等人， “Improved diabetic syndrome in C57BL/Ks_db/db mice by oral administration of the Na+-glucose cotransporter inhibitor T-1095，，，Br. J. Pharmacol.，2001 年， 第 132 卷，第 578-586 页；Ueta，K.等人，“Long-term treatment with the Na+-glucose cotransporter inhibitor T-1095 causes sustained improvement in hyperglycemia and prevents diabetic neuropathy in Goto-kakizaki Rats，，, Life Sciences, 2005 年， 第76卷，第^55-2668页]。综上所述，SGLT抑制剂预期可通过降低糖尿病患者的血糖水平来改善胰岛素分泌和胰岛素抵抗并且还可避免糖尿病和糖尿病并发症的发病和发展。授予Nomura，S.等人的公布于2005年10月20日的美国专利申请公布 No. 2005/0233988公开了 SGLT抑制剂及其制备方法。
发明内容
本发明涉及用于制备式(I)化合物或其可药用盐或溶剂化物的方法，
权利要求
1.一种用于制备式(I)化合物或其可药用盐或溶剂化物的方法，其中环A和环B为如下中的一者(1)环A为经任选取代的不饱和单环杂环，且环B为经任选取代的不饱和单环杂环、经任选取代的不饱和稠合杂二环或经任选取代的苯环；或(2)环A为经任选取代的苯环，且环B为经任选取代的不饱和单环杂环，或经任选取代的不饱和稠合杂二环，其中Y连接至所述稠合杂二环的杂环；或(3)环A为经任选取代的不饱和稠合杂二环，其中所述糖部分X_(糖)和所述-Y-(环 B)部分两者均位于所述稠合杂二环的相同杂环上，且环B为经任选取代的不饱和单环杂环、经任选取代的不饱和稠合杂二环，或经任选取代的苯环；X为碳原子；Y为-(CH2)n-;其中η为1或2;前提条件是，在环A中，X为不饱和键的一部分；所述方法包括在范围为接近环境温度至约_78°C的温度下，使其中Q°为溴或碘的式(X)化合物与二 (C"烷基)镁-氯化锂络合物或CV4烷基氯化镁-氯化锂络合物或Cy烷基溴化镁-氯化锂络合物在有机溶剂或其混合物中反应，得到相应的式(XI)化合物，其中Q1为相应的MgCl 或 MgBr ；使所述式(XIII)化合物反应，得到相应的式(I)化合物。
2.根据权利要求1所述的方法，所述方法还包括使所述式(XIV)化合物去保护，得到相应的式(I)化合物。
3.根据权利要求1所述的方法，其中 X为碳原子；
4.根据权利要求1所述的方法，其中使所述式(X)化合物与二((V4烷基)镁-氯化锂络合物反应；并且其中所述二烷基)镁-氯化锂络合物为二(仲丁基)镁-氯化锂络合物；反应得到相应的式(XI)化合物，其中Q1为MgCl。
5.一种用于制备式(1- 化合物或其溶剂化物的方法，
6.根据权利要求5所述的方法，所述方法还包括
7.根据权利要求5所述的方法，其中所述二(Ci_4烷基)镁-氯化锂络合物或所述Ci_4 烷基氯化镁-氯化锂络合物或所述Ci_4烷基溴化镁-氯化锂络合物的存在量在约1. 0至约 1.5摩尔当量的范围内。
8.根据权利要求5所述的方法，其中使所述式(X-S)化合物与二((V4烷基)镁-氯化锂络合物反应；并且其中所述二 (C"烷基)镁-氯化锂络合物为二(仲丁基)镁-氯化锂络合物；反应得到相应的式(XI-S)化合物，其中Q1为MgCl。
9.根据权利要求8所述的方法，其中所述二(仲丁基)镁-氯化锂络合物的存在量在约1.0至约1.5摩尔当量的范围内。
10.根据权利要求5所述的方法，其中Z选自乙酰基、苄基、苯甲酰基、特戊酰基和异丁酰基。
11.根据权利要求10所述的方法，其中Z为乙酰基。
12.根据权利要求5所述的方法，其中所述式(XII-S)化合物的存在量在约1.0至约 2.0摩尔当量的范围内。
13.根据权利要求5所述的方法，其中，当使所述式(XI-幻化合物与所述式(XII-S)化合物反应时，将所述式(XI-幻化合物添加至所述式(χιι-幻化合物在有机溶剂或其混合物中的混合物中。
14.根据权利要求6所述的方法，其中所述路易斯酸选自BF3· OEt2^BF3 · THF、氯化铝、 氯化锌和氯化铁；并且其中所述硅烷选自三乙基硅烷、三异丙基硅烷和四甲基二硅氧烷。
15.根据权利要求14所述的方法，其中所述路易斯酸为氯化铝，并且其中所述氯化铝的存在量在约0. 5至约2. 5摩尔当量的范围内。
16.根据权利要求14所述的方法，其中所述硅烷试剂为四甲基二硅氧烷，并且其中所述四甲基二硅氧烷的存在量在约1. 0至约2. 5摩尔当量的范围内。
17.根据权利要求14所述的方法，其中所述路易斯酸为氯化铝；其中所述硅烷试剂为四甲基二硅氧烷；并且其中氯化铝与四甲基二硅氧烷的摩尔比为约1 1.25。
18.一种用于使式(I-S)化合物重结晶的方法，
19. 一种用于使式(I-S)化合物重结晶的方法，
20. 一种用于制备式(XVIII-S)化合物的方法， 所述方法包括
21.根据权利要求20所述的方法，其中Q2为溴并且其中Q3为MgBr。
22.根据权利要求20所述的方法，其中所述镁试剂为镁。
23.根据权利要求20所述的方法，其中所述Ni或Pd催化剂为NiCl2(dppe)。
24.根据权利要求20所述的方法，其中使所述式(XV-S)化合物与所述式(XVII-S)化合物在存在配体的情况下反应。
25.根据权利要求M所述的方法，其中所述Ni或Pd催化剂为Pd(OAc)2,所述配体为 1，3_双(二苯基膦)丙烷。
26.根据权利要求20所述的方法，所述方法还包括
27.根据权利要求沈所述的方法，其中Q°为碘。
28.一种用于制备式(IA’ )化合物或其可药用盐的方法，
29.根据权利要求观所述的方法，其中R1为三甲基甲硅烷基，R2为甲基或乙基，R3为乙酰基。
30.根据权利要求观所述的方法，其中所述式(LIV)醇为甲醇或乙醇，并且其中所述酸为有机酸。
31.根据权利要求观所述的方法，其中所述式(LVI)化合物通过在存在酸的情况下与硅烷试剂反应而被还原。
32.根据权利要求观所述的方法，其中所述硅烷试剂为三-低级烷基硅烷，并且其中所述酸为路易斯酸。
全文摘要
本发明涉及用于制备对存在于肠或肾内的钠依赖性葡萄糖转运蛋白(SGLT)具有抑制活性的化合物的新方法。
文档编号C07C1/00GK102264714SQ200980151648
公开日2011年11月30日 申请日期2009年10月15日 优先权日2008年10月17日
发明者C·特勒哈, M·亚达, M·哈特苏达, M·尤施纳加, P·H·J·尼斯特, R·L·M·布雷克斯, W·F·M·菲利尔斯 申请人:田边三菱制药株式会社, 詹森药业有限公司