专利名称：Iv型结晶、制备该结晶的方法以及含有该结晶的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种实际上产生与图4完全一致的X射线衍射谱的(+/-)-2-( 二甲胺 基)-1-{[2-(3_甲氧基苯基)苯氧基]甲基}乙基丁二酸单酯盐酸盐IV型结晶、该结晶的 制造方法以及以该结晶为有效成分的药物组合物。
背景技术：
(+/") "2" (二甲胺基)"I" {[2- (3-甲氧基苯基)苯氧基]甲基}乙基丁二酸单酯 盐酸盐也称沙格雷酯(sarpogrelate)，本品是具有良好5-HT2拮抗作用的化合物，临床上 用于对慢性动脉闭塞症所引起的溃疡、疼痛以及冷感等缺血性诸症状的改善。本药物示于日本公开专利昭58-32847号，美国专利第4，599，429号。这些文献中 主要说明了这-新规格药物及其制造方法，但是这些公开专利文献中对本品的结晶状态没 有记载。韩国登记专利第10-0729701号中，对粉末X线衍射光谱具有图2的模式，布拉格 角(2 θ ) 9. 5 士0.1°，11.0 士0.1° 和 19. 15 士0.1° 具有对应的衍射峰的(+/_) _2_ ( 二甲胺 基)-1-{[2-(3_甲氧基苯基)苯氧基]甲基}乙基丁二酸单酯盐酸盐II型结晶有记载。韩国注册专利第10-2006-0093677号中记载如下(1)粉末X线衍射光谱中，布拉格角(Bragg，s law) (2 θ )9· 5士0· 1 °， 11.0士0.1°及19. 15士0.1°里对应1个以上的衍射峰。(2)差示扫描量热法(DSC，0C )测定中约157°C附近具有吸热峰。(3)固体 13C-匪R 谱法，146. 4士0. 5，131. 0士0. 5 禾口 110. 4士0. 5ppm 中对应的 1 个 以上的峰，及(4)红外吸收光谱法 1593士2. 0，1163士2. 0，1040士2. 0 和 792士2. OcnT1 里相应的 1个以上的吸收峰所对应的1种以上物理化学特性的(+/-)-2-( 二甲胺基)-1-{[2-(3-甲 氧基苯基)苯氧基]甲基}乙基丁二酸单酯盐酸盐II型结晶有记载。但是，这些文献中均对本发明IV型结晶没有记载。发明概述探讨关于(+/-)_2-( 二甲胺基)-1-{[2-(3_甲氧基苯基)苯氧基]甲基}乙基丁 二酸单酯盐酸盐的制剂化，发现在制作过程中除了已知的I、II、III型结晶还存在其他结 晶型。并通过对粉末X线衍射光谱法和差示扫描量热方法测试结果得知确实存在其他结晶 型。公开文献中，日本专利文献特開2006-160764号，2006-160765及2006-160766号 (韩国公开专利10-2006-0093677，公开专利10-2006-0118375)中记载的范围内变换多种 条件进行试验结果知道除上述已知的3中结晶以外还存在结晶IV型。上述已知的三种结 晶经常容易会以混合物获得并且其混合比例不稳定。上述三种结晶型里1种(II型)是已 经有制剂在市场上销售的已知物质。其他两种(I型，III型)也是已知的公开物质。但是， 这些已知的结晶的稳定性低，特别是在碱性中的稳定性较低，导致在肠道里容易分解。所以
3在制剂化上存在问题。本发明是实际上与
图1完全一致的X射线衍射谱的(+/-)_2-( 二甲胺 基)-1-{[2-(3_甲氧基苯基)苯氧基]甲基}乙基丁二酸单酯盐酸盐粗结晶使用选自丙酮、 乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇、N，N-二甲基甲酰胺、甲乙酮、甲基异丁基甲酮及四氢呋喃的1种 溶剂或2种以上混合溶剂，或这些溶剂与水混合进行再结晶而获得。上述溶剂种含水丙酮或含水乙腈、甲乙酮、甲基异丁基甲酮较为理想，最理想的是 含水比率按照1-10%重量的丙酮或1-7%重量含水比率的乙腈、甲乙酮、甲基异丁基甲酮。由于结晶型的不同，其物理性质发生变化时，温度和湿度会影响结晶的稳定性。为 了获得一定品质的制剂往往会造成苛刻的制造条件。如果存在多种晶型，那么，选择较好的 晶型可再现性地制造那么对工业制造制剂将会是非常有利。本发明突出了一种新的方法，该方法强调通过一种具有良好的可再现性的方法获 得这种在工业化制造上具有相对有利物质性的结晶型(实际上纯净形式制造的)，所以才 有可能完成本发明。根据本发明制造的新规格IV型结晶原料在保存稳定性及水溶液的强酸和碱性与 已有的I、II、III型结晶相比较具有很好的稳定性，所以，制剂的稳定及在肠道内吸收时表 现出良好的稳定性。根据本发明研制的新规IV型结晶具有以下特征。1. (+/-)_2-( 二甲胺基)-1-{[2-(3_甲氧基苯基)苯氧基]甲基}乙基丁二酸单 酯盐酸盐具有X 线衍射光谱里布拉格值(Bragg，s law) X (2 θ )为 9· 5士0· 1，10. 1 士0· 1， 10. 6 士 0. 1，11. 0 士 0. 1，13. 7 士 0. 1，19. 1 士 0. 1,20. 1 士 0. 1,22. 1 士 0. 1,29. 0 士 0. 1，固体 13C-NMR 谱(ppm)为 57 士0. 5，111. 6 士0. 5，121. 4士0. 5，127. 7 士 0. 5， 130. 1 士 0. 5，143. 9 士 0. 5，156. 1 士 0. 5，红外吸收光谱法(Cm-I)为3460士2.0，2923士2.0，1741 士2.0，1162士2.0， 1084 + 2. 0，1064 + 2. 0，792 士 2. 0，差示扫描量热法(DSC，V )测定值为154士2. 0°C的特性。更详细的是下面表1里的衍射峰值(2 θ )，及表1. (+/") "2" (二甲胺基)-1-{[2- (3-甲氧基苯基)苯氧基]甲基}乙基丁二酸 单酯盐酸盐IV型衍射峰值(2 θ )
权利要求
(+/ ) 2 (二甲胺基) 1 {[2 (3 甲氧基苯基)苯氧基]甲基}乙基丁二酸单酯盐酸盐IV型结晶，其特征在于，X射线衍射时布拉格值(2θ)为9.5±0.1，10.1±0.1，10.6±0.1，11.0±0.1，13.7±0.1，19.1±0.1，20.1±0.1，22.1±0.1，29.0±0.1，固体13C NMR谱(ppm)为57±0.5，111.6±0.5，121.4±0.5，127.7±0.5，130.1±0.5，143.9±0.5，156.1±0.5，紫外吸收谱(Cm 1)为3460±2.0，2923±2.0，1741±2.0，1162±2.0，1084±2.0，1064±2.0，792±2.0；差示扫描量热法(DSC，℃)测定值为154±2.0℃，具有良好的原料稳定性及在酸与碱性中的稳定性。
2.(+/-)_2-( 二甲胺基)-1-{[2-(3_甲氧基苯基)苯氧基]甲基}乙基丁二酸单酯 盐酸盐IV型结晶的制造方法，该方法是制造X射线衍射时布拉格值(2 θ )为9. 5士0. 1， 10. 1 士0. 1，10. 6 士0. 1，11. 0 士0. 1，13. 7 士0. 1，19. 1 士0. 1，20. 1 士0. 1，22. 1 士0. 1， 29.0 士 0.1，固体 13C-WR 谱(ppm)为 57 士 0. 5，111. 6 士 0. 5，121. 4 士 0. 5，127. 7 士 0. 5， 130. 1 士 0. 5，143. 9 士 0. 5，156. 1 士 0. 5，紫夕卜吸收谱(Cm-I)为 3460 士 2. 0，2923 士 2. 0， 1741 士 2. 0，1162 士 2. 0，1084 + 2. 0，1064 + 2. 0，792 士 2. 0，差示扫描量热法(DSC, "C )测定 值为154士2. 0°C，具有良好的原料稳定性及在酸与碱性中的稳定性的(+/-)_2-( 二甲胺 基)-1-{[2-(3_甲氧基苯基)苯氧基]甲基}乙基丁二酸单酯盐酸盐IV型结晶的制造方 法，其特征在于，将(+/-)_2-( 二甲胺基)-1-{[2-(3_甲氧基苯基)苯氧基]甲基}乙基丁二酸单酯盐 酸盐结晶，使用选自丙酮、乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇、N，N-二甲基甲酰胺、甲乙酮、甲基异丁 基甲酮及四氢呋喃的1种溶剂或2种以上混合溶剂或这些溶剂与水混合进行再结晶。
3.药物组合物，其特征在于，含有权利要求1的具有良好的原料稳定性及在酸与碱性 中的稳定性的(+/-)_2-( 二甲胺基)-1-{[2-(3_甲氧基苯基)苯氧基]甲基}乙基丁二酸 单酯盐酸盐IV型结晶的活性成分。
4.如权利要求3所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物为选自片剂、胶囊、 粉散剂的口服制剂。
全文摘要
本发明提供(+/-)-2-(二甲胺基)-1-{[2-(3-甲氧基苯基)苯氧基]甲基}乙基丁二酸单酯盐酸盐的新型IV型结晶，根据本发明获得的新型IV型结晶具有很好的再现性并能通过简单操作获得高产率的结晶。该结晶相与已有的I、II、III型结晶相比，在保持原料稳定性及在水溶液状态下对强酸，碱具有良好的稳定性，非常适合固体型制剂化。
文档编号C07C219/06GK101967104SQ20101014756
公开日2011年2月9日 申请日期2010年3月19日 优先权日2008年11月10日
发明者金文植 申请人:上海密江国际贸易有限公司