专利名称：一种羟基取代苯乙酸类化合物的制备方法
技术领域：
本发明涉及化工领域，特别涉及一种羟基取代苯乙酸类化合物的制备方法。
背景技术：
羟基取代的苯乙酸类化合物是重要的有机合成中间体，广泛应用于医药、农药和 香料等行业。例如以3-羟基-4-甲氧基苯乙酸为原料合成具有镇痛和催眠作用的生物碱 二氢蒂巴因酮；3，5-二羟基苯乙酸是合成具有抗氧化、抗血栓、抗自由基和抗癌等功效的 天然产物白黎芦醇的重要原料。目前，羟基取代苯乙酸类化合物的制备方法主要有以下几种(1)取代法以卤代 苯乙酸为原料，五水合硫酸铜或铜粉为催化剂，在高压、高温、碱性条件下，进行取代反应生 成羟基取代的苯乙酸；但是，此方法需要高温高压，对设备的要求很高(精细石油化工进 展，2002，3 :53-56)。(2)氰化法以羟基取代的苯甲醛为原料，与罗丹宁脱水缩合得到含硫 的衍生物，该衍生物经水解成相应的硫代羧酸，与羟胺反应生成羟肟酸，再经酰化、水解，得 到羟基取代的苯乙酸类化合物；但是，此方法步骤繁多，收率低，环境污染大(郑州大学学 报(医学版)，2004，39 (2) :261-263)。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术中存在的缺点，提供一种操作简单、反应条件温 和、成本低、环境友好的羟基取代苯乙酸类化合物的制备方法。本发明的目的通过下述技术方案实现一种羟基取代苯乙酸类化合物的制备方法，包括下述步骤在氮气保护下，以 8-羟基喹啉铜(II)(结构式为式3)为催化剂，卤代苯乙酸类化合物(结构式为式2)与碱 发生取代反应；然后冷却、抽滤、萃取、脱色、重结晶，得到羟基取代苯乙酸类化合物(结构 式为式1) ο
<formula>formula see original document page 3</formula>其中，m= 1 或 2 ;R = H、0Me、Cl 或 Me ;X = Br 或 Cl，X 可处于苯环 2、3、5、6 的任
意一个或两个位置。所述催化剂8-羟基喹啉铜(II)是采用8-羟基喹啉和Cu(II)盐在水-乙醇或 水-甲醇体系中制取，其中 Cu(II)盐为 CuSO4. 5H20、CuCl2. 2H20 或 Cu (NO3)2. 3H20。所述卤代苯乙酸类化合物与8-羟基喹啉铜(II)的摩尔比为1 (0. 05 1)，优选摩尔比为1 0. 1。 所述碱是质量浓度为10 % 50 %的KOH或NaOH水溶液，优选质量浓度为30 %。所述卤代苯乙酸类化合物与碱的摩尔比为1 (6 20)，优选摩尔比为1 10。所述取代反应的温度为80 120°C，优选为110°C;由于不同的卤代苯乙酸类化合 物发生取代的难易程度不同，故所需取代反应的时间也不同，优先反应时间为4 20小时。所述萃取，是将滤液酸化到PH = 2 3，用乙酸乙酯萃取，合并有机层，干燥，减压 浓缩得到粗产物。所述滤液酸化，采用的酸为盐酸或硫酸。所述脱色，是将萃取得到的粗产物采用5%的活性炭脱色。用于活性炭脱色的溶剂 为乙醇或乙酸乙酯，优选乙醇；脱色时间为10 30min，优选脱色时间为20min。所述重结晶，采用的溶剂为水、乙酸乙酯和石油醚的混合物、乙酸乙酯和氯仿的混 合物、或乙醇和氯仿的混合物；优选重结晶的溶剂为乙酸乙酯和氯仿的混合物。本发明合成路线如下
COOH^c00h
Al8-羟_， [M-(OH)m
L^(x)m碱Yj
Ir
式(2)式(1)本发明与现有技术相比具有如下优点和效果(1)本发明采用的原料和试剂均是易得的化工产品，尤其是催化剂的用量小且可 以重复利用。(2)本发明的反应条件温和，实现了常压下高效的进行羟基取代反应。(3)本发明的反应操作简单，反应时间短，转化率高，污染小、成本低，对设备的要 求不高，易于实现规模化制备。
具体实施例方式下面结合实施例对本发明做进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。实施例1将3，5- 二溴苯乙酸(23. 44g, 0. 08mol)、8_ 羟基喹啉铜(2. 82g, 0. 008mol)和 30%的氢氧化钠溶液(175mL，1. 44mol)投入到不锈钢反应瓶中，油浴温度升至120°C，搅 拌加热回流反应6小时。停止反应，过滤(回收催化剂)，用盐酸酸化滤液至PH = 2 3，乙酸乙酯萃取，合并有机层，浓缩，得红色粘稠状液体，用适当乙醇溶解，5 %的活性碳脱 色，乙醇_氯仿重结晶，得白色固体3，5- 二羟基苯乙酸12. 77g，收率约95%。Μ. p. 123 124 "C . 1Hnmr(Cd3Cocd3JoomHz) δ 8. 208(s，2H，OH), 6. 303 6· 297(d，2H，J = 2. 4Ηζ，2， 5-ArH)，6· 241 6· 230 (t，1Η, J = 2. 4Ηζ，4-ArH)，3. 427 (s, 2H, CH2). MS,m/z(% ) 168 (M+) ·实施例2将3，5-二溴苯乙酸(23. 44g，0. 08mol)、8_羟基喹啉铜(2. 82g,0. 008mol)和 30% 的氢氧化钠溶液(75mL，0. 8mol)投入到不锈钢反应瓶中，油浴温度升至110°C，搅拌加热回流反应6小时。停止反应，过滤(回收催化剂)，用盐酸酸化滤液至PH = 2 3之间，乙 酸乙酯萃取，合并有机层，浓缩，得红色粘稠状液体，用适当乙醇溶解，5%的活性碳脱色，乙 醇_氯仿重结晶，得白色固体3，5- 二羟基苯乙酸13. 03g，收率约97%。实施例3将3，5-二溴苯乙酸(23. 44g，0. 08mol)、8_羟基喹啉铜(2. 82g,0. 008mol)和30% 的氢氧化钠溶液(75mL，0. 8mol)投入到不锈钢反应瓶中，油浴温度升至80°C，搅拌加热回 流反应12小时。停止反应，过滤(回收催化剂)，用盐酸酸化滤液至PH = 2 3之间，乙酸 乙酯萃取，合并有机层，浓缩，得红色粘稠状液体，用适当乙酸乙酯溶解，5%的活性碳脱色， 乙酸乙酯-氯仿重结晶，得白色固体3，5_ 二羟基苯乙酸11. 15g，收率约83. 0%。实施例4将3，5-二溴苯乙酸(23. 44g，0. 08mol)、8_羟基喹啉铜(1. 41g,0. 004mol)和 30% 的氢氧化钠溶液(75mL，0. 8mol)投入到不锈钢反应瓶中，油浴温度升至110°C，搅拌加热回 流反应7小时。停止反应，过滤(回收催化剂)，用盐酸酸化滤液至PH = 2 3之间，乙酸 乙酯萃取，合并有机层，浓缩，得红色粘稠状液体，用适当乙酸乙酯溶解，5 %的活性碳脱色， 乙酸乙酯-氯仿重结晶，得白色固体3，5- 二羟基苯乙酸10. 94g，收率约81. 47%。实施例5将3，5-二溴苯乙酸(23. 44g，0. 08mol)、8_羟基喹啉铜(2. 82g，0. 008mol)和 10% 的氢氧化钠溶液(173mL，0. 48mol)投入到不锈钢反应瓶中，油浴温度升至120°C，搅拌加热 回流反应20小时。停止反应，过滤(回收催化剂)，用盐酸酸化滤液至PH = 2 3之间，乙 酸乙酯萃取，合并有机层，浓缩，得红色粘稠状液体，用适当乙酸乙酯溶解，5 %的活性碳脱 色，乙酸乙酯-氯仿重结晶，得白色固体3，5- 二羟基苯乙酸10. 08g,收率约75. 0%。实施例6将3-溴-4-甲氧基苯乙酸(24. 5g，0. lmol)、8_ 羟基喹啉铜(3. 52g,0. Olmol)禾口 30%的氢氧化钠溶液(94mL，1. Omol)投入到不锈钢反应瓶中，油浴温度升至110°C之间，搅 拌加热回流反应10小时。停止反应，过滤(回收催化剂)，用盐酸酸化滤液至PH = 2 3之间，乙酸乙酯萃取，合并有机层，浓缩，得红色粘稠状液体，用适当乙酸乙酯溶解，5%的 活性碳脱色，用乙酸乙酯-石油醚重结晶，得到白色粉末状晶体3-羟基-4-甲氧基苯乙 酸 17. 93g,收率约 98%。Μ. p. 127. 5-129°C . 1H 匪R(CD3COCD3，400ΜΗζ) δ 7. 54 (S, 1Η, OH)， 6. 85 6. 87 (d, 1H, J = 8. OHz, 5-ArH), 6. 81 (d, 1H, J = 2. OHz, 2-ArH), 6. 70 6. 73 (dd, 1H, J1 = 8. OHz, J2 = 2. 0Hz，6-ArH)，3· 80(s，3H，4-0CH3)，3· 55(s，2H，CH2). MS, m/z ( % ) 182 (M+)，183 (M++1)，137，122，94，77.实施例7将3-溴-4-甲氧基苯乙酸(24. 5g，0. lmol)、8-羟基喹啉铜(3. 52g,0. Olmol) 和30%的氢氧化钠溶液(94mL，1. Omol)投入到不锈钢反应瓶当中，油浴温度升至 110°C-120°C之间，搅拌加热回流反应10小时。停止反应，过滤(回收催化剂)，用盐酸酸 化滤液至PH = 2 3之间，冷却结晶，抽滤得粗产物，用适当乙醇溶解，5%的活性碳脱色， 用水重结晶可得白色针状的固体3-羟基-4-甲氧基苯乙酸16. 74g，收率约92%。实施例8将2，4-二氯苯乙酸(10.25g，0.05mol)，8-羟基喹啉铜(17. 6g,0. 05mol)和 30%的氢氧化钠溶液(94mL，1. Omol)投入到不锈钢反应瓶中，油浴温度升至110°C _120°C之间， 搅拌加热回流反应4天。停止反应，过滤(回收催化剂)，用盐酸酸化滤液至PH = 2 3之 间，冷却结晶，抽滤得粗产物，用5%的活性碳脱色，经重结晶可得进一步纯化的产品2-羟 基-4-氯苯乙酸 4. Og,收率约 43% ο 1H NMR (CD3COCD3,400ΜΗζ) δ 7. 20 7. 18 (d, 1H, J = 8. OHz，6-ArH)，6. 89 (d, 1H, J = 2. OHz，3-ArH) ,6. 84 — 6. 82 (dd, 1H, J1 = 8. OHz，J2 = 2. OHz， 5-ArH)，3. 60 (s, 2H, CH2) · MS, m/z(% ) 186 (M+) ·实施例9将2，4-二氯苯乙酸(10.25g，0.05mol)，8-羟基喹啉铜(17. 6g,0. 05mol)和 40% 的氢氧化钠溶液(60mL，1. Omol)投入到不锈钢反应瓶当中，油浴温度升至120°C，搅拌加热 回流反应20h。停止反应，过滤(回收催化剂)，用盐酸酸化滤液至PH = 2 3之间，冷却 结晶，抽滤得粗产物，用5%的活性碳脱色，经重结晶可得进一步纯化的产品2-羟基-4氯苯 乙酸2. lg，收率约22.6%。
权利要求
一种羟基取代苯乙酸类化合物的制备方法，其特征在于包括下述步骤在氮气保护下，以8-羟基喹啉铜(II)(式3)为催化剂，卤代苯乙酸类化合物(式2)与碱发生取代反应；然后冷却、抽滤、萃取、脱色、重结晶，得到羟基取代苯乙酸类化合物(式1)；其中，m＝1或2；R＝H、OMe、Cl或Me；X＝Br或Cl，X可处于苯环2、3、5、6的任意一个或两个位置。FSA00000127957700011.tif
2.根据权利要求1所述的羟基取代苯乙酸类化合物的制备方法，其特征在于所述催 化剂8-羟基喹啉铜(II)是采用8-羟基喹啉和Cu (II)盐在水-乙醇或水-甲醇体系中制 取，其中 Cu(II)盐为 CuS04. 5H20、CuC12. 2H20 或 Cu (N03)2. 3H20。
3.根据权利要求1所述的羟基取代苯乙酸类化合物的制备方法，其特征在于所述卤 代苯乙酸类化合物与8-羟基喹啉铜(II)的摩尔比为1 (0. 05 1)。
4.根据权利要求1所述的羟基取代苯乙酸类化合物的制备方法，其特征在于所述碱 是质量浓度为10 % 50 %的K0H或NaOH水溶液。
5.根据权利要求1所述的羟基取代苯乙酸类化合物的制备方法，其特征在于所述卤 代苯乙酸类化合物与碱的摩尔比为1 (6 20)。
6.根据权利要求1所述的羟基取代苯乙酸类化合物的制备方法，其特征在于所述取 代反应的温度为80 120°C ；反应时间为4 20小时。
7.根据权利要求1所述的羟基取代苯乙酸类化合物的制备方法，其特征在于所述萃 取，是将滤液酸化到PH = 2 3，用乙酸乙酯萃取，合并有机层，干燥，减压浓缩得到粗产物。
8.根据权利要求1所述的羟基取代苯乙酸类化合物的制备方法，其特征在于所述脱 色，是将萃取得到的粗产物采用5%的活性炭脱色；用于活性炭脱色的溶剂为乙醇或乙酸 乙酯；脱色时间为10 30min。
9.根据权利要求1所述的羟基取代苯乙酸类化合物的制备方法，其特征在于所述重 结晶，采用的溶剂为水、或乙酸乙酯和石油醚的混合物、或乙酸乙酯和氯仿的混合物、或乙 醇和氯仿的混合物。
全文摘要
本发明公开了一种羟基取代苯乙酸类化合物的制备方法，是在常压、温度为80～120℃、氮气保护的条件下，卤代苯乙酸类化合物在8-羟基喹啉铜(Ⅱ)及碱存在下发生取代反应，得到羟基取代苯乙酸类化合物。本发明具有原子经济性好、操作简单、反应时间短、条件温和、收率高、成本低、污染小等优点，易于实现规模化制备。
文档编号C07C51/367GK101830793SQ201010177430
公开日2010年9月15日 申请日期2010年5月13日 优先权日2010年5月13日
发明者吕泽良, 孙洪宜, 肖春芳, 邹永, 陈煜 , 魏文 申请人:中科院广州化学有限公司