专利名称：一种环索奈德的合成方法
一种环索奈德的合成方法
(-)技术领域 本发明涉及一种环索奈德的合成方法。 背景技术：
环索奈德(Ciclesonide)，英文名(11β，16α)_16， 17-[[(R)-Cyclo-hexylmethyIeneJbis(oxy)]ll-hydroxy2-21-(2-methyl-l-oxo-propox y)pregna-l，4-diene-3，20-dione。化学式=C32H44O7,分子量540。是一种治疗治疗哮喘病 的药物，具有新型释放和分布机制的吸入型糖皮质激素，能够缓解患者肺部和呼吸道的炎 症。文献报道的环索奈德的合成路线主要有以下两条 上述合成路线都是以16 α -羟基泼尼松龙为原料，只是工艺顺序不同，以高氯酸 作为反应催化剂，与2，2—二甲氧基丙烷反应生成相应的缩丙酮叉产物；然后环己甲醛反 应，再在碳酸钾的作用下与异丁酸酐反应生成了相应的目标化合物环索奈德。反应后处理 较复杂。近年来，我们正致力于各类离子液体在激素类药物及中间体合成中的应用研究。 离子液体是由有机阳离子和无机或有机阴离子两部分组成、在室温及相邻温度下呈液态的 离子体系。离子液体具有许多其它物质无法比拟的优点，如液态温度范围宽，没有显著的蒸 汽压，热稳定性好，具有酸性或超强酸性，并且酸性可以根据需要进行调变，对许多无机化 合物和有机化合物等具有良好的溶解性，电化学窗口宽、可以克服均相催化剂的分离、回收 困难和对环境造成污染，同时兼有均相催化剂反应活性高和多相催化剂易与产物分离的优 点。基于这些特点，离子液体在萃取分离、催化反应、电化学等方面有着广泛的应用。酸性 离子液体的酸性是由阴离子的本质决定的。酸性离子液体分为“Lewis酸性离子液体”和“Brdnsted酸性离子液体”。酸性离子液体的优点是离子液体作为一种新型环境友好型酸催 化剂，具有腐蚀性小；反应条件缓和；酸性可以调节；可以循环使用。克服了传统Lewis酸 催化剂带来的环境污染问题，并且在酸催化反应中表现出良好的活性和选择性。有望成为 21世纪最有前景的绿色溶剂和催化剂之一。
发明内容
本发明要解决的技术问题在于提供一种操作简单、产品收率高、经济环保的合成 环索奈德的方法。为解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案一种结构如式(III)所示的环索奈德的合成方法，所述合成方法以结构如式(I ) 所示的16 α-羟基泼尼松龙为原料，以结构如式(II )所示的酸性离子液体为溶剂和催化 齐U，具体包括如下步骤将16 α -羟基泼尼松龙、异丁酸酐、环己基甲醛以及酸性离子液体 一起加入到反应容器中，于10 100°C的温度条件下进行反应，充分反应后所得反应液经 后处理即得到环索奈德产品； 式(II )中，R为Cl ClO的取代烷基，所述取代烷基的取代基为磺酸基或羧基， L 为 HS04、C00、CH3C00、AlCl4 或 CF3SO3 ；或者 R 为 Cl ClO 的烷基，L 为 HS04、C00、AlCl4 或
CFgSOg O进一步，所述的结构如式(II )所示的酸性离子液体，其中R优选为Cl ClO的 取代烷基，所述取代烷基的取代基优选为磺酸基。更进一步，所述的结构如式(II )所示的酸性离子液体，其中R优选为Cl ClO 的取代烷基，所述取代烷基的取代基优选为磺酸基，L优选为HS04、CH3COO或A1C14。进一步，本发明所述反应优选在10 100°C的温度条件下进行，更优选在50 80°C下进行，最优选在60°C下进行。本发明可用TLC等方法对反应过程进行跟踪监测，采用TLC监测时，可以环己烷 丙酮(体积比)=5 5的混合溶剂作为展开剂，至原料点消失停止反应。进一步，本发明所述16 α-羟基泼尼松龙与异丁酸酐和环己基甲醛的投料物质的 量比为1 2 3 1 2，优选为1 2 1。进一步，本发明所述16 α-羟基泼尼松龙和酸性离子液体的投料质量比为 1 1 10，优选为1 4 6。本发明所述的后处理方法可按照如下进行反应完毕后所得反应液用甲苯萃取， 取甲苯层，用蒸馏水洗涤，干燥甲苯层，减压蒸干溶剂，即得到环索奈德产品。本发明优选以无水硫酸镁干燥甲苯层。萃余液用二氯甲烷萃取，二氯甲烷层经水洗、干燥、浓缩后得到离子液体，离子液体可重复使用。本发明具体推荐所述的合成具体按照如下步骤进行将16 α -羟基泼尼松龙、异 丁酸酐、环己基甲醛以及酸性离子液体一起加入到反应容器中，于50 80°C的温度条件下 进行反应，TLC跟踪监控反应过程，充分反应后所得反应液用甲苯萃取，取甲苯层，用蒸馏水 洗涤，干燥甲苯层，减压蒸干溶剂，即得到环索奈德产品；所述16α-羟基氢化泼尼松与异 丁酸酐和环己基甲醛的投料物质的量比为1 2 3 1 2，所述16 α-羟基氢化泼尼 松和酸性离子液体的投料质量比为1 1 10 ；所述的结构如式(II )所示的酸性离子液 体，其中R为Cl ClO的取代烷基，所述取代烷基的取代基为磺酸基，L为HS04、CH3COO或
AlCl4O本发明与现有技术相比，其有益效果体现在本发明以酸性离子液体作为溶剂和 催化剂，采用一锅法进行制备，该技术易操作，产能高，效率好，三废少，后处理方便，离子液 体可重复使用，是经济实用的绿色环保技术。
具体实施例方式下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于 此。实施例1将16α-羟基泼尼松龙(I ) 0. Ig (2. 66 X ΙΟΛιοΙ)，异 丁酸酐 0. 08g(5. 32X ΙΟΛιοΙ)和环己基甲醛0. 03g(2. 66X l(T4mol)，甲基丁基磺酸基咪唑硫酸氢 盐酸性离子液体Ig加入反应瓶中，保持温度在60°C，反应过程用TLC跟踪监测，以环己烷 丙酮(体积比)=5 5的混合溶剂作为展开剂，直至原料点消失。然后用5X3mL甲苯 萃取，合并萃取液，用3X5mL蒸馏水洗涤后，分出有机层，无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏至 恒重，得白色固体产品环索奈德(111)0. 12g，原料16-α羟基氢化泼尼松龙(I )转化率 为 100%，收率为 85%。Mp 205 207 O。H1 NMR δ :4. 97 (d，1Η，Η-1) 4. 85 (s，2Η，Η-22)， 6.85 6. 61(dd，lH，Η-1) ,5. 82 5. 88(m，2H，H-3,5) ,4. 89 (t, 1H, H-16)，4. 85 (s，2H， H-22)，4. 12 4. 16 (m, 1H, H-11)，1. 10 1. 12(d，6H，H-26,27)。实施例2将16α-羟基泼尼松龙(I ) 0. Ig (2· 66 X ΙΟΛιοΙ)，异 丁酸酐 0. 13g(7. 98X10-W)和环己基甲醛0. 06g(5. 32X 10_4mol)，甲基丁基羧酸基咪唑乙酸盐 酸性离子液体0. 5g加入反应瓶中，保持温度在100°C，反应过程用TLC跟踪监测，以环己 烷丙酮(体积比)=5 5的混合溶剂作为展开剂，直至原料点消失。然后用5X3mL甲 苯萃取，合并萃取液，用3X5mL蒸馏水洗涤后，分出有机层，无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏 至恒重，得白色固体产品环索奈德(111)0. llg，原料16-α羟基氢化泼尼松龙(I )转化率 为100%，收率为82%。实施例3将16α-羟基泼尼松龙(I ) 0. Ig (2. 66 X ΙΟΛιοΙ)，异 丁酸酐 0. 08g(5. 32X ΙΟΛιοΙ)和环己基甲醛0. 03g(2. 66X l(T4mol)，甲基丁基磺酸基咪唑三氟甲 基磺酸盐酸性离子液体Ig加入反应瓶中，保持温度在10°c，反应过程用TLC跟踪监测，以环己烷丙酮(体积比)=5:5的混合溶剂作为展开剂，直至原料点消失。然后用5X3mL 甲苯萃取，合并萃取液，用3 X 5mL蒸馏水洗涤后，分出有机层，无水硫酸镁干燥后，减压蒸 馏至恒重，得白色固体产品环索奈德(III)O. 12g，原料16-α羟基氢化泼尼松龙(I )转化 率为100%，收率为85%。实施例4
将16α-羟基泼尼松龙(I ) 0. Ig (2. 66 X ΙΟΛιοΙ)，异 丁酸酐 0. 08g(5. 32X lO—W)和环己基甲醛0. 03g(2. 66X lO—W)，甲基丁基磺酸基咪唑氯铝酸 盐酸性离子液体Ig加入反应瓶中，保持温度在80°C，反应过程用TLC跟踪监测，以环己烷 丙酮(体积比)=5 5的混合溶剂作为展开剂，直至原料点消失。然后用5X3mL甲苯萃 取，合并萃取液，用3X5mL蒸馏水洗涤后，分出有机层，无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏至恒 重，得白色固体产品环索奈德(III)O. 12g，原料16-α羟基氢化泼尼松龙(I )转化率为 100%，收率为85%。
权利要求
一种结构如式(Ⅲ)所示的环索奈德的合成方法，其特征在于所述合成方法以结构如式(Ⅰ)所示的16α-羟基泼尼松龙为原料，以结构如式(Ⅱ)所示的酸性离子液体为溶剂和催化剂，具体包括如下步骤将16α-羟基泼尼松龙、异丁酸酐、环己基甲醛以及酸性离子液体一起加入到反应容器中，于10～100℃的温度条件下进行反应，充分反应后所得反应液经后处理即得到环索奈德产品；式(Ⅱ)中，R为C1～C10的取代烷基，所述取代烷基的取代基为磺酸基或羧基，L为HSO4、COO、CH3COO、AlCl4或CF3SO3；或者R为C1～C10的烷基，L为HSO4、COO、AlCl4或CF3SO3。FDA0000022214620000011.tif
2.如权利要求1所述的环索奈德的合成方法，其特征在于所述的结构如式(II)所示 的酸性离子液体，其中R为C1 C10的取代烷基，所述取代烷基的取代基为磺酸基。
3.如权利要求2所述的环索奈德的合成方法，其特征在于所述的结构如式(II)所示 的酸性离子液体，其中L为HS04、CH3COO或A1C14。
4.如权利要求1 3之一所述的环索奈德的合成方法，其特征在于所述反应在50 80°C的温度条件下进行。
5.如权利要求1 3之一所述的环索奈德的合成方法，其特征在于所述16a -羟基泼 尼松龙与异丁酸酐和环己基甲醛的投料物质的量比为1 2 3 1 2。
6.如权利要求1 3之一所述的环索奈德的合成方法，其特征在于所述16a -羟基泼 尼松龙和酸性离子液体的投料质量比为1 1 10。
7.如权利要求1 3之一所述的环索奈德的合成方法，其特征在于所述的后处理方法 按照如下进行反应完毕后所得反应液用甲苯萃取，取甲苯层，用蒸馏水洗涤，干燥甲苯层， 减压蒸干溶剂，即得到环索奈德产品。
8.如权利要求1所述的环索奈德的合成方法，其特征在于所述的合成具体按照如下步 骤进行将16 a-羟基泼尼松龙、异丁酸酐、环己基甲醛以及结构如式(II )所示的酸性离 子液体一起加入到反应容器中，于50 80°C的温度条件下进行反应，TLC跟踪监控反应过 程，充分反应后所得反应液用甲苯萃取，取甲苯层，用蒸馏水洗涤，干燥甲苯层，减压蒸干溶 剂，即得到环索奈德产品；所述16 a-羟基氢化泼尼松与异丁酸酐和环己基甲醛的投料物 质的量比为1 2 3 1 2，所述16 a-羟基氢化泼尼松和酸性离子液体的投料质量比 为1 1 10 ；所述的结构如式(II )所示的酸性离子液体，其中R为C1 C10的取代烷 基，所述取代烷基的取代基为磺酸基，L为HS04、CH3COO或A1C14。
全文摘要
本发明公开了一种结构如式(Ⅲ)所示的环索奈德的合成方法，所述合成方法以结构如式(Ⅰ)所示的16α-羟基泼尼松龙为原料，以结构如式(Ⅱ)所示的酸性离子液体为溶剂和催化剂，具体包括如下步骤将16α-羟基泼尼松龙、异丁酸酐、环己基甲醛以及酸性离子液体一起加入到反应容器中，于10～100℃的温度条件下进行反应，充分反应后所得反应液经后处理即得到环索奈德产品。本发明以酸性离子液体作为溶剂和催化剂，采用一锅法进行制备，该技术易操作，产能高，效率好，三废少，后处理方便，离子液体可重复使用，是经济实用的绿色环保技术。
文档编号C07J71/00GK101857627SQ20101019683
公开日2010年10月13日 申请日期2010年6月10日 优先权日2010年6月10日
发明者丁茂华, 孙莉, 杨培风, 胡香凝, 裴文, 郑洁 申请人:浙江工业大学