专利名称：一种制备3-氰基苯甲酸甲酯的新生产方法
技术领域：
本发明涉及-
-种制备3-氰基苯甲酸甲酯的新生产方法。
背景技术：
3-氰基苯甲酸甲酯是一种重要的有机合成中间体。广泛应用于制备心血管类药物 (XR-9051，英国Xenova公司)、抗生素、镇痛药以及神经系统调节类药物等(CN1316416A)， 也是合成液晶材料的重要原料。现有的3-氰基苯甲酸甲酯化合物的合成方法主要有以下几种方法一利用3-氰基苯甲酸作为原料，甲醇作为酯化试剂，通过不同的途径，反应 合成3-氰基苯甲酸甲酯。如利用草酰氯将3-氰基苯甲酸酰化，再与甲醇酯化得到3-氰基苯甲酸甲酯 (W02005020899, W02005021500)。利用氯化亚砜将3-氰基苯甲酸酰化，再与甲醇酯化得 到3-氰基苯甲酸甲酯(《生物有机化学》，11 (19) ,4189-4206 ;2003)。利用无水碳酸钾 与3-氰基苯甲酸反应生成3-氰基苯甲酸钾，再与碘甲烷反应生成3-氰基苯甲酸甲酯 (W02006044503)。
NC v COOHNCT ▽ "COOMe该方法有以下缺陷使用草酰氯、氯化亚砜，因而三废多；反应中的原料碘甲烷难 以得到，因而成本较高；原料3-氰基苯甲酸与3-氰基苯甲酸甲酯难以分离，会影响产品 3-氰基苯甲酸甲酯的含量，故工业化生产的意义不大。方法二 利用3-卤代苯甲酸甲酯作为原料，氰化物作为取代试剂，通过不同途径 合成3-氰基苯甲酸甲酯。如利用3-氯代苯甲酸甲酯与氰化锌在(Ph2P)2-ferrOCene作为催化剂的条件下， 合成3-氰基苯甲酸甲酯(《四面体通讯》，2005,46(11) :1815-1818)。利用3-溴代苯甲酸 甲酯与氰化亚铜在DMF作为溶剂的条件下，合成3-氰基苯甲酸甲酯(《四面体通讯》，2000， 41 (18) :3271-3273)。利用3-溴代苯甲酸甲酯与氰化钾在DMF作为溶剂，Pd(PPh3)4作催化 剂的条件下，合成3-氰基苯甲酸甲酯(《捷克斯洛伐克化学通讯》，1983，48 (6) 1765-73) 0 利用3-氯代苯甲酸甲酯与氰化钾在DMF作为溶剂，Pd(PPh3)4作催化剂的条件下，合成3-氰 基苯甲酸甲酯(《有机化学杂志》，1979，44(24) :4443_4)。
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该方法由于使用了剧毒氰化物(如氰化钾、氰化锌、氰化亚铜)作为氰化试剂，三 废难以处理，因而工业化也比较困难。
发明内容
本发明的目的是针对上述现状，旨在提供一种能满足工业化生产要求，产品的收 率和纯度高，环境污染小、成本低的制备3-氰基苯甲酸甲酯的新生产方法。本发明目的的实现方式为，一种制备3-氰基苯甲酸甲酯的新生产方法，反应分两 步进行第一步，3-氯甲基苯甲酸甲酯，含N化合物、相转移催化剂在弱碱性溶液中，在 100°C -110°C回流1-18小时，发生亲核取代反应生成西弗盐，然后在100-110°C的酸中回流 水解l_18h，生成3-醛基苯甲酸甲酯，用不溶于水的极性有机溶剂萃取分层，萃取的有机相 依次用水洗涤直到中性，有机相干燥后常压蒸出溶剂，再减压蒸馏收集馏份，得到3-醛基 苯甲酸甲酯纯品，所述相转移催化剂是指含N鐺盐类、冠醚、PEG类，如十六烷基三甲基溴化铵， 卩￡6-400，18-冠醚-6，4-(二甲氨基)巧-(2-乙基)己基吡啶(鐺)盐，所述含N化合物是指六次甲基四胺、氨水、尿素或碳酸铵类，所述酸是指含工业盐酸、工业硫酸、工业磷酸或工业硝酸类，所述不溶于水的极性有机溶剂指的是1，2-二氯乙烷，第二步，3-醛基苯甲酸甲酯与羟胺、工业甲酸在100°C -110°C回流反应l_18h，通 过固体离子交换器除去甲酸中的水，用不溶于水的极性有机溶剂萃取分层，萃取的有机相 依次用水洗涤直到中性，有机相干燥后常压蒸出溶剂，再减压蒸馏收集馏份，得3-氰基苯 甲酸甲酯纯品，所述不溶于水的极性有机溶剂指的是1，2- 二氯乙烷，具体反应式为 本发明采用含3-氯甲基苯甲酸甲酯先与含N化合物、相转移催化剂在弱碱性溶 液中发生亲核取代反应生成西弗盐，然后在受热的酸中水解，生成醛基苯甲酸甲酯；醛基苯 甲酸甲酯再与羟胺类物质反应脱水生成氰基苯甲酸甲酯，其工艺简单、生产成本低，反应条 件温和，三废少，环境污染小，产品的收率和纯度高。采用本发明，总收率可达到80%以上， 3-氰基苯甲酸甲酯的含量可达到98%，，产品质量高，适于工业化大批量生产。
具体实施例方式本发明的反应分两步进行第一步，3-氯甲基苯甲酸甲酯、含N化合物、相转移催化剂在碱性溶液中，在 100-110°c回流1-18小时，发生亲核取代反应生成西弗盐，然后在100-110°c的酸中回流水解l_18h，生成3-醛基苯甲酸甲酯，用不溶于水的极性有机溶剂萃取分层，萃取的有机相依 次用水洗涤直到中性，有机相干燥后常压蒸出溶剂，再减压蒸馏收集馏份，得3-醛基苯甲 酸甲酯纯品。第二步，3-醛基苯甲酸甲酯与羟胺、工业甲酸在100°C -110°C回流反应l_18h，通 过固体离子交换器除去甲酸中的水，用不溶于水的极性有机溶剂萃取分层，萃取的有机相 依次用水洗涤直到中性，有机相干燥后常压蒸出溶剂，粗品经减压精馏或重结晶，得3-氰 基苯甲酸甲酯纯品。下面以具体实施例详述本发明实施例1、将2. 5Kmol的3_氯甲基苯甲酸甲酯，5Kmol的六次甲基四胺，1500Kg的 水，5Kg的PEG-400加入30001的搪瓷反应釜中，升温加速搅拌，当料温达到70_80°C时，固 体全溶。当升温到100-110°C回流10小时。当料温降到80°C时，滴加660升的50%硝酸， 回流2小时。反应毕，降温到室温。向反应釜中，加入500kg水，加入100升1，2_ 二氯乙烷，搅拌30分钟，静置分层。
萃取的有机相用100升1，2_ 二氯乙烷搅拌萃取一次，静置分层。合并有机层。有机层用 150升水，静置，分出下层有机层，去掉上层水层。有机层多次洗涤至中性。有机层常压蒸馏，回收1，2- 二氯乙烷。冷却，结晶，抽滤，得微黄色粉末状3-醛基 苯甲酸甲酯结晶，含量98%以上。在装有机械搅拌器、温度计、回流冷凝器和固体离子交换器的1000升反应釜中， 依次加人lKmol 3-醛基苯甲酸甲酯，1.06Kmol盐酸羟胺，500升工业甲酸。开动搅拌，加热， 当反应液温度升至约95°C时，反应物全部溶解，110°C时开始沸腾回流，经固体离子交换器 除去甲酸中的水份。经GC分析表明，回流18h后，3-醛基苯甲酸甲酯基本转化完全。开始 升温蒸出溶剂，至几乎全部蒸出，结束反应。余液冷却后，再加入300L水，500升1，2- 二氯 乙烷，分三次加入无水碳酸钠粉末，调节PH值为9-10。搅拌，静置分层。分出下层有机层， 去掉上层水层。水层再用50升1，2-二氯乙烷搅拌萃取一次，静置分层。合并有机层。有 机层再加入150升水，萃取一次，静置，分出有机层，去掉水层。有机层多次洗涤至中性。有机层先常压蒸馏，回收1，2- 二氯乙烷。冷却，结晶，抽滤，得微黄色砂状3-氰基 苯甲酸甲酯结晶。实施例2、将1. 5Kmol的3_氯甲基苯甲酸甲酯，3Kmol的碳酸铵，2000Kg的水，3Kg 的十六烷基三甲基溴化铵加入30001的搪瓷反应釜中，升温加速搅拌，当料温达到70-80°C 时，固体全溶。当升温到100-110°C回流16小时。当料温降到80°C时，滴加500升的30% 浓盐酸，回流1小时。反应毕，降温到室温。向反应釜中加入300升1，2_ 二氯乙烷，搅拌30分钟，静置分层。下层(有机层) 含产品留用。再用100升1，2_ 二氯乙烷搅拌萃取一次，静置分层。合并有机层。有机层用 150升水，静置，分出有机层。有机层多次洗涤至中性。有机层常压蒸馏，回收1，2- 二氯乙烷。冷却，结晶，抽滤，得微黄色粉末3-醛基苯 甲酸甲酯结晶，含量98%以上。在装有机械搅拌器、温度计、回流冷凝器和固体离子交换器的1500升反应釜中， 依次加人lKmol 3-醛基苯甲酸甲酯，1.2Kmol盐酸羟胺，500升工业甲酸。开动搅拌，加热， 当反应液温度升至约95°C时，反应物全部溶解，110°C时开始沸腾回流，经固体离子交换器除去甲酸中的水份。经GC分析表明，回流3h后，3-醛基苯甲酸甲酯基本转化完全。开始升 温蒸出溶剂，至几乎全部蒸出，结束反应。余液冷却后，再加入300L水，500升1，2- 二氯乙 烷，分次加入无水碳酸钠粉末，调节PH值为9-10。搅拌，静置分层。分出下层有机层，去掉 上层水层。水层再用50升1，2_ 二氯乙烷搅拌萃取一次，静置分层。合并有机层。有机层 再加入150升水，萃取一次，静置，分出有机层，去掉水层。有机层多次洗涤至中性。有机层先常压蒸馏，回收1，2-二氯乙烷。减压精馏，收集142-150°C /0. 667kPa馏 份，冷却即为白色3-氰基苯甲酸甲酯产品。实施例3、将0. 5Kmol的3_氯甲基苯甲酸甲酯，3Kmol的尿素，1500Kg的水，0. 5Kg 的18-冠醚-6加入30001的搪瓷反应釜中，升温加速搅拌，当料温达到70-80°C时，固体全 溶。当升温到100-110°C回流12小时。当料温降到80°C时，滴加330升的98%浓硫酸，回 流1小时。反应毕，降温到室温。向3000升的四口反应瓶中，再加入500kg水，搅拌后，加入100升1，2_ 二氯乙烷，
搅拌30分钟，静置分层。分出有机层。再用100升1，2_二氯乙烷搅拌萃取一次，静置分层。 合并有机层。有机层用150升水，静置，分出有机层，去掉水层。有机层多次洗涤至中性。有机层常压蒸馏，回收1，2- 二氯乙烷。冷却，结晶，抽滤，得微黄色粉末3-醛基苯 甲酸甲酯结晶，含量98%以上。在装有机械搅拌器、温度计和回流冷凝器的1000升反应釜中，依次加人 lKmol3-醛基苯甲酸甲酯，1. lKmol盐酸羟胺，500升工业甲酸。开动搅拌，加热，当反应液 温度升至约95°C时，反应物全部溶解，110°C时开始沸腾回流。经GC分析表明，回流3h后， 3-醛基苯甲酸甲酯基本转化完全。开始升温蒸出溶剂，至几乎全部蒸出，结束反应。余液冷 却后，再加入300L水，500升1，2- 二氯乙烷，分次加入无水碳酸钠粉末，调节pH值为9_10。 搅拌，静置分层。分出下层有机层，去掉上层水层。水层再用50升1，2-二氯乙烷搅拌萃取 一次，静置分层。合并有机层。有机层再加入150升水，萃取一次，静置，分出有机层，去掉 水层。有机层先常压蒸馏，回收1，2- 二氯乙烷。冷却，结晶，抽滤，得微黄色砂状3-氰基 苯甲酸甲酯结晶。实施例4、将1. 5Kmol的3_氯甲基苯甲酸甲酯，3Kmol的六次甲基四胺，2000Kg的 水，2Kg的4-( 二甲氨基)-N-(2-乙基)己基吡啶(鐺)盐加入30001的搪瓷反应釜中，升 温加速搅拌，当料温达到70-80°C时，固体全溶。当升温到100-110°C回流18小时。当料温 降到80°C时，滴加100升的80%磷酸，回流1小时。反应毕，降温到室温。向反应釜中加入300升1，2_ 二氯乙烷，搅拌30分钟，静置分层。下层(有机层) 含产品留用。再用100升1，2_ 二氯乙烷搅拌萃取一次，静置分层。合并有机层。有机层用 150升水，静置，分出有机层。有机层多次洗涤至中性。有机层常压蒸馏，回收1，2- 二氯乙烷。冷却，结晶，抽滤，得微黄色粉末3-醛基苯 甲酸甲酯结晶。在装有机械搅拌器、温度计、回流冷凝器和固体离子交换器的1500升反应釜中， 依次加人lKmol 3-醛基苯甲酸甲酯，1.5Kmol盐酸羟胺，500升工业甲酸。开动搅拌，加热， 当反应液温度升至约95°C时，反应物全部溶解，110°C时开始沸腾回流，经固体离子交换器 除去甲酸中的水份。经GC分析表明，回流3h后，3-醛基苯甲酸甲酯基本转化完全。开始升
6温蒸出溶剂，至几乎全部蒸出，结束反应。余液冷却后，再加入300L水，500升1，2- 二氯乙 烷，分次加入无水碳酸钠粉末，调节PH值为9-10。搅拌，静置分层。下层(有机层)含产品 留用，上层(水层)再用50升1，2_ 二氯乙烷搅拌萃取一次，静置分层。合并有机层。有机 层再加入150升水，萃取一次，静置，分出有机层，去掉水层。 有机层先常压蒸馏，回收1，2- 二氯乙烷。减压精馏，收集112-120°C /0. 99kPa馏 份，冷却即为白色3-氰基苯甲酸甲酯产品。
权利要求
一种制备3 氰基苯甲酸甲酯的新生产方法，其特征在于反应分两步第一步，3 氯甲基苯甲酸甲酯，含N化合物、相转移催化剂在弱碱性溶液中，在100 110℃回流1 18小时，发生亲核取代反应生成西弗盐，然后在100 110℃的酸中回流水解1 18h，生成3 醛基苯甲酸甲酯，用不溶于水的极性有机溶剂萃取分层，萃取的有机相依次用水洗涤直到中性，有机相干燥后常压蒸出溶剂，再减压蒸馏收集馏份，得到3 醛基苯甲酸甲酯纯品，所述相转移催化剂是指含N鎓盐类、冠醚、PEG类，如十六烷基三甲基溴化铵，PEG 400，18 冠醚 6或4 (二甲氨基) N (2 乙基)己基吡啶(鎓)盐，所述含N化合物是指六次甲基四胺、氨水、尿素或碳酸铵类，所述酸是指含工业盐酸、工业硫酸、工业磷酸或工业硝酸类，所述不溶于水的极性有机溶剂指的是1，2 二氯乙烷，第二步，3 醛基苯甲酸甲酯与羟胺、工业甲酸在100℃ 110℃回流反应1 18h，通过固体离子交换器除去甲酸中的水，用不溶于水的极性有机溶剂萃取分层，萃取的有机相依次用水洗涤直到中性，有机相干燥后常压蒸出溶剂，再减压蒸馏收集馏份，得3 氰基苯甲酸甲酯纯品，所述不溶于水的极性有机溶剂指的是1，2 二氯乙烷，具体反应式为FSA00000184398600011.tif
2.根据权利要求1所述的一种制备3-氰基苯甲酸甲酯的新生产方法，其特征在于 100-110°C回流10小时后，料温降到80°C时，滴加98%硫酸，回流2小时，反应毕，降温到 室温，再加入水和/或1，2- 二氯乙烷，搅拌，静置分层，有机相用1，2- 二氯乙烷搅拌萃取， 静置分层，合并有机层，用水，搅拌，静置，分出下层有机层，去掉水层，有机层多次洗涤至中 性。
3.根据权利要求1所述的一种制备3-氰基苯甲酸甲酯的新生产方法，其特征在于经 固体离子交换器除去甲酸中的水份，升温蒸出溶剂，余液冷却后，再加水、1，2- 二氯乙烷，分 三次加入无水碳酸钠粉末，调节PH值为9-10，搅拌，静置分层。分出下层有机层，去掉上层 水层，水层再用1，2- 二氯乙烷搅拌萃取，静置分层，合并有机层，有机层再加入水，萃取，静 置，分出有机层，去掉水层，经多次洗涤至中性。
全文摘要
本发明涉及一种制备3-氰基苯甲酸甲酯的新生产方法。反应分两步第一步，原料3-氯甲基苯甲酸甲酯、含N化合物、相转移催化剂在碱性溶液中发生亲核取代反应生成西弗盐，然后在受热的酸中水解，生成3-醛基苯甲酸甲酯纯品，经后处理过程得到3-醛基苯甲酸甲酯。第二步，3-醛基苯甲酸甲酯与羟胺、工业甲酸回流反应，通过固体离子交换技术分离反应过程中生成的水，粗品经结晶或精馏过程得到3-氰基苯甲酸甲酯纯品。本发明工艺简单，生产成本低、反应条件温和、产品的收率和纯度高，环境污染小。采用本发明，总收率可达到80％以上，3-氰基苯甲酸甲酯的含量可达到98％，产品质量高，适于工业化大批量生产。
文档编号C07C253/00GK101891649SQ201010222868
公开日2010年11月24日 申请日期2010年7月6日 优先权日2010年7月6日
发明者徐保明, 徐阳, 胡晓彬, 陈坤, 陈锂 申请人:荆州市腾飞化工有限公司