专利名称：一种负载型手性催化剂及其应用于催化制备氟西汀中间体的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种负载型手性催化剂及其制备方法，以及应用于不对称催化加氢还 原制备抗抑郁药氟西汀中间体方法。
背景技术：
抑郁症是一种常见的精神障碍性疾病，近几年，国内外的发病率日益增加。世界卫 生组织统计数据表明，在十大威胁人类健康的疾病中抑郁症列在第四位。同时，临床医学证 明抑郁情绪和抑郁症可加剧患者其他疾病的并发或恶化，可见抑郁症给人们身心健康、家 庭和社会造成严重危害。在常用的抗抑郁药中，氟西汀类药品占有重要地位。氟西汀(Fluoxetine)是美国 礼莱公司在1974年合成的一种非三环类抗抑郁药，其名为氟苯氧丙胺，化学名称为N-甲 基-Y-[4-(三氟甲基)-苯氧基]-苯丙胺盐酸盐，也叫盐酸氟西汀，如结构式(I )。
权利要求
一种负载型手性催化剂，其特征在于所述的负载型手性催化剂包括载体和负载于载体上的活性组分，所述的载体为γ Al2O3，所述的活性组分为金属络合物，所述活性组分的负载量以载体的质量计为10～20wt％，所述金属络合物由络合中心和配体组成，所述络合中心为Ir、Ru、Pt或Rh，所述配体包括第一配体和第二配体，所述第一配体为三苯基膦；所述第二配体为1S，2S 1，2 二苯基乙二胺、1R，2R 1，2 二苯基乙二胺、L 脯氨酸、L 酒石酸、1S，2S 1，2 二苯基乙二胺二磺酸钠盐或1R，2R 1，2 二苯基乙二胺二磺酸钠盐；所述络合中心、第一配体、第二配体的物质的量之比为1∶2∶1。
2.如权利要求1所述的负载型手性催化剂，其特征在于所述金属络合物的络合中心为Ru。
3.如权利要求1所述的负载型手性催化剂的制备方法，其特征在于所述的方法包括以 下步骤(1)金属盐酸盐用少量水润湿，然后与第一配体加入有机溶剂1中，配成0.01 0. lmol/L的金属盐酸盐溶液，室温下搅拌20 30小时，然后按照待制备负载型手性催化剂 中金属络合物的负载量以载体的质量计是10 20衬％的量加入Y-Al2O3，室温搅拌20 30小时，再加入甲醛水溶液，加热回流8 10小时后，过滤，取滤饼用去离子水洗涤、干燥 后得到催化剂前驱体(I )；所述金属盐酸盐为Ir的盐酸盐、Ru的盐酸盐、Pt的盐酸盐或 Rh的盐酸盐，所述甲醛水溶液中甲醛与金属盐酸盐的物质的量之比为2 10 1，所述有 机溶剂1为脱氧的i_C3H70H、二氯乙烷、丁醇、丙酮或四氢呋喃；所述金属盐酸盐中含有金属 的物质的量与第一配体的物质的量之比为12;(2)第二配体溶于有机溶剂2中，加入步骤⑴制得的催化剂前驱体(I)，配成 0.01 0.2mol/L的催化剂前驱体(I )的溶液，所述的催化剂前驱体(I )的物质的量 以步骤(1)加入金属盐酸盐的物质的量来计量，然后在0 60°C温度下，通入氢气，控制反 应压力为1 5MPa，反应3 5小时后过滤，取滤饼用去离子水洗涤、干燥得到催化剂前驱 体(II )；所述有机溶剂2为脱氧的i_C3H70H、二氯乙烷、四氢呋喃或丁醇，所述第二配体的 物质的量与金属盐酸盐中含有金属的物质的量之比为1:1;(3)步骤⑵制得的催化剂前驱体(II)用离子液体[RPy]Br浸泡20 30小时，然后 过滤，取滤饼于100 120°C干燥8 12小时，制得所述的负载型手性催化剂，所述离子液 体[RPy]Br中，R为乙基、丙基或丁基。
4.如权利要求3所述的方法，其特征在于所述步骤(1)按以下方法操作金属盐酸盐 用少量水润湿，然后加入有机溶剂1中，配成0. 01 0. lmol/L的金属盐酸盐溶液，冰浴冷 却至0 5°C，搅拌下加入第一配体，加完后室温下搅拌20 30小时，然后按照待制备的负 载型手性催化剂中金属络合物的负载量以载体的质量计是10 20wt%的量加入γ -Al2O3， 室温搅拌20 30小时，再加入甲醛水溶液，加热回流8 10小时后，过滤，取滤饼用去离 子水洗涤、干燥后得到催化剂前驱体(I )。
5.如权利要求1所述的负载型手性催化剂应用于催化加氢制备氟西汀中间体，所述氟 西汀中间体为如式(III)所示的S型-β-氯代苯丙醇或如式(IV)所示的R型-β-氯代 苯丙醇；
6.如权利要求5所述的应用，其特征在于所述负载型手性催化剂中的第二配体为1S， 2S- 二苯基乙二胺、1S，2S-1，2- 二苯基乙二胺二磺酸钠盐、L-脯氨酸、L-酒石酸，所述氟西 汀中间体为如式(III)所示的S型-β-氯代苯丙醇。
7.如权利要求5所述的应用，其特征在于所述负载型手性催化剂中的第二配体为1R， 2R-二苯基乙二胺、1R，2R-1，2-二苯基乙二胺二磺酸钠盐，所述氟西汀中间体为如式(IV) 所示的R型-β-氯代苯丙醇。
8.如权利要求5所述的应用，其特征在于所述应用的方法为
9.如权利要求8所述的应用，其特征在于所述负载型手性催化剂的用量为β-氯代苯 丙酮的质量的1 5%。
10.如权利要求8所述的应用，其特征在于所述反应液后处理方法为反应结束后，反 应液趁热过滤除去催化剂，滤液冷却至室温，产物结晶析出，过滤取滤饼，用i_C3H70H重结 晶，制得所述氟西汀中间体。
全文摘要
本发明公开了一种负载型手性催化剂，以γ-Al2O3为载体，以金属络合物为活性组分，活性组分的负载量为10~20wt%，金属络合物由络合中心和配体组成，络合中心为Ir、Ru、Pt或Rh，配体包括第一配体三苯基膦和第二配体，所述第二配体为1S,2S-1，2-二苯基乙二胺、1R,2R-1，2-二苯基乙二胺、L-脯氨酸、L-酒石酸、1S,2S-1，2-二苯基乙二胺二磺酸钠盐或1R,2R-1，2-二苯基乙二胺二磺酸钠盐；所述络合中心、第一配体、第二配体的物质的量之比为121。并公开了负载型手性催化剂的制备方法及其应用于催化加氢制备氟西汀中间体，使用催化加氢工艺代替传统的化学还原法，所用的还原剂是氢气，降低了对环境污染。
文档编号C07C33/46GK101940951SQ201010292558
公开日2011年1月12日 申请日期2010年9月26日 优先权日2010年9月26日
发明者任宝东, 何道法, 晁国库, 李丹丹, 王玉祥, 赵亚娟, 黄幸 申请人:温州大学