专利名称：一种替加环素中间体及其盐的制备方法
技术领域：
本发明涉及药物有机合成领域，特别是涉及一种合成替加环素中间体及其盐的工 艺。
背景技术：
替加环素(Tigecycline)化学名为[4S-(4α，12a α ) ]-4，7_ 双(二甲氨 基)-9_[(叔丁基氨基)乙酰胺基]-1，4，4&，5，5￡1，6，11，12￡1-八氢-3，10，12，12￡1-四羟
基-1，11- 二氧代-2-并四苯甲酰胺，其结构式如下所示
权利要求
一种如式(1)所示的替加环素中间体及其盐的制备方法，包括如下步骤步骤A式(2)所示的9 氨基 6 去甲基 6 去氧四环素或其盐与式(3)所示的卤代乙酸酐或式(4)所示的卤代乙酰卤反应制得式(5)所示的9 卤代乙酰胺 6 去甲基 6 去氧四环素或其盐；其中L指溴或氯原子；步骤B将式(5)所示的9 卤代乙酰胺 6 去甲基 6 去氧四环素或其盐通过硝化反应制得式(6)所示的9 卤代乙酰胺 7 硝基 6 去甲基 6 去氧四环素或其盐；步骤C式(6)所示的9 卤代乙酰胺 7 硝基 6 去甲基 6 去氧四环素或其盐在Pd/C、甲醛和氢气存在下发生还原甲基化，制得式(1)所示的9 卤代乙酰胺米诺环素或其盐；FDA0000027578040000011.tif,FDA0000027578040000012.tif,FDA0000027578040000021.tif
2.如权利要求1所述的替加环素中间体及其盐的制备方法，其特征在于所述的步骤A 具体包括在氮气氛中，式(2)所示的9-氨基-6-去甲基-6-去氧四环素或其盐在有机碱 或金属碳酸盐存在下与式(3)所示的卤代乙酸酐或式(4)所示的卤代乙酰卤，在有机溶剂A中于-15 -25°C温度条件下进行反应，充分反应后分离得到式(5)所示的9-卤代乙酰 胺-6-去甲基-6-去氧四环素或其盐。
3.如权利要求2所述的替加环素中间体及其盐的制备方法，其特征在于步骤A中所述 的有机溶剂A选自下列之一 二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃。
4.如权利要求2所述的替加环素中间体及其盐的制备方法，其特征在于步骤A中所述 的有机碱为三乙胺；所述的金属碳酸盐为碳酸钠或碳酸钾。
5.如权利要求2 4之一所述的替加环素中间体及其盐的制备方法，其特征在于步骤 A中所述的9-氨基-6-去甲基-6-去氧四环素或其盐卤代乙酸酐或卤代乙酰卤有机碱 或金属碳酸盐的投料摩尔比为1 1 3 1 6。
6.如权利要求1所述的替加环素中间体及其盐的制备方法，其特征在于所述的步骤B 具体包括式(5)所示的9-卤代乙酰胺-6-去甲基-6-去氧四环素或其盐在HNO3M2SO4或 者硝酸盐/H2SO4硝化体系中，于-40 -10°C进行硝化反应，充分反应后分离得到式(6)所 示的9-卤代乙酰胺-7-硝基-6-去甲基-6-去氧四环素或其盐。
7.如权利要求6所述的替加环素及其盐的制备方法，其特征在于步骤B中，所述的 9-卤代乙酰胺-6-去甲基-6-去氧四环素或其盐与HNO3或者硝酸盐的投料摩尔比为 1 1 1.3;浓硫酸的加入量以9-卤代乙酰胺-6-去甲基-6-去氧四环素或其盐的质量 计为10 50ml/g。
8.如权利要求1所述的替加环素中间体及其盐的制备方法，其特征在于所述的步骤C 具体包括在反应溶剂中，式(6)所示的9-卤代乙酰胺-7-硝基-6-去甲基-6-去氧四环 素或其盐在Pd/C、甲醛和氢气存在下于5 40°C、氢气压力为1 4atm条件下进行反应， 充分反应后经分离得到式(1)所示的9-卤代乙酰胺米诺环素或它的盐。
9.如权利要求8所述的替加环素的制备方法，其特征在于步骤C中所述的反应溶剂为 乙二醇甲醚和水的混合溶液。
10.如权利要求8或9所述的替加环素中间体的制备方法，其特征在于步骤C中，所 述的9-卤代乙酰胺-7-硝基-6-去甲基-6-去氧四环素或其盐与甲醛的投料摩尔比为 1 5 30;所述Pd/C的投料质量为9-卤代乙酰胺-7-硝基-6-去甲基-6-去氧四环素 或其盐质量的10 20%。
全文摘要
本发明公开了一种如式(1)所示的替加环素中间体及其盐的制备方法，其制备路线如下所示。本发明的制备路线原料便宜易得，硝化步骤避免了硝化时邻对位混合物的产生，各步反应收率较高，不需要经过米诺环素中间体环节，新方法操作简便，设备要求简单，是一条可实现工业化生产的替加环素合成工艺。
文档编号C07C231/12GK101955443SQ20101029957
公开日2011年1月26日 申请日期2010年9月30日 优先权日2010年9月30日
发明者余长泉, 杨健 申请人:浙江大学