专利名称：羟亚甲基桥连的Neu5Ac-α(2→6)-Gal碳苷及其纳米金粒子的合成方法
技术领域：
本发明涉及一种稳定高效的唾液酸酶抑制剂的制备方法，属于有机化学及药物化
学范畴。
背景技术：
唾液酸酶(Neuraminidase)是一类水解酶，能将唾液酸从糖聚物的非还原端切下来，这是许多糖聚物参与生理代谢的第一步，这些酶对于细胞的感染、粘附和分子的识别过程都具有极其重要的意义。如何从分子水平上控制这些生物过程是糖生物学的重要课题。 而设计一些含有糖酮酸的糖类模拟物来抑制或阻断这类生物过程以达到控制的目的，是一个非常有人的途径，由此产生的稳定唾液酸衍生物有望作为治疗剂或免疫疫苗。对天然 “氧-连接”的唾液酸化合物，如GM1，GM3和GM4的合成与临床应用研究已有不少报道，但药物进入体内后的不稳定性使之无法准确到达靶点，因而大大限制了这类化合物的药用前景。无论从化学角度还是从生物学角度来说，唾液酸碳苷肯定是最能适应多种生物环境及抵御唾液酸苷酶水解的良好模型，唾液酸碳苷衍生物做成的各种酶抑制剂更能准确到达靶点而起作用。到目前为止，国际上有关合成酶稳定的唾液酸碳苷寡糖分子的报道很少，虽然在合成方法上有一些探索。这主要归因于(1)唾液酸C2上的羧基使得糖基化中间体(鐺离子)难以形成或不稳定，因此2，3位不饱和的衍生物为主要产物；( 唾液酸异头碳上的羧基在立体化学上不利于糖苷键的形成；C3)唾液酸的C3为脱氧状态，在标准的糖基化过程中缺乏邻基参与或导向作用，不利于反应的立体控制。另外由于大多数功能寡糖是附着在细胞表面起作用，而糖纳米粒子(如糖纳米金)通过自组装过程能很好的模拟细胞，从而成为研究细胞间识别、粘附等相互作用的良好模型。况且此类唾液酸碳苷已报道的大都是单体形式，以簇合物形式报道的极少，以纳米簇形式存在的更是至今还未见报道。所以我们想把唾液酸碳苷做成纳米金粒子的形式来比较其单体与纳米簇合物的生物活性，以探究纳米簇效应。基于此，我们设计合成了唾液酸碳苷衍生物及其糖纳米金粒子，并且对其酶抑制活性进行了初步的测试。
发明内容
本发明的目的在于利用唾液酸碳苷及纳米簇技术合成出一种真正稳定高效的唾液酸酶抑制剂，为治疗流感及肿瘤等疾病作出贡献。
发明内容
本发明涉及一种稳定高效的唾液酸酶抑制剂的制备方法，属于有机化学及免疫学技术范畴。我们利用二碘化钐催化的Barbier反应为基础设计合成了羟亚甲基桥连的 Neu5Ac-a Q — 6)-Gal碳苷化合物1，并合成了其纳米金粒子2。经初步的酶抑制活性实验表明化合物1具有一般强度的酶抑制活性，但把它做成纳米金粒子后酶抑制活性极了很大的提高，2的IC5tl值达到0.042 μ M，其抑制活性提高了 13000多倍。且这两个化合物的稳定性都得到了大大的提高，为我们今后合成稳定高效的唾液酸酶抑制剂提供了借鉴。
权利要求
1.本发明涉及一种稳定高效的唾液酸酶抑制剂的制备方法，属于有机化学范畴。我们利用二碘化钐催化的Barbier反应为基础设计合成了羟亚甲基桥连的 Neu5Ac-a Q — 6)-Gat碳苷化合物1，并合成了其纳米金粒子2。经初步的酶抑制活性实验表明化合物1具有一般强度的酶抑制活性，但把它做成纳米金粒子后酶抑制活性极了很大的提高，其抑制活性提高了 13000多倍。且这两个化合物的稳定性都得到了大大的提高。
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，η= 1 9。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，碳苷的合成方法具有高产率、高立体选择性。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，偶联反应所用的催化剂为BF3· Et2O, TMSOTf，HClO4-SiO2, AgOTf 等 Lewis 酸。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，桥连手性碳为单一的S构型。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，产物能抵御唾液酸苷酶对其的水解作用， 大大提高了其体内的利用率。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，做成纳米金粒子后酶抑制活性有了极大的提高。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，纳米金粒子的合成方法操作简单，且具有良好的可重复性。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，该寡糖纳米金粒子的大小具有相对的均一性且具有良好的稳定性及水溶性。
全文摘要
本发明涉及一种稳定高效的唾液酸酶抑制剂的制备方法，属于有机化学技术范畴。我们利用二碘化钐催化的Barbier反应为基础设计合成了羟亚甲基桥连的Neu5Ac-α(2→6)-Gal碳苷化合物1，并合成了其纳米金粒子2。经初步的酶抑制活性实验表明化合物1具有一般强度的酶抑制活性，但把它做成纳米金粒子后酶抑制活性极了很大的提高，其抑制活性提高了13000多倍。且这两个化合物的稳定性都得到了大大的提高，为我们今后合成稳定高效的唾液酸酶抑制剂提供了借鉴。
文档编号C07H23/00GK102464680SQ20101053612
公开日2012年5月23日 申请日期2010年11月9日 优先权日2010年11月9日
发明者张磊, 杜宇国, 魏国华 申请人:中国科学院生态环境研究中心