专利名称：川芎嗪氮(氧)杂原子烃化衍生物及其制备方法与应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及一类川芎嗪衍生物及其制备方法，具体涉及川芎嗪氮(氧)杂原子烃 化衍生物及其制备方法，并涉及将该类衍生物与辅料组成药物组合物。
背景技术：
心脑血管疾病是威胁人类健康的严重常见疾病，其发病率和死亡率居于各种疾 病之首。据统计，由心脑血管疾病导致的死亡人数占世界人口死亡总数的21.9%，高于癌 症(12. 6% )、艾滋病(3.5% )等(参见 Colin D.Mathers*，Ties Boerma, and Doris Ma Fat. Global and regional causes of death. [J]British Medical Bulletin,2009,92,pp 7-32)。我国每年大约有300万人死于心脑血管疾病，心脑血管疾病高发病率、高致残率、高 死亡率、高复发率的特点给患者及其家庭造成了沉重的负担。更成为家庭和社会所不能承 受之累。因此，大力研发心脑血管药物已成为全球医疗卫生工作的重要战略之一。中药川芎是伞形科植物川芎的干燥根茎，在我国中医用于活血化瘀、祛风止痛。川 芎嗪川芎的主要有效成分，化学名为2，3，5，6-四甲基吡嗪(Tetramethylpyrazine, TMP)，
结构式如下图所示
XX川芎嗪有抗血小板聚集、扩张小动脉、改善微循环等多种作用，用于闭塞性血管疾 病、脑血栓形成、冠状动脉粥样硬化等疾病的治疗。然而川芎嗪作为抗缺血性心脑血管病药 物，药效尚不够显著，且其体内代谢快、生物利用度低，限制了它的应用。因此，对川芎嗪结 构进行修饰，在其结构中引入心脑血管活性较好的药物或药效团，使得到的川芎嗪衍生物 发挥抗缺血性疾病的药效的加合或协同作用，得到药效学改善的药物，对研制和开发新一 代川芎嗪类心脑血管疾病治疗药物具有重要的意义。
发明内容
本发明的目的是针对现有技术的不足，提供了一类川芎嗪氮(氧)杂原子烃化衍 生物及其制备方法应用。本发明的技术方案如下川芎嗪氮(氧)杂原子烃化衍生物，具有如下结构通式，或如下结构式的立体异构 体结构式
权利要求
1.具有如下结构式，或如下结构式的立体异构体结构式的川芎嗪氮(氧)杂原子烃化 衍生物及其药学上可接受的盐其中χ为冊或0;R为
2.一种制备川芎嗪氮(氧)杂原子烃化衍生物的方法，其特征是，包括以下步骤(1)将川芎嗪乙酰化然后碱液水解得2-羟甲基-3，5，6_三甲基吡嗪；(2)将2-羟甲基-3，5，6-三甲基吡嗪溶于惰性溶剂在冰浴条件下用氯化亚砜氯代羟基 得2-氯甲基-3，5，6-三甲基吡嗪；(3)将待反应的活性化合物溶于N，N-二甲基甲酰胺，加入K2CO3或妝礼搅拌1 IOmin 后，加入2-氯甲基-3，5，6-三甲基吡嗪，0 80°C下搅拌反应3 12h，得到目标化合物。
3.按照权利要求2所述的制备川芎嗪氮(氧)杂原子烃化衍生物的方法，其特征是， 步骤⑴包括a)将川芎嗪溶于冰乙酸，加30%过氧化氢，于80 100°C回流反应2 6h， 之后补充加入30%过氧化氢，继续反应2 6h，将溶液冷却至室温，以氢氧化钠溶液调节pH =9 11，得到川芎嗪单氮氧化合物粗品；b)将川芎嗪单氮氧化合物粗品加入乙酸酐，加热 回流1.5 3h，减压蒸除过量的乙酸酐，得到黑色浆状物川芎嗪乙酰化物；c)将川芎嗪乙酰 化物溶液冷却后，加入氢氧化钠溶液水解6 24h，得到中间体2-羟甲基-3，5，6-三甲基吡 嗪。
4.按照权利要求3所述的制备川芎嗪氮(氧)杂原子烃化衍生物的方法，其特征是，a)步骤中，川芎嗪与过氧化氢的摩尔比为1 1 5 ；用50%氢氧化钠溶液调pH。
5.按照权利要求3所述的制备川芎嗪氮(氧)杂原子烃化衍生物的方法，其特征是，b)步骤中川芎嗪单氮氧化合物粗品与乙酸酐的摩尔比为1 1 5。
6.按照权利要求3所述的制备川芎嗪氮(氧)杂原子烃化衍生物的方法，其特征是，c)步骤中，川芎嗪乙酰化物与NaOH的摩尔比为1 2 5 ；使用20%氢氧化钠溶液。
7.按照权利要求2所述的制备川芎嗪氮(氧)杂原子烃化衍生物的方法，其特征是，步 骤(2)中，2-羟甲基-3，5，6-三甲基吡嗪与氯化亚砜的摩尔比为1 1 2;所述的惰性溶 剂为二氯甲烷、四氢呋喃或甲苯；冰浴反应0. 5 3h。
8.按照权利要求2所述的制备川芎嗪氮(氧)杂原子烃化衍生物的方法，其特征是，步 骤(3)中，所述的待反应的活性物质为α-硫辛酸或丁香酚或7-羟基香豆素或4-甲基伞 形酮或吡拉西坦，待反应的活性物质与2-氯甲基-3，5，6-三甲基吡嗪的摩尔比为1 1 2 ;1(20)3或妝!1与反应物的摩尔比为1 1 2，N，N-二甲基甲酰胺用量为Immol反应物溶 于5ml N，N-二甲基甲酰胺。
9.权利要求1所述的川芎嗪氮(氧)杂原子烃化衍生物在制备抗缺血、抗动脉粥样硬 化和冠心病等心脑血管疾病药物中的应用。
10.一种药物组合物，其特征是，包括药学有效量的权利要求1所述的川芎嗪氮(氧) 杂原子烃化衍生物或其药学上可接受的盐作活性成分。
全文摘要
本发明涉及一种川芎嗪氮(氧)杂原子烃化衍生物及其制备方法与应用，该类川芎嗪衍生物具有如下结构式，取代基见说明书，其制备为先将川芎嗪乙酰化然后碱液水解得2-羟甲基-3，5，6-三甲基吡嗪，再将2-羟甲基-3，5，6-三甲基吡嗪用氯化亚砜氯代羟基得2-氯甲基-3，5，6-三甲基吡嗪，再将反应物溶于N，N-二甲基甲酰胺，加入K2CO3或NaH，搅拌后加入2-氯甲基-3，5，6-三甲基吡嗪，0～80℃下搅拌反应3～12h，得到目标化合物。本发明川芎嗪衍生物显示出很高的促进过氧化损伤HUVECs的增殖活性。
文档编号C07D241/12GK102002038SQ20101053623
公开日2011年4月6日 申请日期2010年11月9日 优先权日2010年11月9日
发明者刘新泳, 陈洪飞 申请人:山东大学