专利名称：一种手性药物左乙拉西坦中间体l-2-氨基丁酰胺盐酸盐的合成方法
技术领域：
本发明属于手性药物中间体制备领域，具体为一种手性药物左乙拉西坦中间体L-2-氨基丁酰胺盐酸盐的合成方法。
背景技术：
手性药物左乙拉西坦的制备方法已有文献报道，如EP1566376、CN1015541B和 CN1583721A分别介绍了该化合物的合成，主要路线有，一是以L_2_氨基丁酸为起始原 料，经酯化、氨解、环合或环合、酯化、再氨解制得目标产物。虽然该路线步骤少，但 起始原料L-2-氨基丁酸价格昂贵，成本较高。二是以正丙醛为起始原料，经斯特雷克反 应、水解、拆分、酯化、氨解、环合六步反应制备目标化合物，该方法反应步骤长，收 率仅为4.7%，CN1583721A对该路线进行了改进，异正丙醛、氰化钠为起始原料，经斯 特雷克反应、水解、拆分、环合四步制备目标化合物，用此方法，产品的收率得到了提 高，但该方法采用了剧毒化合物氰化钠，对操作人员的安全性、三废处理及环保要求较 尚οL-2-氨基丁酰胺盐酸盐是合成手性药物左乙拉西坦的重要中间体。在 CN101130504A中，报道了以2-溴丁酸为起始原料，经氨化、酯化、氨解、拆分制得目 标产物。2-溴丁酸与氨水发生氨化反应生成2-氨基丁酸，由于生成的溴化铵和2-氨基 丁酸在分离上困难，所以需要精制，反应收率低，约70%摩尔收率。另外在氨解的反应 中，是通过2-氨基丁酸先生成2-氨基丁酸甲酯，然后与氨气反应得到混旋2-氨基丁酰 胺，反应速率慢，通氨反应24小时，有时通氨气产生压力，对设备要求较高，对工艺安 全性有影响。因此该路线存在着收率低，工艺安全性较差的缺陷。寻找一种新的能够实 现大规模生产、收率更高、安全性更高、L-2-氨基丁酰胺盐酸盐的合成方法成为迫切需 要解决的问题。
发明内容
针对现有技术中存在的问题，本发明的目的在于提供一种手性药物左乙拉西坦 中间体L-2-氨基丁酰胺盐酸盐的合成方法的技术方案，其酰胺化反应在常温常压下进 行，工艺安全性大大提高，原材料廉价易得，单元操作简单，设备要求低，适合工业化 大生产。所述的一种手性药物左乙拉西坦中间体L-2-氨基丁酰胺盐酸盐的合成方法，其 特征在于以2-溴丁酸为起始原料，先制备2-溴丁酰胺中间体，2-溴丁酰胺中间体再 通过反应生成混旋2-氨基丁酰胺，最后通过拆分成盐实现L-2-氨基丁酰胺盐酸盐的合 成，合成线路如下
权利要求
1. 一种手性药物左乙拉西坦中间体L-2-氨基丁酰胺盐酸盐的合成方法，其特征在 于以2-溴丁酸为起始原料，先制备2-溴丁酰胺中间体，2-溴丁酰胺中间体再通过反 应生成混旋2-氨基丁酰胺，最后通过拆分成盐实现L-2-氨基丁酰胺盐酸盐的合成，合成 线路如下具体步骤为(1)2-溴丁酸与氨水在二氯亚砜作用下发生酰胺化反应，生成2-溴丁酰胺；(2)2-溴丁酰胺与氨水反应生成混旋2-氨基丁酰胺；(3)混旋2-氨基丁酰胺通过半量拆分的方法，与L-酒石酸结合成盐析出，达到 分离纯化的目的，经碱化去除拆分剂得到光学活性的游离碱，进而成盐得到光学活性的 L-2-氨基丁酰胺盐酸盐。
2.根据权利要求1所述的一种手性药物左乙拉西坦中间体L-2-氨基丁酰胺盐酸盐的 合成方法，其特征在于步骤(1)中所述的2-溴丁酸与氨水在二氯亚砜作用下发生酰胺 化反应，反应采用的醚类溶剂为乙醚、甲基叔丁基醚、二异丙醚中的一种。
3.根据权利要求1所述的一种手性药物左乙拉西坦中间体L-2-氨基丁酰胺盐酸盐 的合成方法，其特征在于步骤(1)中所述的2-溴丁酸、二氯亚砜、氨水的摩尔比为 1:1:2，反应温度为_5 20°C，反应时间为2 10小时，反应压力为常压。
4.根据权利要求1所述的一种手性药物左乙拉西坦中间体L-2-氨基丁酰胺盐酸盐 的合成方法，其特征在于步骤(1)中所述的2-溴丁酸、二氯亚砜、氨水的摩尔比为 1:1:2，反应温度为5 10°C，反应时间为4 6小时，反应压力为常压。
5.根据权利要求1所述的一种手性药物左乙拉西坦中间体L-2-氨基丁酰胺盐酸盐的 合成方法，其特征在于步骤(2)中所述的混旋2-氨基丁酰胺的制备中，2-溴丁酰胺与氨水反应后加入溶剂甲醇进行结晶得到混旋2-氨基丁酰胺。
6.根据权利要求1所述的一种手性药物左乙拉西坦中间体L-2-氨基丁酰胺盐酸盐的 合成方法，其特征在于步骤(2)中所述的2-溴丁酰胺与氨水反应温度为10 60°C，反 应时间为10 20小时。
7.根据权利要求1所述的一种手性药物左乙拉西坦中间体L-2-氨基丁酰胺盐酸盐的 合成方法，其特征在于步骤(2)中所述的2-溴丁酰胺与氨水反应温度为35 45°C，反 应时间为11 12小时。
全文摘要
本发明属于手性药物中间体制备领域，具体为一种手性药物左乙拉西坦中间体L-2-氨基丁酰胺盐酸盐的合成方法。其特征在于以2-溴丁酸为起始原料，先制备2-溴丁酰胺中间体，2-溴丁酰胺中间体再通过反应生成混旋2-氨基丁酰胺，最后通过拆分成盐实现L-2-氨基丁酰胺盐酸盐的合成。与现有的合成方法相比，酰胺化反应在常温常压下进行，反应条件温和，反应易于控制，成本低，收率更高，工艺安全性大大提高，原材料廉价易得，单元操作简单，设备要求低，适合工业化大生产。
文档编号C07C231/20GK102020584SQ20101055844
公开日2011年4月20日 申请日期2010年11月25日 优先权日2010年11月25日
发明者唐治文, 蒋苗丹, 黄小庭 申请人:浙江沙星医药化工有限公司