专利名称：用于检测神经障碍的显像剂的制作方法
技术领域：
本发明一般涉及用于检测神经障碍的显像剂。更具体而言，本发明涉及靶向老年斑(SPs)和/或神经原纤维缠结(NFTs)的新诊断显像剂的发现，用于检测、临床前诊断和用于跟踪阿尔茨海默氏病(AD)的进展。
背景技术：
目前，痴呆的主因阿尔茨海默氏病(AD)在65 - 69岁的群体的百分之一中发展，并且在那些95岁和更老年的人中增加至40-50%。AD患者展示标志(telltale)临床症状，这包括认知损害和记忆功能中的缺陷。在目前的工作模型中，存在与AD相关的3个‘阶段’。 首先，由于导致神经元缺陷的突触/代谢功能失常，神经元细胞变得生病。其次，在组织学阶段，神经原纤维缠结和β淀粉样蛋白斑块的积累开始，导致不溶性蛋白质在脑中不合时宜地聚集。最后，AD最终引起神经元死亡和脑容积的皱缩。AD患者一般具有在大脑皮层中发现的严重老年斑(SP)负荷，这通过死后组织病理学检查加以验证。Sb是包含β-淀粉样肽的细胞外沉积物，β -淀粉样肽由更长的淀粉样蛋白前体蛋白质切割以产生40-43氨基酸肽。在脑中的淀粉样蛋白聚集物在导致AD的事件级联中起关键作用。有趣的是，尽管在具有正常认知功能的老年人中老年斑的发展和存在，但NFT的严重性和老年斑沉积据称与认知功能的丧失和神经元网络退化相关。AD脑的尸检的主要神经病理学观察通过细胞外β -淀粉样肽和细胞内神经原纤维缠结(NFT)的检测证实AD的存在。NFTs衍生自高磷酸化的tau蛋白质丝。NTFs的存在和严重性与痴呆和认知损害的严重性相关(Dickinson，D. W.，Neurobiol. Aging 1997，18 [4 suppl]:S21-S26)。AD的病理过程必须在痴呆的临床症状呈现前开始。尽管阿尔茨海默氏病是美国的第四大死亡主因，但药物干预仍使治愈性治疗商业化。近来，Marwan N. SalAagh公开了 AD药物疗法的临床开发的当前状态概述(JheAmerican Journal of Geriatrie Pharmacotherapy, 2009, 7 (3), 167 页)。来自 dimebon、石杉M 甲Α、静脉内免疫球蛋白和亚甲蓝的完成II期试验的令人鼓舞的结果在ICAD 2008报道。 19种化合物目前在II期试验中，并且3种化合物(AN1792、lecozotan SR和SGS742)在此开发阶段失败。除用于控制AD影响的药物方法外，研究者正尝试通过其他方法检测AD，包括确定存在通过靶向细胞疾病或疾病的组织学阶段尝试鉴定AD相关病理学的许多策略。存在潜在证实AD充分确定的表现的大量AD显像剂，然而，该晚期阶段诊断对36个月后进一步疾病进展提供很少防御。有趣的是，在脑中老年斑和缠结的检测可能不一定证明患者已发展AD。如在2006年12月5日由近期讨论组概括的(Biochemical Pharmacology Discussion Group,由 American Chemical Society's New York section 共同发起)，石if 究者目前集中于通过阻断淀粉样蛋白(BAP)产生或通过控制突变型tau蛋白质形成靶向 AD前体的方法。清楚地，这种集中的研究努力旨在控制潜在导致AD的AD前体的形成，并且这种新策略可能比目前治疗更有效地延迟完全发作的AD。平行地，神经学成像必须通过鉴定AD前体反映治疗趋势，其斗争努力以完成AD治疗开发且另外鉴定症状发生前处于危险下的AD患者。近期药物开发已旨在预防症状发生前AD患者中Sb和NFTs的积累。测量活人脑中这些损害的水平的能力从而对于AD的症状前诊断是期望的，并且对于监测疾病的进展也是期望的。不幸的是，因为AD直至执行组织学检查时不能在患者中加以证实，所以了解这些示踪剂的摄取和涉及的相关生物化学过程之间的联系可以保持多年未解决。因此，与成像SI^s结合的NFTs的体内成像可以证明对于AD的早期和精确诊断是有用的。tau病理学的定量评估还可以帮助用于跟踪痴呆的严重性，因为神经炎病理学的形成与痴呆的临床严重性充分相关(Dickson，1997)。在内嗅皮层中的NFT沉积与极早AD患者中的神经元丧失紧密相关(Gomez-Isla等人，1996)。如果预防神经原纤维病理学的病理学形成的新治疗可以变成临床应用，那么这种成像技术将可应用于治疗功效的评估。目前，AD的神经学成像已见到显像示踪剂的出现，其看起来基于斑块和原纤维介导的示踪剂摄取证实AD的存在，且随后是目前进行中的广泛临床检查。这些示踪剂中的许多包含衍生自荧光染料的化学型。用于检测活脑中的Αβ聚集物的潜在配体必须跨越完整的血脑屏障。因此，脑摄取可以通过使用具有相对较小的分子大小和增加的亲脂性的配体得到改善。先前神经病理学研究暗示NFTs的沉积在AD的临床症状呈现前出现。即使在AD 的极早阶段中，患者也在内嗅皮层和海马中展示相当大数目的NFTs，其对于AD的神经病理学诊断是足够的。因此，与成像SI^结合的NFTs的体内成像可以证明对于AD的早期和精确诊断是有用的，对于监测疾病的进展和对于治疗功效的评估是有用的。特异性结合tau或Αβ聚集物的目前候选物的最佳化和新化合物的发现对于体内 tau和Αβ显像剂的开发是高度有利的，所述显像剂用于神经障碍的检测，并且特别用于患者中AD的成像和检测。发明概述
本发明公开了具有对SI^和NFTs的增强结合特性的一系列式(I)化合物。本发明还提供了包括放射性标记的式(I)化合物、和药学可接受的载体或稀释剂的诊断药物组合物。 本发明进一步涉及成像且检测淀粉样蛋白沉积物和/或tau聚集物的方法，该方法包括给有此需要的受试者施用可检测量的标记的式(I)化合物或其药学可接受的盐，并且检测与淀粉样蛋白沉积物或tau聚集物相关的标记化合物。本发明的一个实施方案涉及式(I)的联芳基或双芳香族化合物或其药学可接受
7的盐。本发明的另一个实施方案涉及如上所述的式(I)化合物，其中芳基组分中的至少一个由具有放射性标记的侧链取代。本发明的另一个实施方案涉及如上所述的式(I)化合物，其中放射性标记是18F。本发明的另一个实施方案涉及如上所述的式(I)化合物，其中芳基组分中的至少一个是未取代的或取代的苯基、吡啶、嘧啶或吡嗪。本发明的另一个实施方案涉及如上所述的式(I)化合物，其中芳基组分中的至少一个是未取代的或取代的稠合杂芳基。本发明的另外一个实施方案涉及如上所述的式(I)化合物，其中至少一个稠合杂
芳基是二环。本发明的另外一个实施方案涉及如上所述的式(I)化合物，其中至少一个稠合杂
芳基是三环。本发明的另外一个实施方案涉及包括放射性标记的如上所述的式(I)化合物或其药学可接受的盐、以及药学可接受的载体或稀释剂的药物组合物。本发明的另外一个实施方案涉及与淀粉样蛋白斑块和/或tau蛋白质聚集物相关的神经障碍的成像和检测方法，其包括给有此需要的受试者施用可检测量的标记的如上所述的式(I)化合物或其药学可接受的盐，并且检测与淀粉样蛋白沉积物和/或tau聚集物相关的标记化合物。本发明的另外一个实施方案涉及与淀粉样蛋白斑块聚集物相关的神经障碍的成像和检测方法，其包括给有此需要的受试者施用可检测量的标记的如上所述的式(I)化合物或其药学可接受的盐，并且检测与淀粉样蛋白沉积物相关的标记化合物。本发明的另外一个实施方案涉及与tau蛋白质聚集物相关的神经障碍的成像和检测方法，其包括给有此需要的受试者施用可检测量的标记的如上所述的式(I)化合物或其药学可接受的盐，并且检测与tau聚集物相关的标记化合物。本发明的另外一个实施方案涉及与淀粉样蛋白斑块和/或tau蛋白质聚集物相关的阿尔茨海默氏病的成像和检测方法，其包括给有此需要的受试者施用可检测量的标记的如上所述的式(I)化合物或其药学可接受的盐，并且检测与淀粉样蛋白沉积物和/或tau 聚集物相关的标记化合物。本发明的另外一个实施方案涉及与淀粉样蛋白斑块聚集物相关的阿尔茨海默氏病的成像和检测方法，其包括给有此需要的受试者施用可检测量的标记的如上所述的式 (I)化合物或其药学可接受的盐，并且检测与淀粉样蛋白沉积物相关的标记化合物。本发明的另外一个实施方案涉及与tau蛋白质聚集物相关的阿尔茨海默氏病的成像和检测方法，其包括给有此需要的受试者施用可检测量的标记的如上所述的式(I)化合物或其药学可接受的盐，并且检测与tau聚集物相关的标记化合物。应当指出在本公开内容中且特别在权利要求和/或各段落中，术语例如“包含”等可以具有在美国专利法中归于其的含义；例如，它们可以意指“包括”等；并且术语例如“基本上由……组成”具有在美国专利法中归于其的含义；例如，它们允许未明确叙述的要素， 但排除在现有领域中发现或影响本发明的基本或新特征的要素。当与附图结合考虑时，这些和其他实施方案根据下述详述将变得显而易见且由下述详述涵盖。贯穿本申请引用的所有专利和参考文献的完整公开内容整体引入本文作为参考。附图简述
申请文件包含以彩色执行的至少一个图像。具有彩色图像的本专利申请公开的拷贝将在请求和必需费用的支付后由专利局提供。作为例子给出但不意欲使本发明仅限制于所述具体实施方案的下述详述与附图结合可以得到最佳理解，其中
图Ia显示用于测定W366和相关化合物的IC5tl值的脑切片测定的一个例子。图Ib显示用于测定W366和相关化合物的IC5tl值的脑切片测定的一个例子。图2显示通过用tau或A β抗体的免疫染色证实的荧光化合物Τ482与AD脑切片的总tau结合(T482以IOOuM的双重标记)。图3显示优选化合物T482的离体放射自显影图像。图如和仙如通过用tau或Αβ抗体的免疫染色证实的荧光化合物Τ540与AD脑切片的结合，所述AD脑切片包含A β斑块和tau聚集物(ΤΜ0以IOOuM的双重标记)。图5显示在3个不同类型的脑切片中优选化合物T540的离体放射自显影图像 A β +/tau-脑包含A β斑块，但无tau聚集物(通过脑库诊断为非AD供体)；A β +/tau+脑包含A β斑块和tau聚集物(通过脑库诊断为AD患者)，和正常(对照)脑。Αβ和/或 tau的存在或不存在通过免疫染色加以证实。图6a、6b和6c显示通过用tau或A β抗体的免疫染色证实的荧光化合物Τ542与 AD脑切片的结合。图7 通过用tau或Αβ抗体的免疫染色证实的荧光化合物Τ544与AD脑切片的
纟口口。图fe和8b显示通过用tau或A β抗体的免疫染色证实的荧光化合物Τ520与AD 脑切片的结合。图9a和9b显示通过用tau或A β抗体的免疫染色证实的荧光化合物Τ522与AD 脑切片的总结合。图IOa和IOb显示通过用tau或A β抗体的免疫染色证实的荧光化合物Τ541与 AD脑切片的结合。
图11显示通过用tau或Αβ抗体的免疫染色证实的荧光化合物Τ527与AD脑切片的结合。图12显示通过用tau或A β抗体的免疫染色证实的荧光化合物Τ539与AD脑切片的结合。图13a和1 显示通过用tau或A β抗体的免疫染色证实的荧光化合物Τ499与 AD脑切片的结合。图14显示通过用tau或A β抗体的免疫染色证实的荧光化合物Τ525与AD脑切片的结合。图15显示优选化合物Τ525的离体放射自显影图像。图16显示通过用tau或A β抗体的免疫染色证实的荧光化合物Τ543与AD脑切片的结合。
图17显示关于示踪剂Tl 14的脑图像(脑摄取)。图18显示关于示踪剂T442的脑图像(脑摄取)。图19显示关于示踪剂T549的脑图像(脑摄取)。图20显示关于示踪剂T525的脑图像(脑摄取)。图21显示关于示踪剂T482的脑图像(脑摄取)。图22显示关于示踪剂T510的脑图像(脑摄取)。发明详述
权利要求
1.式(I)的化合物，其与老年斑的淀粉样肽和/或神经原纤维缠结的tau蛋白质具有结合亲和力，所述老年斑的淀粉样肽和/或神经原纤维缠结的tau蛋白质可以与神经障碍相关，其中所述式(I)的化合物是 式⑴
2.权利要求1的化合物，其中R「&中的至少一个包括选自"C、13N、150、18F、123I、124I、 125I>131I>76Br和77Br的放射性标记。
3.权利要求2的化合物，其中所述放射性标记是18F。
4.权利要求1的化合物，其中A是键。
5.权利要求1的化合物，其中A是C2炔烃或乙炔。
6.权利要求5的化合物，其中Z是其中X9-X13中的至少一个是氮，并且m是1。
7.权利要求6的化合物，其中R1-Ii6中的至少一个是一(O-CH2-CH2) 2—或一 (O-CH2-CH2) 3—。
8.权利要求4的化合物，其中Z是
9.权利要求8的化合物，其中R1-Ii9中的至少一个是一(O-CH2-CH2)2-
10.权利要求9的化合物，其中Z是喹啉。
11.权利要求4的化合物，其中Z是
12.权利要求5的化合物，其中Z是
13.权利要求5的化合物，其中Z是
14.权利要求10的化合物，其中Ii1是饱和杂环。
15.权利要求1的化合物，其中1^- 中的至少一个是杂环。
16.权利要求15的化合物，其中R1-Ii9中的至少一个是一(O-CH2-CH2)2—。
17.药物诊断制剂，其包括在合适载体或稀释剂中的放射性标记的式(I)化合物或其药学可接受的盐，用于神经障碍的成像和检测。
18.权利要求16的药物诊断制剂，用于检测淀粉样肽。
19.权利要求16的药物诊断制剂，用于检测神经原纤维缠结的tau蛋白质。
20.权利要求16的药物诊断制剂，其中所述神经障碍是阿尔茨海默氏病。
21.用于脑组织中的老年斑和/或神经原纤维缠结的成像和检测的方法，所述方法包括用式(I)的化合物处理所述组织，用于检测神经障碍。
22.根据权利要求20的方法，其中所述神经障碍通过测量式(I)的化合物对于老年斑的亲和力进行检测。
23.根据权利要求20的方法，其中所述神经障碍通过测量式(I)的化合物对于tau聚集物的亲和力进行检测。
24.用于脑组织中的淀粉样蛋白沉积物的离体或体外检测的方法，所述方法包括用权利要求1的化合物处理所述组织，用于检测所述淀粉样蛋白沉积物。
25.用于患者中的淀粉样蛋白沉积物的体内检测的方法，所述方法包括向所述患者施用有效量的放射性标记的权利要求1的化合物，并且检测所述化合物与所述患者的淀粉样蛋白沉积物的结合水平。
26.用于脑组织中的tau蛋白质的离体或体外检测的方法，所述方法包括用权利要求 11、12或14中任一项的化合物处理所述组织，用于检测所述神经原纤维缠结。
27.用于患者中的神经原纤维缠结的体内检测的方法，所述方法包括向所述患者施用有效量的放射性标记的权利要求11、12或14中任一项的化合物，并且检测所述化合物与 tau蛋白质的结合水平。
28.权利要求21的方法，其中所述障碍是阿尔茨海默氏病(AD)。
29.权利要求21的方法，其中所述检测使用γ成像、磁共振成像、磁共振光谱法或荧光光谱法执行。
30.权利要求观中任一项的方法，其中通过Y成像的所述检测是PET或SPECT。
全文摘要
本文呈现了式(I)的显像剂和用于检测神经障碍的方法，所述方法包括给有需要的患者施用能够与tau蛋白质和β-淀粉样肽结合的式(I)化合物。本文还涉及成像Aβ和tau聚集物的方法，其包括引入可检测量的包括放射性标记的式(I)化合物的药物制剂，并且检测患者中与淀粉样蛋白沉积物和/或tau蛋白质结合的标记化合物。这些方法和组合物使得AD和其他神经障碍的临床前诊断和监控其进展成为可能。
文档编号C07D263/52GK102438660SQ201080022125
公开日2012年5月2日 申请日期2010年3月23日 优先权日2009年3月23日
发明者K. 萨德宁斯 A., 辛哈 A., 于 C., K. 卡希安 D., 卡西 D., 王 E., C. 科尔布 H., C. 沃尔什 J., J. H. 斯科特 P., B. 甘加哈马特 U., P. 莫查拉 V., 刘昌辉, 张炜, 陈钢 申请人:美国西门子医疗解决公司