专利名称：二取代的[4-(5-氨基甲基-苯基)-哌啶-1-基]-1h-吲哚-3-基]-甲酮的制作方法
技术领域：
本发明涉及二取代的氨基甲基-苯基)-哌啶-1-基]IH-吲哚-3-基-]-甲酮化合物、其制备、含有这些化合物的药物组合物、其用途及其中间体。
背景技术：
肥大细胞介导的发炎症状，尤其是哮喘，是一个日益引起关注的公共卫生问题。哮喘的特征往往是气管和支气管对于免疫特异性变应原和一般的化学或物理刺激逐渐产生高反应性，从而导致慢性炎症的发生。含IgE受体的白细胞，尤其是肥大细胞和嗜碱细胞， 存在于支气管的上皮和下层平滑肌组织内。这些白细胞起初通过特异性吸入的抗原与IgE 受体结合而被激活，然后释放出许多化学介质。例如，肥大细胞的脱粒导致蛋白聚糖、过氧化物酶、芳基硫酸酯酶B、糜蛋白酶(chymase)和类胰蛋白酶的释放，从而导致细支气管收缩。类胰蛋白酶贮存于肥大细胞分泌粒中，是人类肥大细胞的主要蛋白酶。类胰蛋白酶与许多生物过程有关，包括舒血管的和扩支气管的神经肽的降解(Caughey et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 1988,244,133-137 页；Franconi et al. , J.Pharmacol. Exp. Ther. , 1988,248,947-951 页；禾口 Tam et al. , Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. , 1990,3, 27-32页)以及支气管对组胺的响应的调节(Sekizawa et al.，J.Clin. Invest.，1989，83， 175-179 页)。因此，类胰蛋白酶抑制剂可用作抗炎剂(K Rice, P. A. Sprengler，Current Opinion in Drug Discovery and Development，1999，2 (5)，463-474 页)，尤其是用于治疗慢性哮喘(Μ. Q. Zhang, H. Timmerman, Mediators Inflamm.，1997，112,311-317 页)，也可用于治疗或预防变应性鼻炎(S.J.Wilson et al. , Clin. Exp. Allergy, 1998, 28, 220-227 页)、炎性肠病(S. C. Bischoff et al.，Histopathology, 1996，28，1-13 页)、牛皮癣 (A. Naukkarinen et al. ,Arch. Dermatol. Res.，1993，285，341-346页)、结膜炎(A. A. Irani et al. , J. Allergy Clin. Immunol.，1990，86，34-40 页)、特应性皮炎(A. Jarvikallio et al. ,Br. J. Dermatol.，1997，136,871-877 页)、类风湿性关节炎(L. C Tetlow et al. ,Ann. Rheum. Dis.，1998，54，549-555 页)、骨关节炎(M. G. Buckley et al.，J. Pathol.，1998，186， 67-74页)、痛风性关节炎、类风湿性脊椎炎和关节软骨破坏疾病。此外，已发现类胰蛋白酶是成纤维细胞的有效促细胞分裂剂，表明它参与了哮喘和间质性肺病的肺纤维化(Ruoss et al.，J. Clin. Invest.，1991，88，493-499 页)。因此，类胰蛋白酶抑制剂可用于治疗或预防纤维化症状(J. A. Cairns 和 A.F. Walls，J.Clin· hvest.，1997，99，1313-1321 页)，例如纤维化、硬皮病 (sceleroderma)、肺纤维化、肝硬化、心肌纤维化、神经纤维瘤和肥厚性瘢痕。另外，类胰蛋白酶抑制剂可用于治疗或预防心肌梗塞、中风、心绞痛(angina)和动脉粥样硬化斑块破裂的其它后果(M. Jeziorska et al.，J. Pathol.，1997，182，115-122
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还发现，类胰蛋白酶可激活前基质溶素(prostromelysin)，前基质溶素又激活胶原酶，从而分别引发软骨和牙周结缔组织的破坏。因此，类胰蛋白酶抑制剂可用于治疗或预防关节炎、牙周病、糖尿病视网膜病变和肿瘤生长(W. J.Beil et al.，Exp. Hematol.，(1998)洸，158-169 页)。类胰蛋白酶抑制剂还可用于治疗过敏反应(L. B. Schwarz et al.，J. Clin. Invest.，1995，96，2702-2710 页)、 多发性硬化(M. Steinhoff et al. ,Nat. Med. (N. Y.) ,2000,6(2)，151-158 页)、消化性溃荡和合胞体病毒感染。美国第6977^3号专利披露了式(A)化合物所示的取代的芳基甲胺、它们的的制备、含有这些化合物的药物组合物，和它们在治疗能通过抑制类胰蛋白而调节的病症中的医药用途，
权利要求
1.式I化合物
2.权利要求1的化合物，其中 X为0且Y为CH3 ；X为CH2且Y为CH3 ； X为键且Y为CH3 ；或 X为0且Y为CF3。
3.权利要求1的化合物，其中R1 为 CH3, R2 为 H，R3 为 Cl 且 R4 为 H ； R1 为 CH3, & 为 F，R3 为 H 且 R4 为 H ； R1 为 CH3, R2 为 H，R3 为 F 且 R4 为 H ； R1 为 CH3, R2 为 H，R3 为 H 且 R4 为 F ； R1 为 OCF3, R2 为 H，R3 为 H 且 R4 为 F ； R1 为 CH3, R2 为 H，R3 为 H 且 R4 为 Cl ； R1 为 F，& 为 H，R3 为 H 且 R4 为 OCF3 ； R1和R4为(1，且&和R3为H; R1为Cl，&为H，R3为H且R4为F ； R1 为 Cl，& 为 H，R3 为 H 且 R4 为 OCF3 ； R1 为 OCF3, R2 为 H，R3 为 H 且 R4 为 Cl ； R1 为 F，& 为 H，R3 为 H 且 R4 为 CF3 ； R1 为 OCH3, R2 为 H，R3 为 H 且 R4 为 CF3 ； R1 为 F，& 为 H，R3 为 H 且 R4 为 CH3 ； R1和R3为H，且R2和R4为Cl ； R1和R4为F，且&和R3为H ； R1和R3为H，且&和R4为F ； R1和R2为H，且R3和R4为F ；或 R1和R4为H，且R2和R3为OCH30
4.权利要求2的化合物，其中R1 为 CH3, R2 为 H，R3 为 Cl 且 R4 为 H ； R1 为 CH3, & 为 F，R3 为 H 且 R4 为 H ； R1 为 CH3, R2 为 H，R3 为 F 且 R4 为 H ； R1 为 CH3, R2 为 H，R3 为 H 且 R4 为 F ； R1 为 OCF3, R2 为 H，R3 为 H 且 R4 为 F ； R1 为 CH3, R2 为 H，R3 为 H 且 R4 为 Cl ； R1 为 F，& 为 H，R3 为 H 且 R4 为 OCF3 ； R1和R4为(1，且&和R3为H; R1为Cl，&为H，R3为H且R4为F ； R1 为 Cl，& 为 H，R3 为 H 且 R4 为 OCF3 ； R1 为 OCF3, R2 为 H，R3 为 H 且 R4 为 Cl ； R1 为 F，& 为 H，R3 为 H 且 R4 为 CF3 ； R1 为 OCH3, R2 为 H，R3 为 H 且 R4 为 CF3 ； R1 为 F，& 为 H，R3 为 H 且 R4 为 CH3 ； R1和R3为H，且R2和R4为Cl ； R1和R4为F，且&和R3为H ； R1和R3为H，且&和R4为F ； R1和R2为H，且R3和R4为F ；或 R1和R4为H，且R2和R3为OCH30
5.权利要求1的化合物，其选自[4- (5-氨基甲基-2-氟-苯基)-哌啶-1-基]-[5-氯-1- (2-甲氧基-乙基)-7-甲基-IH-叼丨哚-3-基]-甲酮；[4- (5-氨基甲基-2-氟-苯基)-哌啶-1-基]-[6-氟-1- (2-甲氧基-乙基)-7-甲基-IH-叼丨哚-3-基]-甲酮；[4- (5-氨基甲基-2-氟-苯基)-哌啶-1-基]-[5-氟-1- (2-甲氧基-乙基)-7-甲基-IH-叼丨哚-3-基]-甲酮；[4- (5-氨基甲基-4-氟-苯基)-哌啶-1-基]-[5-氟-1- (2-甲氧基-乙基)-7-甲基-IH-吲哚-3-基]-甲酮；[4- (5-氨基甲基-2-氟-苯基)-哌啶-1-基]-[4-氟-1- (2-甲氧基-乙基)-7-三氟甲氧基-IH-吲哚-3-基]-甲酮；[4- (5-氨基甲基-2-氟-苯基)-哌啶-1-基]-[4-氯-1- (2-甲氧基-乙基)-7-甲基-IH-叼丨哚-3-基]-甲酮；[4- (5-氨基甲基-2-氟-苯基)-哌啶-1-基]-(1- 丁基-7-氟-4-三氟甲氧基-IH-吲哚-3-基)-甲酮盐酸盐；氨基甲基-2-氟-苯基)-哌啶-1-基]，7-二氯-1-(2-甲氧基-乙基)-IH-吲哚-3-基]-甲酮盐酸盐；[4-(5-氨基甲基-2-氟-苯基)-哌啶-1-基]-[7_氯-4-氟-1-(2-甲氧基-乙基)-IH-吲哚-3-基]-甲酮盐酸盐；[4- (5-氨基甲基-2-氟-苯基)-哌啶-1-基]-[7-氯-1- (2-甲氧基-乙基)-4-三氟甲氧基-IH-吲哚-3-基]-甲酮盐酸盐；[4- (5-氨基甲基-2-氟-苯基)-哌啶-1-基]-(1-丙基-7-氟-4-三氟甲氧基-IH- 口引哚-3-基)-甲酮盐酸盐；[4- (5-氨基甲基-2-氟-苯基)-哌啶-1-基]-[4-氯-1- (2-甲氧基-乙基)-7-三氟甲氧基-IH-吲哚-3-基]-甲酮盐酸盐；[4- (5-氨基甲基-2-氟-苯基)-哌啶-1-基]-[7-氟-1- (2-甲氧基-乙基)-4-三氟甲氧基-IH-吲哚-3-基]-甲酮盐酸盐；[4- (5-氨基甲基-2-氟-苯基)-哌啶-1-基]-[7-甲氧基-1- (2-甲氧基-乙基)-4-三氟甲氧基-IH-吲哚-3-基]-甲酮盐酸盐；[4- (5-氨基甲基-2-氟-苯基)-哌啶-1-基]-[7-氟-1- (2-甲氧基-乙基)-4-甲基-IH-吲哚-3-基]-甲酮盐酸盐；氨基甲基-2-氟-苯基)-哌啶-1-基]，6-二氯-1-(2-甲氧基-乙基)-IH-吲哚-3-基]-甲酮盐酸盐；氨基甲基-2-氟-苯基)-哌啶-1-基，7- 二氟-1-(2-甲氧基-乙基)-IH-吲哚-3-基]-甲酮；W-(5-氨基甲基-2-氟-苯基)-哌啶-1-基]- ，6- 二氟-1-(2-甲氧基-乙基)-IH-吲哚-3-基]-甲酮盐酸盐；氨基甲基-2-氟-苯基)-哌啶-1-基]，5-二氟-1-(2-甲氧基-乙基)-IH-吲哚-3-基]-甲酮盐酸盐；[4- (5-氨基甲基-2-氟-苯基)-哌啶-1-基]-[5，6- 二甲氧基-1- (2-甲氧基-乙基)-IH-吲哚-3-基]-甲酮盐酸盐；[4- (5-氨基甲基-2-氟-苯基)-哌啶-1-基]-[7-氟-4-三氟甲氧基-1- (2-三氟甲氧基-乙基)-IH-吲哚-3-基]-甲酮；以及W-(5-氨基甲基-2-氟-苯基)-哌啶-1-基]-[4-氟-7-甲基-1-(2-三氟甲氧基-乙基)-IH-吲哚-3-基]-甲酮。
6.治疗患有或易患需要通过抑制类胰蛋白酶来改善的生理病症的患者的方法，包括 对该患者施用治疗有效量的权利要求1的化合物。
7.权利要求6的方法，其中所述生理病症选自炎性疾病、关节软骨破坏疾病、眼结膜炎、春季结膜炎、炎性肠病、哮喘、过敏性鼻炎、间质性肺病、纤维化、慢性阻塞性肺病、硬皮病、肺纤维化、肝硬化、心肌纤维化、神经纤维瘤、肥厚性瘢痕、皮肤病症、与动脉粥样硬化斑块破裂有关的病症、牙周病、糖尿病性视网膜病、肿瘤生长、过敏反应、多发性硬化症、消化性溃疡以及合胞体病毒感染。
8.权利要求6的方法，其中所述生理病症为炎性疾病。
9.权利要求8的方法，其中所述炎性疾病为关节炎症、炎性肠病、关节炎、类风湿性关节炎、类风湿性脊椎炎、痛风性关节炎、创伤性关节炎、风疹性关节炎、牛皮癣关节炎、哮喘或骨关节炎。
10.权利要求8的方法，其中所述炎性疾病为炎性肠病。
11.权利要求6的方法，其中所述生理病症为慢性阻塞性肺病。
12.权利要求6的方法，其中所述生理病症为哮喘。
13.权利要求6的方法，其中所述生理病症为皮肤病症。
14.权利要求13的方法，其中皮肤病症选自特应性皮炎、牛皮癣和湿疹。
15.治疗患有哮喘的患者的方法，包括对患者施用治疗有效量的权利要求1的化合物和第二化合物的组合，所述第二化合物选自β肾上腺素能激动剂、抗胆碱能剂、抗炎皮质类固醇、白三烯受体拮抗剂、脂肪氧合酶抑制剂、磷酸二酯酶-4抑制剂，以及抗炎剂。
16.权利要求15的方法，其中药物的施用是为了使得权利要求1的化合物优先分布到肺组织中而不是血浆中。
17.包含治疗有效量的权利要求1的化合物及其药学上可接受的载体的药物组合物。
18.权利要求17的药物组合物，进一步包含治疗有效量的选自以下的第二化合物β 肾上腺素能激动剂、抗胆碱能剂、抗炎皮质类固醇、白三烯受体拮抗剂、脂肪氧合酶抑制剂、 磷酸二酯酶-4抑制剂，以及抗炎剂。
全文摘要
本发明涉及式I化合物或所述化合物的前药、药学上可接受的盐，或溶剂化物。此外，本发明涉及含有药学有效量的式I化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。此外，本发明涉及式I化合物作为类胰蛋白酶抑制剂的用途，包括将该化合物引入到含有类胰蛋白酶的组合物中。此外，本发明还涉及式I化合物在治疗患有或易患需用类胰蛋白酶抑制剂来改善的生理病症的患者中的用途，包括对患者施用治疗有效量的权利要求1的化合物。本发明还涉及式I化合物的制备。
文档编号C07D401/06GK102470132SQ201080036710
公开日2012年5月23日 申请日期2010年8月18日 优先权日2009年8月20日
发明者C.J.加德纳, G.B.波利, G.T.斯托克洛萨, P.W-K.沙姆, Y-M.乔伊-斯莱德斯基, 梁谷岩, 赵志城 申请人:赛诺菲