专利名称：一种奥拉西坦的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种4-羟基-2-氧代吡咯烷衍生物的制备方法，具体涉及一种奥拉西坦的制备方法，属于化学合成领域。
背景技术：
奥拉西坦(oxiracetam),是由意大利史克比切姆公司于1974年首次合成的促智药，该药于1987年在意大利上市，奥拉西坦是由两种异构体(S)-奥拉西坦 ((S)-oxiracetam)和(R)-奥拉西坦((R)-oxiracetam)组成的消旋体。关于奥拉西坦的报道，公开其是一种合成的羟基氨基丁酸(GABOB)环状衍生物，能促进脑内ATP，促进乙酰胆碱合成并增强神经兴奋的传导，对缺氧所致的逆行性健忘有改进作用，可以增强记忆，提高学习能力，是治疗阿尔茨海默型痴呆(AD)、脑血管性痴呆(VD)等病症的有效药物之一。授予I. S. F. Spa 的美国专利 4，124，594,4, 173，569 和 4，629，797 公开了一种制备旋光纯oxyracetam的方法。这些专利中公开的方法包括使旋光纯(s)_Y氨基_β_轻基丁酸与硅烷化试剂反应以保护羟基，使所得产物在酸受体存在下与其中Hal代表卤素原子的式Hal (CH2COOR)的脂族酸卤素化合物反应，然后经环化和水解得到旋光纯oxyracetam。虽然该方法提供了旋光纯oxyracetam,但是它的缺点是原料昂贵,步骤多、收率低，以及高成本。授予 Lonza Ltd 的美国专利 4, 824, 966、4，843, 166 和 5, 276, 164 公开了 oxyracetam 及其中间体的制备方法。这些专利中公开的方法包括使4- (C1-C2)-烷氧基-3-吡咯啉-2-酮-I-基-乙酸(C1-C4)-烷基酯与三氯甲基硅烷反应以保护羟基，然后对所得产物进行氢化和酰胺化。根据该方法，经氢化双键还原得到外消旋oxyracetam。因此，该方法具有不适用于制备旋光纯oxyracetam的缺点。此外，4_ (C1-C2)-烧氧基_3_卩比略啉-2-酮-I-基-乙酸(C1-C4)-烷基酯的制备收率低。
发明内容
本发明的目的在于提供一种成本低、收率高的奥拉西坦的制备方法。本发明目的是通过以下技术方案实现的一种奥拉西坦的制备方法，其特征在于采用甘氨酸乙酯盐酸盐与4-卤-3-羟基-丁酸乙酯为原料在醇溶剂和碱性条件下反应，经过滤，用无机醇洗涤、浓缩，再经萃取、 水相浓缩，通入氨水制得奥拉西坦粗品和粗品的纯化处理；所述甘氨酸乙酯盐酸盐先要采用乙醚和氨气游离成甘氨酸乙酯。为了进一步提高本发明奥拉西坦的收率，在上述经萃取、水相浓缩之后还进行柱层析分离，再通入氨水制备奥拉西坦粗品。为了减少本发明反应过程中反应原料的用量、降低成本，同时将甘氨酸乙酯盐酸盐更充分地游离以提高收率以及利于纯化处理，本发明对甘氨酸乙酯盐酸盐的游离优选将甘氨酸乙酯盐酸盐加入乙醚中，再在低温下通入氨气。本发明对甘氨酸乙酯盐酸盐的游离处理过程中，为了更进一步充分地游离得到甘氨酸乙酯，其通入氨气的温度为-5 -9°C，进一步优选为-5 -7 V，其中甘氨酸乙酯盐酸盐、乙醚与氨气的用量比例关系为Imol 900 1300ml 1.5 1.8mol。具体地说，本发明对甘氨酸乙酯盐酸盐的游离处理是将甘氨酸乙酯盐酸盐加入无水乙醚中，冰冷至-6°C，通入氨气，过滤、将滤液浓缩得甘氨酸乙酯，其中甘氨酸乙酯盐酸盐、乙醚与氨气的用量比例关系为Imol 1100ml 1.6mol。为了使得反应物和产物易于溶解以及反应完成后的处理方便，本发明醇溶剂优选为无水甲醇或无水乙醇。本发明4-卤-3-羟基-丁酸乙酯优选采用4-氯-3-羟基-丁酸乙酯；本发明加入的碱优选采用碳酸钠或碳酸氢钠。为了进一步提高收率以及更利于纯化处理，本发明各物料的用量比例以摩尔比计优选为甘氨酸乙酯碳酸氢钠4-氯-3-羟基-丁酸乙酯=I 0.5 I : O. 8 I. 3， 所述无水乙醇的用量为碳酸氢钠的4 6倍，以重量份计；进一步优选为，甘氨酸乙酯碳酸氢钠4-氯-3-羟基-丁酸乙酯=I 0.8 1，无水乙醇的用量为碳酸氢钠的5倍。更具体地说，本发明奥拉西坦粗品的制备是先将甘氨酸乙酯盐酸盐加入无水乙醚中，冰冷至-5°C -7°C，通入氨气，过滤、将滤液浓缩得甘氨酸乙酯；然后加入无水乙醇， 碳酸氢钠和滴加入4-氯-3-羟基-丁酸乙酯，所述滴加4-氯-3-羟基-丁酸乙酯的时间为I. 5 2小时，控制pH为8 9，反应温度为70 75°C，反应15 25小时；过滤、将滤液用甲醇或乙醇充分洗涤、浓缩，浓缩物溶于水中，再加入4倍滤液重量的氯仿进行萃取， 水相浓缩；最后再加入浓氨水，在20 25°C下反应3 6小时；所述甘氨酸乙酯碳酸氢钠4-氯-3-羟基-丁酸乙酯=I 0.5 I : O. 8 I. 3，所述无水乙醇的用量为碳酸氢钠重量的4 6倍。为了更进一步提高本发明制备奥拉西坦的收率，本发明奥拉西坦粗品的制备是先将甘氨酸乙酯盐酸盐加入无水乙醚中，冰冷至-6°C，通入氨气，过滤、将滤液浓缩得甘氨酸乙酯，其中甘氨酸乙酯盐酸盐、乙醚与氨气的用量比例关系为Imol IlOOml I. 6mol ;然后加入无水乙醇，碳酸氢钠和滴加4-氯-3-羟基-丁酸乙酯，滴加I. 8小时，控制pH为8， 反应温度为72°C，反应22小时；过滤、用乙醇充分洗涤滤液、浓缩，再加入4倍滤液重量的氯仿进行萃取、水相浓缩，柱层析分离；最后加入质量百分浓度为23%的浓氨水，在22°C下反应4小时；所述甘氨酸乙酯碳酸氢钠4-氯-3-羟基-丁酸乙酯=I : 0.8 : 1，以摩尔比计，无水乙醇的用量为碳酸氢钠重量的5倍；所述23%浓氨水的加入量为上述柱分离产物重量的10-15倍。本发明粗产品的纯化处理是将粗产品用水溶解后通过强酸性阳离子交换树脂并收集，再通过强碱性阴离子交换树脂中和收集的溶液，使所述收集的溶液的PH值为中性时完成；然后将中和收集的溶液浓缩后的粗产品进行重结晶处理。为了提高交换容量、交换速度，本发明强酸性阳离子交换树脂优选为732#强酸性阳离子交换树脂；本发明强碱性阴离子交换树脂优选为711#强碱性阴离子交换树脂。本发明重结晶处理是采用乙醇进行第一次重结晶处理，采用甲醇/丙酮的混合溶剂进行第二次重结晶处理。为了进一步提高本发明奥拉西坦产品的纯度，本发明纯化处理过程中，所述粗产品的水溶液按粗产品水=I克O. 5毫升，所述强酸性阳离子交换树脂的用量为所述粗产品所述强酸性阳离子交换树脂=I克10毫升；所述用乙醇进行第一次重结晶处理的用量为所述浓缩后的粗产品乙醇=I克I毫升；所述第二次重结晶处理中的用量为 第一次重结晶后的粗产品甲醇=I克1.5毫升，其中甲醇/丙酮的混合溶剂中甲醇与丙酮的体积比为I : 4。本发明有如下的有益效果I、本发明使用的主要原料为4-卤-3-羟基丁酸乙酯和甘氨酸乙酯盐酸盐，均为市售商品，原料价廉易得且环保、无污染；同时，本发明首先将甘氨酸乙酯盐酸盐进行所述的游离处理，有效减少了反应中物料的用量、降低了成本，同时对反应的收率也起到了积极的作用。本发明制备的奥拉西坦的成本低、收率可高达36%，反应条件温和、周期短、操作简单，利于工业化规模生产，同时制得的奥拉西坦产品HPLC纯度达98. 5%以上。2、本发明在纯化最终产品奥拉西坦中采用了离子交换树脂处理，与现有技术中采用硅胶柱层析方法相比，虽然处理效果相当，但是，一方面离子交换树脂可以多次再生重复使用，降低了成本，另一方面离子交换树脂是使用纯水来洗脱，避免了使用有机溶剂，无污染，同时更适宜用于规模化工业大生产。本发明中使用的大部分有机溶剂毒性小、污染低， 后处理过程中使用的水更是无污染无毒性的，所以本发明不仅宜于工业化生产，也符合国家环保要求。
具体实施例方式下面通过实施例对本发明进行具体的描述，有必要在此指出的是以下实施例只用于对本发明进行进一步说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，该领域的技术熟练人员可以根据上述本发明内容对本发明作出一些非本质的改进和调整。实施例I一种奥拉西坦的制备方法，按如下步骤进行I、粗品的制备(a)将甘氨酸乙酯盐酸盐139. 6g加入到无水乙醚IlOOml中，冰冷至_6°C通入氨气27. 2g使甘氨酸乙酯盐酸盐游离成甘氨酸乙酯，其中甘氨酸乙酯盐酸盐无水乙醚氨气为 Imol : 1100ml : I. 6mol ；(b)向上述产物中加入无水乙醇336ml，碳酸氢钠67. 2g、滴加4_氯_3_羟基-丁酸乙酯166. 6g，所述滴加时间为I. 8小时，在pH8、温度为72°C下反应22小时；(c)过滤、用乙醇充分洗涤滤液、浓缩，浓缩物溶于水，再加入7倍滤液重量的乙酸乙酯进行萃取、水相浓缩，柱层析分离；最后加入质量百分浓度为23%的氨水，在22°C下反应4小时制得奥拉西坦粗品，其中23%氨水的用量为柱层析分离产物重量的13倍；其中甘氨酸乙酯碳酸氢钠4-氯-3-羟基-丁酸乙酯=I 0.8 1，以摩尔比计，无水乙醇的用量为碳酸氢钠重量的5倍；2、粗品的纯化(a)用水溶解上述制得的粗品，通过732#强酸性阳离子交换树脂，然后通过711# 强碱性阴离子交换树脂中和并收集溶液、浓缩；所述粗品水=I克O. 5毫升，所述粗产品所述强酸性阳离子交换树脂=I克10毫升；(b)然后将上述通过离子交换树脂浓缩后的粗品采用乙醇进行第一次重结晶处理，采用甲醇/丙酮的混合溶剂进行第二次重结晶处理制得奥拉西坦产品；所述通过离子交换树脂后浓缩的粗产品乙醇=I克I毫升；所述第一次重结晶后的粗产品甲醇= I克1.5毫升，其中甲醇/丙酮的混合溶剂中甲醇与丙酮的体积比为I : 4。最终制得的奥拉西坦产品的HPLC纯度达99. 3%，收率高达36%。实施例2一种奥拉西坦的制备方法，按如下步骤进行I、粗品的制备(a)将甘氨酸乙酯盐酸盐加入到无水乙醚中，冰冷至_5°C通入氨气使甘氨酸乙酯盐酸盐游离成甘氨酸乙酯，其中甘氨酸乙酯盐酸盐无水乙醚氨气为 Imol : 1300ml : I. 5mol ；(b)向上述产物中加入无水甲醇，碳酸钠、4-碘-3-羟基-丁酸乙酯，在pH8、温度为70°C下反应15小时；(c)过滤、用乙醇充分洗涤滤液、浓缩，浓缩物溶于水，再加入5倍滤液重量的二氯甲烷进行萃取、水相浓缩，柱层析分离；最后加入质量百分浓度为28%的氨水，在20°C下反应3小时制得奥拉西坦粗品，其中28%氨水的用量为柱层析分离产物重量的15倍；其中甘氨酸乙酯碳酸钠4-碘-3-羟基-丁酸乙酯=I I I. 3，以摩尔比计，无水甲醇的用量为碳酸钠重量的6倍；2、粗品的纯化(a)用水溶解上述制得的粗品，通过732#强酸性阳离子交换树脂，然后通过711# 强碱性阴离子交换树脂中和并收集溶液、浓缩；所述粗品水=I克O. 6毫升，所述粗产品所述强酸性阳离子交换树脂=I克10毫升；(b)然后将上述通过离子交换树脂浓缩后的粗品采用乙醇进行第一次重结晶处理，采用甲醇/丙酮的混合溶剂进行第二次重结晶处理制得奥拉西坦产品；所述通过离子交换树脂后浓缩的粗产品乙醇=I克I. 5毫升；所述第一次重结晶后的粗产品甲醇 =1克2毫升，其中甲醇/丙酮的混合溶剂中甲醇与丙酮的体积比为I : 4。最终制得的奥拉西坦产品的HPLC纯度达99. 0%，收率达32%。实施例3—种奥拉西坦的制备方法，按如下步骤进行I、粗品的制备(a)将甘氨酸乙酯盐酸盐悬浮于化学纯乙醚中，然后通入氨气使甘氨酸乙酯盐酸盐游离成甘氨酸乙酯；(b)向上述产物中加入无水乙醇，碳酸氢钠、滴加4-溴-3-羟基-丁酸乙酯，所述滴加时间为2小时，在pH9、温度为75°C下反应15 20小时；(c)然后过滤，用乙醇充分洗涤滤液、浓缩，浓缩物溶于水，再加入4倍滤液重量的氯仿进行萃取、水相浓缩；最后加入质量百分浓度为25%的氨水，在25°C下反应6小时制得奥拉西坦粗品；其中甘氨酸乙酯碳酸氢钠4-溴一3-羟基-丁酸乙酯=I : 0.5 : O. 8，以摩尔比计，无水乙醇的用量为碳酸氢钠重量的4倍；2、粗品的纯化
(a)用水溶解上述制得的粗品，通过732#强酸性阳离子交换树脂，然后通过711# 强碱性阴离子交换树脂中和并收集溶液、浓缩；所述粗品水=I克O. 5毫升，所述粗产品所述强酸性阳离子交换树脂=I克8毫升；(b)然后将上述通过离子交换树脂浓缩后的粗品采用乙醇进行第一次重结晶处理，采用甲醇/丙酮的混合溶剂进行第二次重结晶处理制得奥拉西坦产品；所述通过离子交换树脂后浓缩的粗产品乙醇=I克I毫升；所述第一次重结晶后的粗产品甲醇= I克3毫升，其中甲醇/丙酮的混合溶剂中甲醇与丙酮的体积比为I : 3。最终制得的奥拉西坦产品的HPLC纯度达99. 16%，收率高达30%。实施例4 8 :一种奥拉西坦的制备方法，按以下物料及工艺参数进行，其余同实施例I。
权利要求
1.一种奥拉西坦的制备方法，其特征在于采用甘氨酸乙酯盐酸盐与4-卤-3-羟基-丁酸乙酯为原料在醇溶剂和碱性条件下反应，经过滤、用无机醇洗涤、浓缩再经萃取、 水相浓缩，通入氨水制得奥拉西坦粗品和粗品的纯化处理；所述甘氨酸乙酯盐酸盐先要采用乙醚和氨气游离成甘氨酸乙酯。
2.如权利要求I所述的制备方法，其特征在于所述对甘氨酸乙酯盐酸盐的游离是将甘氨酸乙酯盐酸盐加入乙醚中，再在低温下通入氨气；所述通入氨气的温度为-5 _9°C， 所述甘氨酸乙酯盐酸盐、乙醚与氨气的用量比例关系为Imol 900 1300ml : I. 5 I. 8mol ο
3.如权利要求I或2所述的制备方法，其特征在于所述对甘氨酸乙酯盐酸盐的游离处理是将甘氨酸乙酯盐酸盐加入无水乙醚中，冰冷至-5 _7°C，通入氨气，过滤、 将滤液浓缩得甘氨酸乙酯，其中甘氨酸乙酯盐酸盐、无水乙醚与氨气的用量比例关系为 Imol ； IlOOml ； L6mol。
4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于所述醇溶剂为无水甲醇或无水乙醇。
5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于所述4-卤-3-羟基-丁酸乙酯为 4-氯-3-羟基-丁酸乙酯；所述加入的碱为碳酸钠或碳酸氢钠。
6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于所述各物料的用量比例以摩尔比计为甘氨酸乙酯碳酸氢钠4-氯-3-羟基-丁酸乙酯=I 0.5 I : O. 8 I. 3，所述无水乙醇的用量为碳酸氢钠的4 6倍，以重量份计。
7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于所述各物料的用量比例以摩尔比计为甘氨酸乙酯碳酸氢钠4-氯-3-羟基-丁酸乙酯=I 0.8 1，无水乙醇的用量为碳酸氢钠的5倍，以重量份计。
8.如权利要求I所述的制备方法，其特征在于所述奥拉西坦粗品的制备是先将甘氨酸乙酯盐酸盐加入无水乙醚中，冰冷至-5°C -6 °C，通入氨气，过滤、将滤液浓缩得甘氨酸乙酯，其中甘氨酸乙酯盐酸盐、乙醚与氨气的用量比例关系为Imol 900 1300ml I. 5 I. 8mol ;然后加入无水乙醇,碳酸氢钠和滴加4-氯-3-轻基-丁酸乙酯, 所述滴加4-氯-3-羟基-丁酸乙酯的时间为I. 5 2小时，控制pH为8 9，反应温度为 70 75°C，反应15 25小时；过滤、将滤液用甲醇或乙醇充分洗涤、浓缩，浓缩物溶于水中，再加入4倍滤液重量的氯仿进行萃取，水相浓缩后柱层析分离得4-羟基-2-氧代-I-吡咯烷乙酸乙酯；最后再加入浓氨水，在20 25°C下反应3 6小时；所述甘氨酸乙酯碳酸氢钠4-氯-3-羟基-丁酸乙酯=I 0.5 I : O. 8 I. 3，所述无水乙醇的用量为碳酸氢钠重量的4 6倍；所述23%浓氨水的加入量为柱层析分离产物重量的10-15倍。
9.如权利要求5或8所述的制备方法，其特征在于所述粗产品的纯化处理是将粗产品用水溶解后通过强酸性阳离子交换树脂并收集，再通过强碱性阴离子交换树脂中和收集的溶液，使所述收集的溶液的PH值为中性时完成；然后将中和收集的溶液浓缩后的粗产品进行重结晶处理。
10.如权利要求9所述的制备方法，其特征在于所述强酸性阳离子交换树脂为732# 强酸性阳离子交换树脂，所述强碱性阴离子交换树脂为711#强碱性阴离子交换树脂；所述重结晶处理是采用乙醇进行第一次重结晶处理，采用甲醇/丙酮的混合溶剂进行第二次重结晶处理；所述粗产品的水溶液按粗产品水=I克O. 5毫升，所述强酸性阳离子交换树脂的用量为所述粗产品所述强酸性阳离子交换树脂=I克10毫升；所述用乙醇进行第一次重结晶处理的用量为所述浓缩后的粗产品乙醇=I克I毫升；所述第二次重结晶处理中的用量为第一次重结晶后的粗产品甲醇=I克I. 5毫升，其中甲醇/丙酮的混合溶剂中甲醇与丙酮的体积比为I : 4。
全文摘要
一种奥拉西坦的制备方法，采用甘氨酸乙酯盐酸盐与4-卤-3-羟基-丁酸乙酯为原料在醇溶剂和碱性条件下反应，用无机醇洗涤、浓缩再经萃取、分离通入氨水制得奥拉西坦粗品和粗品的纯化处理；所述甘氨酸乙酯盐酸盐先要采用乙醚和氨气游离成甘氨酸乙酯。本发明的主要原料为4-卤-3-羟基丁酸乙酯和甘氨酸乙酯盐酸盐，原料价廉易得且环保、无污染；本发明首先将甘氨酸乙酯盐酸盐进行所述的游离处理，有效减少了反应中物料的用量、降低了成本，同时对反应的收率也起到积极的作用。本发明制备奥拉西坦的成本低、收率高可高达36％，反应条件温和利于工业化规模生产，制得的奥拉西坦产品HPLC纯度达98.5％以上。
文档编号C07D207/273GK102603602SQ20111002402
公开日2012年7月25日 申请日期2011年1月21日 优先权日2011年1月21日
发明者于媛媛, 叶雷, 平原, 李坤, 荣祖元, 陈宇瑛 申请人:重庆润泽医疗器械有限公司