专利名称：喹唑啉衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及通式为(I)的喹唑啉衍生物或其可药用盐，和其制备方法以及该化合 物单独或和其他药物联合使用在治疗细胞增生类疾病中的应用。
背景技术：
传统的抗肿瘤化疗药物具有选择性差，毒副作用强，易产生耐药性等缺点。随着分 子生物学和肿瘤生物学的发展，人们对肿瘤的认识逐渐从细胞水平上升到亚细胞水平和分 子水平。一些与肿瘤发生和生长密切相关的生物过程逐渐被人们所了解，如细胞的信号传 导，细胞周期的调节，细胞凋亡的诱导，肿瘤血管的生长等。其中细胞的信号传导备受研究 者所关注。因为肿瘤从某种意义上说就是细胞信号传导发生错误和异常，从而导致细胞分 化和生长的异常。蛋白酪氨酸激酶是细胞信号传导过程中最为重要的一类激酶。蛋白酪氨 酸激酶通过催化ATP上的Y -磷酸转移到许多重要蛋白质的酪氨酸残基上，使其发生磷酸 化从而传递细胞信号，对细胞生长、增殖、转化起到重要作用。蛋白酪氨酸激酶的异常表达 往往会引起细胞生长、增殖、转化的异常从而引发肿瘤。蛋白酪氨酸激酶包括两类受体型蛋白酪氨酸激酶和非受体型蛋白酪氨酸激酶。 目前已经被发现受体型蛋白酪氨酸激酶目前有近60个成员，非受体型蛋白酪氨酸激酶32 个。这些蛋白酪氨酸激酶中已经有多个被发现与肿瘤的发生具有明确的关系，因而被研究 者作为靶点进行抗肿瘤药物的开发。其中，针对作用最为明显的几种蛋白酪氨酸激酶(如 表皮生长因子受体，血管内皮生长因子受体，bcr-abl融合蛋白等)已经有多个药物上市或 进入临床。1993年，针对非受体型蛋白酪氨酸激酶-bcr-abl融合蛋白，诺华公司的科学家开 发第一个酪氨酸激酶抑制剂STI571。2001年，STI571被FDA批准上市，用于治疗慢性粒细 胞白血病，商品名为格列卫，成为第一个先了解病因后合理设计的肿瘤治疗药物。格列卫的 开发成功不仅是酪氨酸激酶抑制剂发展中的里程碑，更可以说是癌症治疗的一个里程碑。1994年，捷利康公司的研究者在kience上发表文章报道了苯胺喹唑啉类表皮生 长因子受体(EGFR)抑制剂PD153035 (IC5tl = 29pM)，该化合物虽然最终未能上市，但却堪称 蛋白酪氨酸激酶抑制剂最为成功的先导化合物之一。目前围绕苯胺喹唑啉母核的改造和 修饰先后开发了多个药物上市或进入临床。如2002年，2004年Iressa和Tarceva先后上 市并且取得了重大成功。2007年，第一个EGFR，HER2双重抑制剂拉帕替尼(Iapatinib)被 FDA批准上市，由于增加了 HER2抑制活性，使该药在乳腺癌的治疗中表现出很好的效果。除此之外，靶向VEGFR和PDGFR等多个酪氨酸激酶靶点的小分子酪氨酸激酶抑制 剂索拉非尼(sorafenib, Nexavar)、舒尼替尼(sunitinib, Sutent)先后于2005年底和 2006年初获得美国FDA批准用于治疗肾细胞癌，包括c-KIT等作用靶点的舒尼替尼同时被 批准用于治疗恶性胃肠道间质瘤。这些药物的成功上市和在临床的优异表现证明以酪氨酸激酶为靶点进行抗肿瘤 药物的研发是21世纪最有可能获得突破性进展的抗肿瘤药物领域，具有十分广阔的前景。
发明内容
本发明的目的在于提供一类喹唑啉衍生物或其可药用盐；本发明的另一目的在于 提供一种制备喹唑啉类化合物或其可药用盐的方法本发明的又一目的在于提供该类喹唑 啉类化合物或其可药用盐单独或和其他药物联合使用在治疗细胞增生类疾病(如癌症)中 的应用。本发明的目的是由以下技术方案来达到的，本发明涉及通式为(I)的喹唑啉衍生 物或其可药用盐。
(I)式中m = 1 或 2 ；Q为取代或未取代的杂芳环、取代或未取代的芳环，取代或未取代的饱和或部分饱 和的杂环；“杂芳环”指5到12个环原子的不饱和的碳环，其中一个或多个碳被杂原子例如 氧、氮、硫等置换。杂芳环可以是单环，也可以是双环，即通过两个环稠合而成。具体的杂 芳环可以是吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，异恶唑基，异噻唑基、吡唑基、噻唑基、恶唑基和咪唑基 等。杂芳环可以是取代的或未取代的。杂芳环的取代基选自卤素、硝基、氨基、CV6烷基、CV6 烷氧基、卤代Cp6烷基、卤代Ch6烷氧基、c3_6环烷基、卤代c3_6环烷基；“芳环”指5到12个碳原子的全碳单环或稠合多环基团，具有完全共轭的JI电子 系统。芳环的非限制性实例有苯环、萘环和蒽环。芳环可以是取代的或未取代的。芳环的 取代基选自卤素、硝基、氨基、Cp6烷基、CV6烷氧基、卤代CV6烷基、卤代Cp6烷氧基、c3_6环 烷基、卤代c3_6环烷基；“杂环”指单环或稠合环基团，在环中具有5到9个环原子，其中一个或两个环原 子是选自N、0或S(0)m(其中m是0至2的整数)的杂原子，其余环原子是C。这些环可以 具有一条或多条双键，但这些环不具有完全共轭的η电子系统。未取代的杂脂环基的非限 制性实例有吡咯烷基、哌啶子基、哌嗪子基、吗啉代基、硫代吗啉代基、高哌嗪子基等。杂环 可以是取代的或未取代的。杂环的取代基选自卤素、硝基、氨基、CV6烷基、Cp6烷氧基、卤代 CV6烷基、卤代CV6烷氧基、C3_6环烷基、卤代C3_6环烷基。“卤素”表示氟、氯、溴或碘，优选为氟或氯。
5
R 选自烷基
权利要求
1.-种通式为(I )的喹唑啉类化合物或其可药用盐，
2.根据权利要求1所述的化合物或其可药用盐，其特征在于Q为苯基，取代苯基，哌啶， 四氢吡咯；苯基的取代基选自CV6烷基、C1^6烷氧基。
3.根据权利要求1或2所述的化合物或其可药用盐，其特征在于Q为下式所示。
4.根据权利要求1所述的化合物或其可药用盐，其特征在于所述化合物的盐为有机酸 盐或无机酸盐，有机酸选自乙酸、三氯乙酸、二氯乙酸、丙酸、丁酸、马来酸和对甲苯磺酸；无机酸选自盐酸、硫酸、磷酸、甲磺酸。
5.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物或其可药用盐，其特征在于所述化合物为 下式所示。
6.一种含有药物有效剂量的如权利要求1-5中任何一项所述的化合物或其可药用盐 和药学上可接受的载体的药物组合物。
7.如权利要求1-5所述的化合物或其可药用盐在制备治疗细胞增生疾病的药物中的应用。
8.如权利要求7所述的应用，其特征在于细胞增生疾病为癌症。
全文摘要
本发明涉及通式为(Ⅰ)喹唑啉衍生物或其可药用盐，式中R、Q如正文所述；其制备方法以及含有效剂量的通式(Ⅰ)化合物或其可药用盐组合物。通式为(Ⅰ)的化合物或其药用盐可以用于治疗如癌症等细胞增生类疾病以及与激酶相关的其他病症。
文档编号C07D498/18GK102127087SQ20111002419
公开日2011年7月20日 申请日期2011年1月21日 优先权日2011年1月21日
发明者丛欣, 刘飞, 唐锋, 杨磊, 袁云霞, 马玉恒, 黄伟 申请人:江苏先声药物研究有限公司