专利名称：那可丁的合成方法
技术领域：
本发明属于医药技术领域，涉及那可丁的合成方法，具体涉及ー种利用中间体合成那可丁的方法。
背景技术：
那可丁是罂粟属阿片的邻苯ニ甲酸异喹啉生物碱，药用品为那可丁盐酸盐(商品名乐咳平，诺司咳平)。本品用途类似于右美沙芬，也有罂粟碱样支气管平滑肌解痉作用，能抑制咳嗽中枢和肺牵张反射引起的咳嗽，其镇咳作用与可待因相当，特点是无镇痛、镇静作用， 无欣快感，无成瘾性和耐受性，不抑制呼吸和肠蠕动，相反，还有一定的呼吸中枢兴奋作用，服用后药效可持续4h，临床上主要用于刺激性干咳患者。那可丁在过去几十年中一直被用作镇咳药，ロ服给药，Ih后达血浆最大浓度，半衰期为124min，绝对ロ服利用度为30%，主要代谢物包括cotarnine、hydrocotarnine和meconin,均来自于异喹啉和2-苯并呋喃酮环之间C-C键的断裂(如下所示)，其代谢物的归属、生物利用度和药动学都已得到了较深入的研究。
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23那可丁的体内代谢
那可丁(noscapine)为苯并呋喃酮基异喹啉类生物碱
化学名[1_(R，S)-l-(l’ _(4’，5’ - ニ甲氧基苯并呋喃酮基))-2-甲基-8-甲氧基-6，7-亚甲ニ氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉
英文名[I-(R, S)_l_(l，-(4，，5，-dimethoxyphthalidyl))-2-methyl_8- Methoxy-6,卜methylenedioxy—l, 2, J, 4-tetrahydroisoqumoline CAS 128-62-1
根据文献报道，那可丁的合成主要有两种合成策略第一种为通过Bischler-Napieralski环合反应,合成异喹啉环；另一种将可他宁和麦康宁两部分对接得到产物。文献中实验得到的产物均为dl-那可丁，关于其拆分也只有早期的一次报道，这也给随后的拆分工作带来了困难。现有技术中，那可丁的合成路线有很多种，但都存在着许多不足
路线一中，需要用到大量正丁基锂及ニ异丙基氨基锂，反应条件较为苛刻，不易放大，得到的那可丁混旋体，经过对拆分的エ艺考察，发现始終无法拆分。因此，放弃该路线。
权利要求
1.那可丁的合成方法，其特征在于，通过如下方法制备 ①香草醛经过溴代反应得3-甲氧基-4-羟基-5-溴苯甲醛(I)，再经水解反应得3-甲氧基-4，5-ニ羟基苯甲醛(2)，再经环合反应得3-甲氧基-4，5-亚甲ニ氧基苯甲醛(3)，经缩合反应得3-甲氧基-4，5-亚甲ニ氧基-P -硝基苯こ烯(4)，然后经还原、成盐得3-甲氧基-4，5-亚甲ニ氧基苯こ胺盐酸盐(5); ②2，3-ニ甲氧基苯甲酸经环合反应得3-三氯甲基-6，7- ニ甲氧基苯并呋喃酮(6)，再水解得到6，7-ニ甲氧基苯并呋喃酮-3-羧酸(7)，然后经卤代反应得到6，7-ニ甲氧基苯并呋喃酮-3-酰氯(8)； ③3-甲氧基-4，5-亚甲ニ氧基苯こ胺盐酸盐(5)与6，7-ニ甲氧基苯并呋喃酮-3-酰氯(8)对接得到N-P-(3-甲氧基-4，5-亚甲ニ氧基苯基)こ基-6’，7’-ニ甲氧基苯并呋喃酮-3-酰胺(9)，再经环合反应得到(±)-1_[9-(3’，4’ - ニ甲氧基苯并呋喃酮基)]-8-甲氧基-6，7-亚甲ニ氧基-3，4-ニ氢异喹啉(10)，然后经还原反应得到(±)-E-l-[9-(3’，4’ - ニ甲氧基苯并呋喃酮基)]-8-甲氧基-6，7-亚甲ニ氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉(11)，再经手性拆分得到1_(R，S)-l-[9-(3’，4’ - ニ甲氧基苯并呋喃酮基)]-8-甲氧基_6，7-亚甲ニ氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉(12)，最后经过甲基化反应得到那可丁。
2.根据权利要求I所述的那可丁的合成方法，其特征在于，通过如下方法制备 a.将香草醛溶于质子酸中，滴加溴素，经溴代反应得到3-甲氧基-4-羟基-5-溴苯甲醛⑴； b.3-甲氧基-4-羟基-5-溴苯甲醛(I)在碱性条件下水解得到3-甲氧基-4，5-ニ羟基苯甲醛(2); c.3-甲氧基-4，5-ニ羟基苯甲醛(2)在非质子性溶剂中，加入无机碱，与环合剂发生环合反应得到3-甲氧基-4，5-亚甲ニ氧基苯甲醛(3); d.3-甲氧基-4，5-亚甲ニ氧基苯甲醛(3)与硝基甲烷缩合得到3-甲氧基-4，5-亚甲ニ氧基-￠-硝基苯こ烯(4); e.3-甲氧基-4，5-亚甲ニ氧基-￠-硝基苯こ烯(4)经还原、成盐得到3-甲氧基-4，5-亚甲ニ氧基苯こ胺盐酸盐(5)； f.2，3- ニ甲氧基苯甲酸在酸性溶剂条件下与水合氯醛环合得到3-三氯甲基-6，7-ニ甲氧基苯并呋喃酮(6); g.3-三氯甲基-6，7-ニ甲氧基苯并呋喃酮(6)在碱性条件下水解得到6，7-ニ甲氧基苯并呋喃酮-3-羧酸(7)； h.6, 7-ニ甲氧基苯并呋喃酮-3-羧酸(7)经卤代反应得到6，7-ニ甲氧基苯并呋喃酮-3-酰氯(8); i.3-甲氧基-4，5-亚甲ニ氧基苯こ胺盐酸盐(5)与6，7-ニ甲氧基苯并呋喃酮-3-酰氯(8)对接得到N-P-(3-甲氧基-4，5-亚甲ニ氧基苯基)こ基-6’，7’-ニ甲氧基苯并呋喃酮_3_酉先月安(9)； j. N-￠-(3-甲氧基-4，5-亚甲ニ氧基苯基)こ基-6’，7’-ニ甲氧基苯并呋喃酮-3-酰胺(9)在环合试剂作用下得到(±)-1_[9-(3’，4’ - ニ甲氧基苯并呋喃酮基)]-8-甲氧基-6，7-亚甲ニ氧基-3，4- ニ氢异喹啉(10)；k. (±)-1-[9-(3’，4’-二甲氧基苯并呋喃酮基)]-8-甲氧基-6，7-亚甲二氧基-3，4-ニ氢异喹啉(10)经还原反应得到(±)-E-l-[9-(3’，4’ - ニ甲氧基苯并呋喃酮基)]-8-甲氧基-6，7-亚甲ニ氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉(11)； . 1.(±)4-1-[9-(3’，4’-ニ甲氧基苯并呋喃酮基)]-8-甲氧基-6，7-亚甲ニ氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉(11)经过手性试剂拆分得到1_(R，S)-l-[9-(3’，4’ - ニ甲氧基苯并呋喃酮基)]-8-甲氧基-6，7-亚甲ニ氧基-1，2，3,4-四氢异喹啉(12)； m. l-(R，S)-l-[9-(3’，4’ - ニ甲氧基苯并呋喃酮基)]-8-甲氧基-6，7-亚甲ニ氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉(12)经过甲基化反应得到目标产物那可丁 ； 其反应式如下
3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在干，步骤a中所述的质子酸为甲酸、こ酸中任意ー种，优选こ酸，反应温度为室温。
4.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，步骤b中的溶剂为こ醇、异丙醇、水中任意一种或其混合溶剤，优选水；碱选自碳酸钠，氢氧化钠，氢氧化钾，优选氢氧化钠，反应温度为回流温度。
5.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，步骤c中所述的溶剂为N，N-ニ甲基甲酰胺、ニ甲基亚砜中任意ー种，环合试剂为ニ氯甲烷或ニ溴甲烷，反应温度为回流温度。
6.根据权利要求I所述的合成方法，其特征在于，步骤e中的溶剂为无水こ醚、四氢呋喃中任意ー种，首选四氢呋喃，还原剂为氢化锂铝或硼烷四氢呋喃，或者使用鈀碳催化氢化方法还原。
7.根据权利要求I所述的合成方法，其特征在于，步骤f中所述的酸性溶剂为浓硫酸、こ酸中任意ー种，首选浓硫酸，反应温度为20°C -80°C。
8.根据权利要求I所述的合成方法，其特征在于，步骤g中的溶剂为こ醇、异丙醇、水中任意ー种，或混合溶剤，首选水；碱选自碳酸钠，氢氧化钠，氢氧化钾，首选氢氧化钠，反应温度为回流温度。
9.根据权利要求I所述的合成方法，其特征在于，步骤j中的溶剂为甲苯、こニ醇ニ甲醚中任意ー种，环合试剂选自三氯氧磷，多聚磷酸，反应温度为回流温度。
10.根据权利要求I所述的合成方法，其特征在于，步骤I中的溶剂为丙酮、异丙醇、水中任意ー种或混合试剂，首选丙酮-异丙醇混合溶剂，拆分试剂为酒石酸，ニ苯甲酰酒石酸，樟脑磺酸，首选ニ苯甲酰酒石酸。
11.根据权利要求I所述的合成方法，其特征在干，步骤m中所述的甲基化试剂为甲醛/甲酸，甲醛/硼氢化钠，碘甲烷，首选甲醛/甲酸，反应温度为回流温度。
全文摘要
本发明属于医药技术领域，涉及那可丁的合成方法，具体涉及一种利用中间体合成那可丁的方法。本方法为(1)香草醛经过溴代、水解、环合、缩合、然后还原、成盐得3-甲氧基-4,5-亚甲二氧基苯乙胺盐酸盐；(2)2,3-二甲氧基苯甲酸经过环合、水解、卤代得到6,7-二甲氧基苯并呋喃酮-3-酰氯；(3)3-甲氧基-4,5-亚甲二氧基苯乙胺盐酸盐与6,7-二甲氧基苯并呋喃酮-3-酰氯对接得到N-β-(3-甲氧基-4,5-亚甲二氧基苯基)乙基-6',7'-二甲氧基苯并呋喃酮-3-酰胺，再经环合、还原、手性拆分、甲基化得那可丁。本制备方法克服了那可丁现有合成方法中合成路线比较长；收率、纯度低；使用的溶剂毒性大，无法拆分等缺点。且具有成本低，适于工业化等优点。
文档编号C07D491/056GK102653542SQ201110049910
公开日2012年9月5日 申请日期2011年3月2日 优先权日2011年3月2日
发明者孙亮, 宋帅, 峁勇军, 程卯生, 赵冬梅, 那路新, 钱王科, 陆学华 申请人:沈阳药科大学