专利名称：提高用于合成阿奇霉素的铂碳催化剂活性和套用次数的方法
技术领域：
本发明涉及ー种合成阿奇霉素中间体的方法。特别是涉及ー种提高合成阿奇霉素中间体ニ氢高红霉素用钼碳催化剂的活性和套用次数的方法。
背景技术：
阿奇霉素是红霉素结构上修饰后得到的一种大环内酯类广谱抗生素，与其母体红霉素A相比显著改善了酸稳定性，扩大了抗菌谱，提高了生物利用度和药代动力学性能，在临床上已经成为ー种广泛应用的抗感染药物，ニ氢高红霉素则是合成阿奇霉素的关键前体。目前合成ニ氢高红霉素主要以6,9亚胺醚为原料,经硼氢化钠或硼氢化钾为还原剂进行还原，或者是以贵金属为催化剂进行加压氢化还原得到。在使用贵金属加压氢化还原时，主要使用钼碳和铑碳催化剂，而实际生产中，考虑到成本因素，一般均使用钼碳催化剂进行加氢还原。而在使用钼碳催化剂进行加氢还原时，催化剂容易发生中毒、活性下降等现象，造成催化剂套用次数过低，生产成本过高。因此，如何降低钼碳催化剂的抗中毒性能，提高钼碳催化剂的活性及套用次数成为阿奇霉素制备过程中研究的热点问题之一。
发明内容
本发明的目的在于提供ー种合成阿奇霉素用钼碳催化剂活性，防止氢化还原用钼碳催化剂中毒的方法，以提高钼碳催化剂套用次数。为此，本发明人对造成钼碳催化剂中毒的机理进行了研究，发现造成该类催化剂中毒的主要因素为I、由于在合成6，9亚胺醚过程中，因易引入含硫化合物往往使催化剂容易发生中毒；2、在加氢还原过程中，少量钼碳被慢慢氧化，造成催化剂活性下降；3、反应结束后，少量反应物被钼碳载体吸附，覆盖了金属钼，使钼比表面积下降，活性下降。本发明人针对前面提到的三方面因素，分别寻找出相应解决办法，ー是加入脱硫试剂，去除原料中的含硫化合物；ニ是通过氢气将氧化的钼还原，恢复活性；三是使用酸液浸泡催化剂，使钼碳载体吸附的反应物溶解到酸液中，提高钼比表面积，增强催化活性。本发明提供了ー种提高用于合成阿奇霉素的钼碳催化剂活性和套用次数的方法，所述钼碳催化剂用于合成阿奇霉素的氢化还原反应过程，其中在进行氢化还原前，先将反应主原料进行脱硫和除杂处理，再进行氢化还原反应。所述反应主原料为6，9亚胺醚。 所述的钼碳催化剂为合成阿奇霉素中间体ニ氢高红霉素所使用。其中含金属钼质量百分比为I 10*%。
所述的脱硫和除杂处理为在制备或精制6，9亚胺醚过程中，加入脱硫试剂，充分搅拌，约15分钟后，过滤；所述的脱硫试剂为こ醇、丙酮、丁酮中的ー种或多种；脱硫试剂与6，9亚胺醚的质量配比为0.05 : I 2 : I。在进行脱硫处理时优选加入活性炭。优选加入量为6，9亚胺醚的质量的0. 3 3%。在使用钼碳催化剂进行氢化还原反应后，优选对催化剂进行以下处理(I)催化剂每使用1-8次，最好是4-8次后，使用酸性水溶液将催化剂加热回流；(2在将钼碳催化剂进行酸洗后，将催化剂在碱性溶液中，通入氢气将其进行还原处理后，再进行下次使用。步骤(I)中所述的酸性水溶液为甲酸、盐酸、醋酸、高氯酸、硝酸、硫酸中的ー种或多种，回流温度为35 70°C。酸的浓度最好为I 10%，质量配比。 步骤(2)中所述的碱性溶液为氢氧化钠溶液、碳酸氢钠溶液、碳酸钠溶液中的一种或多种；所述的还原方法为将催化剂浸泡在碱溶液中，在温度5 35°C通入氢气还原。所述碱溶液优选氢氧化钠溶液为I 30%，质量浓度；碳酸氢钠和/或碳酸钠为I 10%，质量浓度。经上述处理后，可大大提高钼碳催化剂可循环套用次数，通常可以提高至套用80次以上。
具体实施例方式下面通过具体实例进一歩描述本发明，但应当理解所列举的具体示例仅为进一歩说明发明内容之用，不构成对本发明的任何限制。任何未超出本发明构思的改进方案，均在本发明的保护范围之内。实施例I(I)将100g，6，9亚胺醚，加入到200g丙酮中，加热至45 55°C，加入Ig药用活性炭，搅拌15分钟，过滤。滤液加入IOOg去离子水，降温至15 20°C，过滤，滤饼于75°C烘干2小时,备用。(2)将制备好的6，9亚胺醚，溶于甲醇中，加入10g，5%钼碳催化剂，氮气置換后，通入氢气，反应至氢气压カ无变化时，排出氢气，氮气置換后，将钼碳催化剂过滤，待用或待处理；滤液用10%氢氧化钠调pHIO 12，过滤75°C烘干2小时，制得ニ氢高红霉素90. 2g，纯度(HPLC)95.6%。上述反应进行8次后，过滤后的催化剂加入到10%的甲酸水溶液中，升温至40°C，搅拌2小时，抽滤，200ml去离子水洗涤，备用。(3)将酸洗后的钼碳催化剂加入到10%的碳酸钠水溶液中，控制温度18°C，搅拌下通入氢气2个小时，过滤，200ml去离子水洗涤，过滤好的钼碳催化剂直接用于下次生产。(4)重复以上操作，催化剂套用至第82次时，制得ニ氢高红霉素质量87. 6g，纯度(HPLC)95. 5%。质量收率(以投入的6，9亚胺醚质量计算)与最初使用时相比低2%，催化剂活性降低，停止套用，重新焚烧回收处理。实施例2(I)在预制备100g，6，9亚胺醚的结晶前溶液中，加入到20gこ醇，室温下加入2g药用活性炭，搅拌15分钟，过滤。滤饼于75°C烘干2小时，备用。(2)将制备好的6，9亚胺醚，溶于甲醇中，加入10g，10%钼碳催化剂，氮气置換后，通入氢气，反应至氢气压カ无变化时，排出氢气，氮气置換后，将钼碳催化剂过滤，待用或待处理；滤液用10%氢氧化钠调PHlO 12，过滤75°C烘干2小时，制得ニ氢高红霉素90. Ig,纯度(HPLC)95. 2%。。上述反应重复4次后，过滤后的催化剂加入到10%的醋酸水溶液中，升温至60°C，搅拌2小时，抽滤，200ml去离子水洗涤，备用。(3)将酸洗后的钼碳催化剂加入到10%的碳酸氢钠水溶液中，控制温度30°C，搅拌下通入氢气2个小时，过滤，200ml去离子水洗涤，过滤好的钼碳催化剂直接用于下次生产。(4)重复以上操作，催化剂套用至第85次时，制得ニ氢高红霉素质量87. Sg，纯度(HPLC)95. 4%。收率(以投入的6，9亚胺醚质量计算)与最初使用时相比低2%，催化剂活性降低，停止套用，重新焚烧回收处理。 实施例3单独进行脱硫及除杂处理(I)将200g，6，9亚胺醚，加入到200g丙酮及丁酮的混合液中，加热至45 55°C，加入Ig药用活性炭，搅拌20分钟，过滤。滤液加入IOOg去离子水，降温至15 20°C，过滤，滤饼于75°C烘干2小时，备用。(2)将制备好的6，9亚胺醚，溶于甲醇中，加入10g，3%钼碳催化剂，氮气置換后，通入氢气，反应至氢气压カ无变化吋，排出氢气，氮气置換后，将钼碳催化剂过滤待用；滤液用10%氢氧化钠调pHIO 12，过滤75°C烘干2小吋，制得ニ氢高红霉素90. 3g，纯度(HPLC)95. 5%。过滤好的钼碳催化剂直接用于下次生产。(3)重复以上操作，催化剂套用至第30次时，制得ニ氢高红霉素质量87. 4g，纯度(HPLC)94. 6%。收率(以投入的6，9亚胺醚质量计算)与最初使用时相比低2%，催化剂活性降低，停止套用，重新焚烧回收处理。经上述处理后，可大大提高钼碳催化剂的可循环套用次数，通常通过本发明的方法处理后，钼碳催化剂可循环套用80次以上。而未经本发明进行处理一般套用次数不会超过8次，质量收率(以投入的6，9亚胺醚质量计算)与最初使用时相比低2%以上。
权利要求
1.ー种提高用于合成阿奇霉素的钼碳催化剂活性和套用次数的方法，所述钼碳催化剂用于合成阿奇霉素的氢化还原反应过程，其特征在于，在进行氢化还原反应前，将反应主原料进行脱硫和除杂处理，再进行氢化还原反应。
2.根据权利要求I所述的方法，其特征在于所述的钼碳催化剂为合成阿奇霉素中间体ニ氢高红霉素所使用，其中含金属钼质量百分比为I 10%。
3.根据权利要求I所述的方法，其特征在于，所述的脱硫和除杂处理为加入脱硫试剂，充分搅拌后过滤。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述的脱硫试剂为こ醇、丙酮、丁酮中的ー种或多种。
5.根据权利要求3或4所述的方法，其特征在于，所述脱硫试剂与6，9亚胺醚的质量配比为 0. 05 I 2 I。
6.根据权利要求2或4在进行脱硫处理时加入活性炭，优选加入量为6，9亚胺醚质量的0. 3 3%。
7.根据权利要求I所述的方法，其特征在于，在使用钼碳催化剂进行氢化还原反应后，对催化剂进行以下处理 (I)催化剂每使用1-8次，最好是4-8次后，使用酸性水溶液将催化剂加热回流； (2在将钼碳催化剂进行酸洗后，将催化剂在碱性溶液中，通入氢气将其进行还原处理，再进行下次使用。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，步骤(I)中所述的酸性水溶液为甲酸、盐酸、醋酸、高氯酸、硝酸、硫酸中的ー种或多种；回流温度优选为35 70°C。
9.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，步骤(2)中所述的碱性溶液为氢氧化钠溶液、碳酸氢钠溶液、碳酸钠溶液中的ー种或多种。
10.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，步骤(2)中所述的还原处理为将催化剂浸泡在碱溶液中，在温度5 35°C通入氢气还原；所述碱溶液优选质量浓度为I 30%的氢氧化钠溶液或质量浓度为I 10%碳酸氢钠和/或碳酸钠。
全文摘要
本发明公开了一种提高合成阿奇霉素用氢化还原反应铂碳催化剂活性和套用次数的方法，其包括在进行氢化还原前，先将反应主原料6，9亚胺醚进行脱硫和除杂处理，再进行催化还原反应；在使用铂碳催化剂进行氢化还原反应后，每使用4-8次后使用酸性水溶液将催化剂加热回流处理；之后将催化剂在碱性溶液中，通入氢气将其进行还原处理后，再进行下次使用。经上述处理后，铂碳催化剂可循环套用80次以上。
文档编号C07H1/00GK102652920SQ201110049049
公开日2012年9月5日 申请日期2011年3月1日 优先权日2011年3月1日
发明者刘音音, 孙志安, 李晓勇, 焦国华, 王俊臣, 王辉, 陈彦龙, 韩德全 申请人:河南天方药业股份有限公司