专利名称：一种洛沙坦代谢产物exp-3174的制备方法
技术领域：
本发明属于药物合成。具体涉及洛沙坦代谢产物2-丁基-4-氯-5-羧基-1-{[2’-(IH-四唑-5-基)-联苯-4]-甲基}咪唑(EXP-3174)的制备方法。
背景技术：
洛沙坦(Losartan，商品名科素亚)，是一种非肽类血管紧张素II (Ang II)受体拮抗剂药物。医学研究发现，Ang II受体有两种亚型ATl与AT2，其中ATl亚型最具有临床意义。受体ATl主要分布在血管平滑肌、心肌组织、脑、肾脏及肾上腺皮质球状带细胞等部位，参与心肌和平滑肌收缩，调节醛固酮分泌等，对心血管功能的稳定具有调节作用。洛沙坦是第一个在市场上销售的具有口服活性的ATl受体拮抗剂，也是临床经验积累最多的拮抗剂，它代表了高选择性ATl受体拮抗剂的原型，由1-苯甲基咪唑-5-乙酸衍生物武田(Takeda)系列派生而来，这类衍生物被认为是血管紧张素II的弱拮抗剂。口服洛沙坦后在体内经过细胞色素P450等酶进行代谢转化为活性更强的2- 丁基-4-氯-5-羧基-1- {[2 ’ - (1H-四唑-5-基)-联苯-4]-甲基}咪唑(EXP-3174)，洛沙坦和代谢产物2- 丁基-4-氯-5-羧基-1-{[2’ -(IH-四唑-5-基)-联苯-4]-甲基}咪唑(EXP-3174)仅与 ATl受体结合作用，而代谢产物2- 丁基-4-氯-5-羧基-1_{[2’ -(IH-四唑_5_基)-联苯-4]-甲基}咪唑(EXP-3174)对ATI的抑制作用强度为洛沙坦的10倍，较母体具有更高的药理活性，洛沙坦的大部分效用都来自2- 丁基-4-氯-5-羧基-1-{[2’ -(IH-四唑-5-基)-联苯-4]-甲基}咪唑(EXP-3174)。洛沙坦活性代谢物2- 丁基-4-氯-5-羧基-1-{[2’ -(IH-四唑-5-基)-联苯-4]-甲基}咪唑(EXP-3174)能选择性与ATI受体结合，阻断Ang II的作用，产生降压作用。另外，洛沙坦钾盐在血液中达到高峰的时间在 1. 5 2. 5小时，而其代谢产物2- 丁基-4-氯-5-羧基-1_{[2’ -(IH-四唑_5_基)-联苯-4]-甲基}咪唑(EXP-3174)在血液中达到高峰的时间在3 4小时，这也使得其代谢产物更有利于口服给药。洛沙坦以及洛沙坦代谢产物2- 丁基-4-氯-5-羧基-1_{[2’ -(IH-四唑-5-基)-联苯-4]-甲基}咪唑(EXP-3174)的化学结构式分别为
权利要求
1.一种洛沙坦代谢产物2-丁基-4-氯-5-羧基-1-{[2’ -(IH-四唑-5-基)-联苯-4]-甲基}咪唑的制备方法，其特征在于采用2-丁基-4-氯-5-甲酰基-1-{[2’-(1Η-四唑-5-基)-联苯-4]-甲基}咪唑为原料，用极性溶剂作溶剂，用缓冲溶液调节并控制pH值为1 7，在过氧化氢存在下，于-10°C 30°C，通过亚氯酸钠-除氯剂体系氧化醛生成相应的羧酸，最终得到洛沙坦代谢产物2- 丁基-4-氯-5-羧基-1- {[2’ - (1H-四唑-5-基)-联苯-4]-甲基}咪唑。
2.如权利要求1所述的一种洛沙坦代谢产物2-丁基-4-氯-5-羧基-1- {[2’ - (1H-四唑-5-基)-联苯-4]-甲基}咪唑的制备方法，其特征在于优选采用2- 丁基-4-氯-5-甲酰基-1_{[2’ -(IH-四唑-5-基)-联苯-4]-甲基}咪唑为原料，用极性溶剂作溶剂，用缓冲溶液调节控制PH值为4. 5，在过氧化氢存在下，于5°C，通过亚氯酸钠-除氯剂体系氧化醛生成相应的羧酸，最终得到洛沙坦代谢产物2- 丁基-4-氯-5-羧基-1-{[2’ -(IH-四唑-5-基)-联苯-4]-甲基}咪唑。
3.如权利要求1或2所述的洛沙坦代谢产物2-丁基-4-氯-5-羧基-1- {[2’ - (1H-四唑-5-基)-联苯-4]-甲基}咪唑(EXP-3174)的制备方法，其特征在于所述的极性溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、N，N-二甲基甲酰胺或二甲亚砜中的一种或几种混合而成。
4.如权利要求3所述的洛沙坦代谢产物2-丁基-4-氯-5-羧基-1_{[2’ -(IH-四唑-5-基)-联苯-4]-甲基}咪唑(EXP-3174)的制备方法，其特征在于其具体包括如下制备步骤(1)、向容器中加入2- 丁基-4-氯-5-甲酰基-1- {[2’ - (1H-四唑-5-基)-联苯-4]-甲基}咪唑原料，极性溶剂，控制搅拌转速为300rpm/min进行搅拌，形成清亮溶液；所用的极性溶剂的体积用量为2- 丁基-4-氯-5-甲酰基-1-{[2’ -(IH-四唑-5-基)-联苯-4]-甲基}咪唑的质量的1. 1 50倍；O)、往步骤(1)中所得的清亮溶液中加入磷酸二氢钠水溶液或由乙酸钠水溶液与乙酸水溶液配制的缓冲溶液调节PH值为1. 0 7. 0，再加入浓度为10% 50%的过氧化氢水溶液；然后于-10°C 30°C下，缓慢滴加亚氯酸钠水溶液，控制滴加速率为lmL/min，滴加完毕，继续搅拌反应3 5小时；上述过程中通过补加磷酸二氢钠水溶液或由乙酸钠水溶液与乙酸水溶液配制而成的缓冲溶液来维持溶液的pH值为1. 0 7. 0 ；反应中的过氧化氢用量为步骤(1)所用的2- 丁基-4-氯-5-甲酰基-1- {[2’ - (1H-四唑-5-基)-联苯-4]-甲基}咪唑原料的物质的量的1. 1 50倍；反应中的亚氯酸钠用量为步骤(1)所用的2- 丁基-4-氯-5-甲酰基-1- {[2’ - (1H-四唑-5-基)-联苯-4]-甲基}咪唑原料物质的量的1. 1 50倍；(3)、再向步骤( 所得的溶液中加入亚硫酸钠以除去未反应的过氧化氢氧化剂； 所加入亚硫酸钠的量按步骤O)中所用的过氧化氢的物质的量的1. 1 50倍； G)、将步骤C3)除去过氧化氢氧化剂后的溶液；若反应体系使用甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮等沸点较低的溶剂，经旋转蒸发仪减压蒸馏除去溶剂，残余液用乙酸乙酯萃取分液，干燥，浓缩，得到白色固体洛沙坦代谢产物2- 丁基-4-氯-5-羧基-1-{[2’ -(IH-四唑-5-基)-联苯-4]-甲基}咪唑；若反应体系使用N，N-二甲基甲酰胺或二甲亚砜的高沸点水溶性的溶剂，则将反应料液倾入5 10倍体积量的水中以分散溶剂，再用乙酸乙酯萃取分液，干燥，浓缩，得到白色固体洛沙坦代谢产物2- 丁基-4-氯-5-羧基-1- {[2’ - (1H-四唑-5-基)-联苯-4]-甲基}咪唑。
5.如权利要求4所述的洛沙坦代谢产物2-丁基-4-氯-5-羧基-1_{[2’ -(IH-四唑-5-基)-联苯-4]-甲基}咪唑(EXP-3174)的制备方法，其特征在于步骤(2)中所用的磷酸二氢钠水溶液浓度优选为8%、乙酸钠水溶液与乙酸水溶液按体积比1 1配制而成的缓冲溶液中乙酸钠水溶液浓度优选为0. 2mol/L、乙酸水溶液浓度优选为0. 3mol/L。
6.如权利要求4所述的洛沙坦代谢产物2-丁基-4-氯-5-羧基-1_{[2’ -(IH-四唑-5-基)-联苯-4]-甲基}咪唑(EXP-3174)的制备方法，其特征在于步骤⑴中所用的极性溶剂的体积用量为2-丁基-4-氯-5-甲酰基-1-{[2’-(1Η-四唑-5-基)-联苯-4]-甲基}咪唑的质量的8倍；步骤O)中调节PH值优选为4. 5，所用的过氧化氢水溶液浓度优选为30%，温度优选 5°C;所用的过氧化氢的量优选按2-丁基-4-氯-5-甲酰基-1-{[2’-(1Η-四唑-5-基)-联苯-4]-甲基}咪唑的物质的量的1. 5倍量计算；反应中的亚氯酸钠用量优选为2- 丁基-4-氯-5-甲酰基-1-{[2’ -(IH-四唑-5-基)-联苯-4]-甲基}咪唑物质的量的1.5 倍。步骤(3)中所加入亚硫酸钠的量优选按步骤O)中所用的过氧化氢的物质的量的1.5 倍计算。
全文摘要
本发明公开了一种洛沙坦代谢产物EXP-3174的制备方法。EXP-3174化学名为2-丁基-4-氯-5-羧基-1-{[2’-(1H-四唑-5-基)-联苯-4]-甲基}咪唑，是采用2-丁基-4-氯-5-甲酰基-1-{[2’-(1H-四唑-5-基)-联苯-4]-甲基}咪唑为原料，用极性溶剂作溶剂，用缓冲溶液调节并控制pH值为1～7，在过氧化氢存在下，于-10℃至30℃，通过亚氯酸钠-除氯剂体系氧化醛生成相应的羧酸，最终生成2-丁基-4-氯-5-羧基-1-{[2’-(1H-四唑-5-基)-联苯-4]-甲基}咪唑。该制备方法具有反应条件温和、环境友好、操作简单、产率和纯度高、后处理生产成本低，适用于工业化规模生产等优点。
文档编号C07D403/10GK102190652SQ20111004830
公开日2011年9月21日 申请日期2011年2月28日 优先权日2011年2月28日
发明者俞晓东, 刘传祥, 吴范宏, 周军全, 石刚 申请人:上海华理生物医药有限公司