专利名称：相转移催化法制备2-取代基-2-苯戊二腈的方法
技术领域：
本发明属于化学合成技术领域，涉及一种2-取代基-2-苯戊二腈的制备法，尤其涉及一种相转移催化法制备2-取代基-2-苯戊二腈的方法。
背景技术：
2-乙基-2-苯戊二腈和2-环己基-2-苯戊二腈是一种非常重要的有机合成中间体，主要用于医药的合成。例如，在医药上，它可用来合成治疗乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌及肾上腺皮质癌药物氨鲁米特、格鲁米特和洛太米特。其中，氨鲁米特能减少雌激素对乳腺癌的促进作用，抑制肿瘤生长。作为导眠能的氨基衍生物，具有抑制肾上腺皮质激素合成的作用，通过阻断芳香化酶而抑制雌激素的生成，并能促进雌激素的代谢和消除，从而减少雌激素对乳腺癌的促进作用，抑制肿瘤生长；用于皮质醇增多症(柯兴综合征)，抑制肾上腺皮质功能；用于绝经后或卵巢切除后的晚期乳腺癌，对雌激素受体或孕激素受体阳性患者疗效较好。总之，药物中间体2-乙基-2-苯戊二腈和2-环己基-2-苯戊二腈的用途极其广泛，其研究与开发具有较大的经济价值。有关2-乙基-2-苯戊二腈和2-环己基-2-苯戊二腈的制备方法已经报道了很多。 药物化学杂志1992年第35卷第12期第2210至2214页报道及药物化学杂志1986年第四卷第8期第1362至1369页报道了如下制备方法以2-环己基-2-苯乙腈或2-乙基-2-苯乙腈和丙烯腈为原料，以1，4-二氧六环为溶剂，在苄基三甲基羟铵为催化剂下，在100°C反应48小时和15小时，减压蒸除溶剂，洗涤，干燥，柱层析分离，得产品，产率为89%和65%。 这些方法的主要缺点是在强碱和高温下制备2-乙基-2-苯戊二腈和2-环己基-2-苯戊二腈，很容易发生水解，且副产物较多，反应很难控制。使用的碱较贵且不易得到；其生产和使用会对环境造成污染；另外，原料不能充分转化且产品收率低。
发明内容
本发明的目的是为了克服现有技术中存在的问题，提供一种绿色环保、成本低、收率高的合成2-乙基-2-苯戊二腈和2-环己基-2-苯戊二腈的简捷有效的方法。本发明采用固-液相转移催化法制备2-取代基-2-苯戊二腈的方法，是在有机溶剂中，以2-乙基-2-苯乙腈或2-环己基-2-苯乙腈、丙烯腈为原料，在相转移催化剂及碱作用下，于2(T80°C下反应 2小时，经乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥，减压蒸除溶剂，柱层析分离得白色固体，即为2-乙基-2-苯戊二腈和2-环己基-2-苯戊二腈。所述2-乙基-2-苯乙腈或2-环己基-2-苯乙腈与丙烯腈的摩尔比为1:广1:2。所述相转移催化剂为四丁基溴化铵(Bn4NBr )、苄基三甲基氯化铵(&1 (CH3) 3NC1 )、 β-环糊精(β-Cyclodextrin)或聚乙二醇-400 (PEG-400)。优选聚乙二醇-400。2-乙基-2-苯乙腈或2-环己基-2-苯乙腈与相转移催化剂的摩尔比为1 0. 05 1 0. 1。所述有机溶剂为乙腈、苯、甲苯或四氢呋喃，优选乙腈。所述碱为氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钠或碳酸钾，优选碳酸钾。所述2-乙基-2-苯乙腈或2-环己基-2-苯乙腈与碱的摩尔比为1 广1 2。所述柱层析分离2-环己基-2-苯戊二腈采用的展开剂为石油醚与乙酸乙酯以4 1 体积比的混合液；分离2-乙基-2-苯戊二腈采用的展开剂为二氯甲烷与乙酸乙酯以99:1 体积比的混合液。其合成路线如下
Ph ., Ph ΛθΝ+ H2C=CHON _械，有视·_^ R|CN
R相■催化剂，温度
R=乙基，环己基
.▽C N
本发明合成的2-乙基-2-苯戊二腈和2-环己基-2-苯戊二腈，经1HNMR, 13CNMR检测为纯的目标化合物。本发明与现有技术相比具有以下的优点
1、采用相转移催化法及迈克尔加成反应合成了 2-环己基-2-苯戊二腈和2-乙基-2-苯戊二腈，合成产物单一，纯度高(99%以上)，产率高(收率99. 5%)。2、以氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾为碱，原料易购置，价格便宜，合成成本较低，为产品的工业化规模生产和商品化创造良好条件。3、反应周期短，效率较高。4、反应过程避免了高温回流，易操作，反应副产物少，污染排放轻，对环境友好。
具体实施例方式下面通过具体实实验例对本发明的合成方法做详细的说明实施例一、2-环己基-2-苯戊二腈的制备
在100 mL单口瓶中依次加入2-环己基-2-苯乙腈(10. 0 g，0.050 mol)、碳酸钾(6. 9 g,0. 050 mol)、乙腈(35 mL)、丙烯腈(2.7 g,0. 050 mol)、聚乙二醇(PEG-400) (1.0 g, 0.0025 mol)，将混合物于20°C下充分搅拌，反应进行72小时，TLC跟踪检测至反应物完全反应后，加入冰水(50 mL)淬灭反应；乙酸乙酯萃取(30 mLX3)，合并有机相依次用水(30 mLX2)、饱和食盐水(40 mL)洗涤，无水硫酸钠干燥；减压蒸除溶剂，柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/V) =4:1)分离得白色固体(11.5 g)，即为2-环己基-2-苯戊二腈，收率为91.3%。上述合成的2-环己基-2-苯戊二腈，经1HNMR, 13CNMR检测，其产品为纯的目标化合物。其各性能指标或表征数据如下
1HNMR (CDCl3, 400 MHz)，δ (ppm) : 1.05-1.17 (m,3H),1. 26-1· 38 (m,3H),1. 65(d, J=8.4Hz, 2H), 1.75-1.81 (m,1Η),1. 88--1· 98(m,2H),2. 06-2. 09(m,1H),2.18-2.26 (m, 1H)，2.33-2..41 (m,1Η),2. 57-2. 63(m,1H),7. 34-7. 45(m,5H)；13CNMR (CDCl3, 400 MHz), δ(ppm)::13. 9’ 25.‘7，26.0 (two C),,28. 5，28.7,33. 5，47. 0, 52. 7, 118.4，120.0，126. 2，128. 5.,129.4，135 7。 实施例二、2-环己基-2-苯戊二腈的制备
在100 mL单口瓶中依次加入2-环己基-2-苯乙腈(10.0 g,0. 050 mol)、碳酸钾(10. 4 g,0. 075 mol)、乙腈(35 mL)、丙烯腈(5. 3 g,0. 100 mol)、聚乙二醇(PEG-400) (1.7 g, 0. 004 mol)，将混合物于50°C下充分搅拌，反应进行10小时，TLC跟踪检测至反应物完全反应后，加入冰水(50 mL)淬灭反应；乙酸乙酯萃取(30 mLX3)，合并有机相依次用水(30 mLX2)、饱和食盐水(40 mL)洗涤，无水硫酸钠干燥；减压蒸除溶剂，柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/V) =4:1)分离得白色固体(11.8 g)，即为2-环己基-2-苯戊二腈，收率为93.6%。上述合成的2-环己基-2-苯戊二腈，经1HNMR, 13CNMR检测，其产品为纯的目标化合物。其各性能指标或表征数据同实施例一。实施例三、2-环己基-2-苯戊二腈的制备
在100 mL单口瓶中依次加入2-环己基-2-苯乙腈(10.0 g,0. 050 mol)、碳酸钾(13. 8 g,0. 100 mol)、乙腈(35 mL)、丙烯腈(5. 3 g,0. 100 mol)、聚乙二醇(PEG-400) (2.1 g, 0. 005 mol)，将混合物于80°C下充分搅拌，反应进行8小时，TLC跟踪检测至反应物完全反应后，加入冰水(50 mL)淬灭反应；乙酸乙酯萃取(30 mLX3)，合并有机相依次用水(30 mLX 2)、饱和食盐水(40 mL)洗涤，无水硫酸钠干燥；减压蒸除溶剂，柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v) =4:1)分离得白色固体(11. 67g)，即为2-环己基-2-苯戊二腈，收率为92.6%。上述合成的2-环己基-2-苯戊二腈，经1HNMR, 13CNMR检测，其产品为纯的目标化合物。其各性能指标或表征数据同实施例一。实施例四、2-环己基-2-苯戊二腈的制备
在100 mL单口瓶中依次加入2-环己基-2-苯乙腈(10.0 g,0. 050 mol)、碳酸钾(13. 8 g,0. 100 mol)、乙腈(35 mL)、丙烯腈(5. 3 g,0. 100 mol)、聚乙二醇(PEG-400) (2.1 g, 0. 005 mol)，将混合物于40°C下充分搅拌，反应进行14小时，TLC跟踪检测至反应物完全反应后，加入冰水(50 mL)淬灭反应；乙酸乙酯萃取(30 mLX3)，合并有机相依次用水(30 mLX2)、饱和食盐水(40 mL)洗涤，无水硫酸钠干燥；减压蒸除溶剂，柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v) =4:1)分离得白色固体(12. 50 g)，即为2-环己基-2-苯戊二腈，收率为99.2%。上述合成的2-环己基-2-苯戊二腈，经1HNMR, 13CNMR检测，其产品为纯的目标化合物。其各性能指标或表征数据同实施例一。实施例五、2-乙基-2-苯戊二腈的制备
在100 mL单口瓶中依次加入2-乙基-2-苯乙腈(14. 5 g，0. 100 mol)、碳酸钾(27. 6 g， 0.200 mol)、乙腈(40 mL)、丙烯腈(10. 6 g，0. 200 mol)、聚乙二醇(PEG_400)(4. 2 g，0. 010 mol)，将混合物于40°C下充分搅拌，反应进行14小时，TLC跟踪检测至反应物完全反应后， 加入冰水(50 mL)淬灭反应；乙酸乙酯萃取(30 mLX3)，合并有机相依次用水(30 mLX2)、 饱和食盐水(40 mL)洗涤，无水硫酸钠干燥；减压蒸除溶剂，柱层析(二氯甲烷/乙酸乙酯= 99:1)分离得白色固体(19. 7 g)，即为2-乙基-2-苯戊二腈，收率为99. 5%。上述合成的2-乙基-2-苯戊二腈，经1HNMR, 13CNMR检测，其产品为纯的目标化合物。其各性能指标或表征数据如下
1HNMR (CDCl3, 400 MHz)，δ (ppm) 2.07-2. 53 (m, 9H)，7. 34-7. 52 (m, 5H)； 13CNMR (CDCl3, 400 MHz), δ (ppm): 13. 5, 35. 9, 46. 9, 117.7， 119.2， 125.6， 129.5，129.9，133.3。实施例六、2-乙基-2-苯戊二腈的制备
在100 mL单口瓶中依次加入2-乙基-2-苯乙腈(14. 5 g，0. 100 mol)、碳酸钾(20. 7 g， 0.150 mol)、乙腈(40 mL)、丙烯腈(5. 3 g，0. 100 mol)、聚乙二醇(PEG-400) (4.2 g，0. 010 mol)，将混合物于20°C下充分搅拌，反应进行72小时，TLC跟踪检测至反应物完全反应后，加入冰水(50 mL)淬灭反应；乙酸乙酯萃取(30 mLX3)，合并有机相依次用水(30 mLX2)、 饱和食盐水(40 mL)洗涤，无水硫酸钠干燥；减压蒸除溶剂，柱层析(二氯甲烷/乙酸乙酯= 99:1)分离得白色固体(17. 9 g)，即为2-乙基-2-苯戊二腈，收率为90. 4%。上述合成的2-乙基-2-苯戊二腈，经1HNMR, 13CNMR检测，其产品为纯的目标化合物。其各性能指标或表征数据同实施例五。实施例七、2-乙基-2-苯戊二腈的制备
在100 mL单口瓶中依次加入2-乙基-2-苯乙腈(14. 5 g，0. 100 mol )、碳酸钾(13. 8 g， 0.100 mol)、乙腈(40 mL)、丙烯腈(7. 95 g，0. 150 mol)、聚乙二醇(PEG_400)(2. 1 g，0. 005 mol)，将混合物于60°C下充分搅拌，反应进行7小时，TLC跟踪检测至反应物完全反应后， 加入冰水(50 mL)淬灭反应；乙酸乙酯萃取(30 mLX3)，合并有机相依次用水(30 mLX2)、 饱和食盐水(40 mL)洗涤，无水硫酸钠干燥；减压蒸除溶剂，柱层析(二氯甲烷/乙酸乙酯= 99:1)分离得白色固体(19. 1 g)，即为2-乙基-2-苯戊二腈，收率为96.4%。上述合成的2-乙基-2-苯戊二腈，经1HNMR, 13CNMR检测，其产品为纯的目标化合物。其各性能指标或表征数据同实施例五。实施例八、2-乙基-2-苯戊二腈的制备
在100 mL单口瓶中依次加入2-乙基-2-苯乙腈(14. 5 g，0. 100 mol)、碳酸钾(20. 7 g， 0.150 mol)、乙腈(40 mL)、丙烯腈(5. 3 g，0. 100 mol)、聚乙二醇(PEG-400) (4.2 g，0. 010 mol)，将混合物于80°C下充分搅拌，反应进行10小时，TLC跟踪检测至反应物完全反应后， 加入冰水(50 mL)淬灭反应；乙酸乙酯萃取(30 mLX3)，合并有机相依次用水(30 mLX2)、 饱和食盐水(40 mL)洗涤，无水硫酸钠干燥；减压蒸除溶剂，柱层析(二氯甲烷/乙酸乙酯= 99:1)分离得白色固体(17. 8 g)，即为2-乙基-2-苯戊二腈，收率为90%。上述合成的2-乙基-2-苯戊二腈，经1HNMR, 13CNMR检测，其产品为纯的目标化合物。其各性能指标或表征数据同实施例五。
权利要求
1.相转移催化法制备2-取代基-2-苯戊二腈的方法，是在有机溶剂中，以2-乙基-2-苯乙腈或2-环己基-2-苯乙腈、丙烯腈为原料，在相转移催化剂及碱作用下，于 2(T80°C下反应 2小时；经乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥，减压蒸除溶剂， 柱层析分离得白色固体，即得。
2.如权利要求1所述相转移催化法制备2-取代基-2-苯戊二腈的方法，其特征在于 所述2-乙基-2-苯乙腈或2-环己基-2-苯乙腈与丙烯腈的摩尔比为1:广1:2。
3.如权利要求1所述相转移催化法制备2-取代基-2-苯戊二腈的方法，其特征在于 所述相转移催化剂为四丁基溴化铵、苄基三甲基氯化铵、环糊精或聚乙二醇-400。
4.如权利要求1所述相转移催化法制备2-取代基-2-苯戊二腈的方法，其特征在于 所述2-乙基-2-苯乙腈或2-环己基-2-苯乙腈与相转移催化剂的摩尔比为1 0. 05 1 0. 1。
5.如权利要求1所述相转移催化法制备2-取代基-2-苯戊二腈的方法，其特征在于 所述有机溶剂为乙腈、苯、甲苯或四氢呋喃。
6.如权利要求1所述相转移催化法制备2-取代基-2-苯戊二腈的方法，其特征在于 所述碱为氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钠或碳酸钾。
7.如权利要求1所述相转移催化法制备2-取代基-2-苯戊二腈的方法，其特征在于 所述2-乙基-2-苯乙腈或2-环己基-2-苯乙腈与碱的摩尔比为1 广1:2。
8.如权利要求1所述相转移催化法制备2-取代基-2-苯戊二腈的方法，其特征在于 所述柱层析分离采用的展开剂为石油醚与乙酸乙酯以4:1体积比的混合液；或二氯甲烷与乙酸乙酯以99:1体积比的混合液。
全文摘要
本发明公开了一种相转移催化法合成药物中间体2-乙基-2-苯戊二腈和2-环己基-2-苯戊二腈的制备方法，属于化学合成技术领域。该方法是在有机溶剂中，以2-乙基-2-苯乙腈或2-环己基-2-苯乙腈为原料，在相转移催化剂及碱作用下，于20~80℃下反应7~72小时，经萃取，洗涤，干燥，减压蒸除溶剂，柱层析分离得白色固体，即为2-乙基-2-苯戊二腈和2-环己基-2-苯戊二腈。本发明合成的产物单一，产率高(99.5%以上)，纯度高(99%以上)；且原料易得，成本较低；反应周期短，效率较高；污染排放轻，对环境友好。
文档编号C07C255/33GK102190599SQ20111008372
公开日2011年9月21日 申请日期2011年4月2日 优先权日2011年4月2日
发明者孙贵生, 胡雨来, 黄丹凤 申请人:西北师范大学