专利名称：一种头孢克肟三水合物的结晶方法
技术领域：
本发明涉及头孢克肟制备技术领域，S卩(6R，7R)-7-[[ (Z) _2_ (2_氨基_4_噻唑基)-2-[(羧甲氧基)亚氨基]乙酰基]氨基]-3-乙烯基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环 [4. 2. 0]辛-2-烯-2-羧酸三水合物的结晶方法。
背景技术：
头孢克肟三水合物是一个新型第三代高效广谱的口服头孢类抗菌素，对革兰氏阳性菌和阴性菌有广谱抗菌作用，用于治疗急性细菌感染性疾病，上、下呼吸道感染、肺炎、急性支气管炎及慢性支气管炎的急性发作及泌尿系统感染、耳鼻喉感染等疾病该药对大部分内酰胺酶稳定，是迄今为止所有临床使用的头孢类抗生素中使用剂量最小的药品，在体内有持久的有效杀菌浓度，其作用强度与第三代注射用头孢类抗生素相当。
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头孢克肟三水合物目前头孢克肟三水合物的结晶方法主要如下
中国专利CN101016305A报道了将头孢克肟甲酯水解、脱色后，在盐存在下，从水中直接酸调结晶出头孢克肟三水合物；
中国专利CN101319M6A报道了将头孢克肟甲酯水解、脱色后，加入乙醇，酸调结晶出头孢克肟三水合物；
无论是从水中直接结晶还是加入乙醇结晶，所得产品质量不高95%)，尤其是稳定性普遍较差，40°C放置一个月，含量降低> 5%，给工业化生产和储存带来了极大不便。因此，急需开拓一种既易于工业化生产又能保证产品质量及提高稳定性的头孢克肟三水合物结晶方法。
发明内容
本发明的目的在于提供一种头孢克肟三水合物的结晶方法，该方法工艺稳定，质量好，收率高，适合工业化生产，且所得产品粒度均勻，流动性好，产品稳定性明显提高。为实现上述发明目的，本发明采取的具体技术方案如以下步骤 一种头孢克肟三水合物的结晶方法，
第一步，头孢克肟甲酯水溶液加NaOH溶液水解； 第二步，加入溶剂，加热至一定温度，用盐酸调节PH值至产品刚析出；第三步，然后升温，养晶一段时间，用盐酸调pH，至产品大量析出，搅拌一定时间； 第四步，冷至5°C以下，过滤得到纯化的头孢克肟三水合物。所述的第二步中，溶剂为极性质子溶剂、极性非质子溶剂或者两者任意混合溶剂， 用量分别是头孢克肟水溶液体积的2-20%。所述的极性质子溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇或醋酸；极性非质子溶剂为丙酮、乙酸乙酯、乙腈、DMF、DMS0。所述的第二步中，溶剂为丙酮或乙酸乙酯，用量优选结晶体系体积的10%。所述的第二步中，溶剂优选乙醇-丙酮和丙酮-乙酸乙酯混合，两者用量分别为结晶体系体积的10%与2. 5%。所述的第二步中，加热至温度为0-50°C，优选25-30°C。所述的第二步中，调pH值为3. 0-4. 0，优选pH为3. 2-3. 4。所述的第三步中，升高温度1-10°C，养晶时间为10-180min，优选升高温度至 3_5°C，养晶时间为60-90min。所述的第三步中，调pH值为2. 0-3. 0，搅拌时间为10-90min ；优选pH为2. 1-2. 3， 搅拌时间为30-60min。本发明有益效果目前头孢克肟三水合物结晶工艺主要是从水中直接结晶，所得产品质量不高95%)，尤其是稳定性差，40°C放置一个月，含量降低> 5%，给工业化生产和储存带来了极大不便。本发明通过水中加入至少一种溶剂，不仅除杂效果非常好，产品质量高O 99. 5%)，，而且所得产品粒度均勻，流动性好，稳定性非常好，40°C放置一个月，含量降低< 0. 2%，解决了目前国内外市场头孢克肟三水合物质量不好及稳定性差的问题。
具体实施例方式参考例(中国专利CN101319246A方法)
在500ml干燥四口烧瓶中，加入300ml纯化水、搅拌下加入头孢克肟甲酯干品20g (0. 043mol)，搅拌均勻后，冷却至5°C，加入170g 3. 7 4. 0% NaOH溶液，TCL检测合格后， 控制温度在0 5°C，加14. 6%盐酸溶液至pH=5. 2，调毕加入1. 6g活性炭、搅拌脱色30min， 脱色毕，过滤。过滤毕，加入200ml乙醇，升温至后，开始加14. 6%盐酸溶液，调节溶液pH至 2.5，保持301^11，降温至01，搅拌311。放料过滤。35°C以下真空干燥，得头孢克肟三水合物 17. 9g。收率82. 03%,含量94. 35%,稳定性40°C放置一个月，含量89. 32%。实施例1
在500ml干燥四口烧瓶中，加入300ml纯化水、搅拌下加入头孢克肟甲酯干品20g (0. 043mol)，搅拌均勻后，冷却至0 2°C，加入170g 3. 7 4. 0% NaOH溶液，TCL检测合格后，控制温度在0 5°C，加14.6%盐酸溶液至？!1=5. 1。调毕加入1.6g活性炭、搅拌脱色 30min。脱色毕，过滤，得到头孢克肟溶液约320ml。加入32ml乙醇，8ml丙酮，升温至25°C，用14. 6%盐酸溶液调节pH至3. 3 ；
将溶液温度升高5°C到30°C，养晶60min，用14. 6%盐酸溶液调节pH=2. 3，搅拌60min ； 降温至5°C以下，搅拌池。过滤。35°C以下真空干燥，得头孢克肟三水合物19.94g，收率91. 39%，含量99. 51%，稳定性40°C放置一个月，含量99. 42%。
实施例2
在500ml干燥四口烧瓶中，加入300ml纯化水、搅拌下加入头孢克肟甲酯干品20g (0. 043mol )，搅拌均勻后，冷却至0 2°C，加入170g 3. 7 4. 0% NaOH溶液，TCL检测合格后，控制温度在0 5°C，加14.6%盐酸溶液至？!1=5.2。调毕加入1. 6g活性炭、搅拌脱色 30min。脱色毕，过滤，得到头孢克肟溶液约320ml。加入anl乙醇，60ml乙腈，升温至45°C，用14. 6%盐酸溶液调节pH至3 ；
将溶液温度升高l°c到46°C，养晶180min，用14. 6%盐酸溶液调节pH=2，搅拌90min ； 降温至5°C以下，搅拌池。过滤。35°C以下真空干燥，得头孢克肟三水合物18.58g，收率85. 16%，含量99. 35%，稳定性40°C放置一个月，含量99. 21%。实施例3
在500ml干燥四口烧瓶中，加入300ml纯化水、搅拌下加入头孢克肟甲酯干品20g (0. 043mol )，搅拌均勻后，冷却至0 2°C，加入170g 3. 7 4. 0% NaOH溶液，TCL检测合格后，控制温度在0 5°C，加14.6%盐酸溶液至？!1=5.0。调毕加入1. 6g活性炭、搅拌脱色 30min。脱色毕，过滤，得到头孢克肟溶液约320ml。加入60ml乙醇，8ml乙酸乙酯，温度25°C，用14. 6%盐酸溶液调节pH至3. 3 ；
将溶液温度升高5°C到30°C，养晶60min，用14. 6%盐酸溶液调节pH=2. 3，搅拌60min ； 降温至5°C以下，搅拌池。过滤。35°C以下真空干燥，得头孢克肟三水合物18.90g，收率86. 61%，含量99. 54%，稳定性40°C放置一个月，含量99. 40%。实施例4
在500ml干燥四口烧瓶中，加入300ml纯化水、搅拌下加入头孢克肟甲酯干品20g (0. 043mol )，搅拌均勻后，冷却至0 2°C，加入170g 3. 7 4. 0% NaOH溶液，TCL检测合格后，控制温度在0 5°C，加14.6%盐酸溶液至？!1=5.2。调毕加入1. 6g活性炭、搅拌脱色 30min。脱色毕，过滤，得到头孢克肟溶液约320ml。加入30ml丙酮，16ml乙酸乙酯，温度5°C，用14. 6%盐酸溶液调节pH至4 ；
将溶液温度升高10°c到15°C，养晶180min，用14. 6%盐酸溶液调节pH=3，搅拌90min ； 降温至5°C以下，搅拌池。过滤。35°C以下真空干燥，得头孢克肟三水合物18. lg，收率 82. 93%，含量99. 61%，稳定性40°C放置一个月，含量99. 52%。实施例5
在500ml干燥四口烧瓶中，加入300ml纯化水、搅拌下加入头孢克肟甲酯干品20g (0. 043mol )，搅拌均勻后，冷却至0 2°C，加入170g 3. 7 4. 0% NaOH溶液，TCL检测合格后，控制温度在0 5°C，加14.6%盐酸溶液至？!1=5.2。调毕加入1. 6g活性炭、搅拌脱色 30min。脱色毕，过滤，得到头孢克肟溶液约320ml。加入16ml乙酸乙酯，温度25°C，用14. 6%盐酸溶液调节pH至3. 5 ；
将溶液温度升高5°C到30°C，养晶120min，用14. 6%盐酸溶液调节pH=3，搅拌90min ； 降温至5°C以下，搅拌池。过滤。35°C以下真空干燥，得头孢克肟三水合物18.61g，收率85. 27%，含量99. 54%,稳定性40°C放置一个月，含量99. 39%。实施例6
在500ml干燥四口烧瓶中，加入300ml纯化水、搅拌下加入头孢克肟甲酯干品20g (0. 043mol )，搅拌均勻后，冷却至0 2°C，加入170g 3. 7 4. 0% NaOH溶液，TCL检测合格后，控制温度在0 5°C，加14.6%盐酸溶液至？!1=5.1。调毕加入1. 6g活性炭、搅拌脱色 30min。脱色毕，过滤，得到头孢克肟溶液约320ml。加入60ml丙酮，温度25°C，用14. 6%盐酸溶液调节pH至3 ；
将溶液温度升高10°c到35°C，养晶30min，用14. 6%盐酸溶液调节pH=2. 5，搅拌90min ； 降温至5°C以下，搅拌池。过滤。35°C以下真空干燥，得头孢克肟三水合物18.92g，收率，86. 72%，含量99. 51%，稳定性40°C放置一个月，含量99. 38%。实施例7
在500ml干燥四口烧瓶中，加入300ml纯化水、搅拌下加入头孢克肟甲酯干品20g (0. 043mol )，搅拌均勻后，冷却至0 2°C，加入170g 3. 7 4. 0% NaOH溶液，TCL检测合格后，控制温度在0 5°C，加14.6%盐酸溶液至？!1=5.1。调毕加入1. 6g活性炭、搅拌脱色 30min。脱色毕，过滤，得到头孢克肟溶液约320ml。加入40ml醋酸，40mlDMF，温度25°C，用14. 6%盐酸溶液调节pH至3 ；
将溶液温度升高5°C到30°C，养晶120min，用14. 6%盐酸溶液调节pH=2. 5，搅拌90min ； 降温至5°C以下，搅拌池。过滤。35°C以下真空干燥，得头孢克肟三水合物17.61g，收率80. 70%,含量99. 62%，稳定性40°C放置一个月，含量99. 45%。最后，还需要注意的是，以上列举的仅是本发明的若干个具体实施例。显然，本发明不限于以上实施例，还可以有许多变形。本领域的普通技术人员能从本发明公开的内容直接导出或联想到的所有变形，均应认为是本发明的保护范围。
权利要求
1.一种头孢克肟三水合物的结晶方法，其特征在于第一步，头孢克肟甲酯水溶液加NaOH溶液水解；第二步，加入溶剂，加热至一定温度，用盐酸调节PH值至产品刚析出；第三步，然后升温，养晶一段时间，用盐酸调pH，至产品大量析出，搅拌一定时间；第四步，冷至5°C以下，过滤得到纯化的头孢克肟三水合物。
2.如权利要求1所述的一种头孢克肟三水合物的结晶方法，其特征在于所述的第二步中，溶剂为极性质子溶剂、极性非质子溶剂或者两者任意混合溶剂，用量分别是头孢克肟水溶液体积的2-20%。
3.如权利要求2所述的一种头孢克肟三水合物的结晶方法，其特征在于所述的极性质子溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇或醋酸；极性非质子溶剂为丙酮、乙酸乙酯、乙腈、DMF、DMS0。
4.如权利要求1所述的一种头孢克肟三水合物的结晶方法，其特征在于所述的第二步中，溶剂为丙酮或乙酸乙酯，用量优选结晶体系体积的10%。
5.如权利要求1所述的一种头孢克肟三水合物的结晶方法，其特征在于所述的第二步中，溶剂优选乙醇-丙酮和丙酮-乙酸乙酯混合，两者用量分别为结晶体系体积的10%与 2. 5%ο
6.如权利要求1所述的一种头孢克肟三水合物的结晶方法，其特征在于所述的第二步中，加热至温度为0-50°C，优选25-30°C。
7.如权利要求1所述的一种头孢克肟三水合物的结晶方法，其特征在于所述的第二步中，调PH值为3. 0-4. 0，优选pH为3. 2-3. 4。
8.如权利要求1所述的一种头孢克肟三水合物的结晶方法，其特征在于所述的第三步中，升高温度1-10 0C，养晶时间为10-180min，优选升高温度至3_5°C，养晶时间为 60-90min。
9.如权利要求1所述的一种头孢克肟三水合物的结晶方法，其特征在于所述的第三步中，调PH值为2. 0-3. 0，搅拌时间为10-90min ；优选pH为2. 1-2. 3，搅拌时间为30_60min。
全文摘要
本发明提供了一种头孢克肟三水合物的结晶方法，是将头孢克肟甲酯水溶液加碱水解后，加入至少一种溶剂，用酸调节pH值至产品刚析出，然后升高一定温度，养晶一定时间，然后用酸调pH至产品大量析出，得到头孢克肟三水合物。该工艺通过水中加入至少一种溶剂，不仅除杂效果非常好，产品质量高(≥99.5%)，而且所得产品粒度均匀，流动性好，稳定性非常好，40℃放置一个月，含量降低≤0.2%，解决了目前国内外市场头孢克肟三水合物质量不好及稳定性差的问题，适合工业化生产。
文档编号C07D501/22GK102516262SQ20111042932
公开日2012年6月27日 申请日期2011年12月20日 优先权日2011年12月20日
发明者侯仲轲, 刘磊, 吕秋波, 潘伯安, 王宗利, 肖秋霞, 邱家军 申请人:浙江国邦药业有限公司