专利名称：一种高光学纯度匹伐他汀钙的制备方法
技术领域：
本发 明涉及一种降胆固醇药物的制备方法，尤其是降胆固醇药物匹伐他汀钙的制备方法。
背景技术：
匹伐他汀钙(Pitavastatin Calcium)是由日产化学公司和兴和株式会社共同开发的第一个全合成的HMG-CoA还原酶抑制剂，于1999年11月在日本注册，并于2003年7 月17日首次在日本批准上市。国外以其临床试验中显示的强大的降脂效力而被誉为“超级他汀”。根据已有的临床试验结果及与国外同类已上市产品的比较，其降脂效果非常好，是迄今为止最强效的降脂药物。匹伐他汀钙的化学名称为(+) _双{(3R, 5S, 6E) _7_ [2-环丙基_4_ (4-氟苯基)-3_喹啉基]-3，5- 二羟基-6-庚烯酸}钙盐，其化学结构式为
权利要求
1. 一种高光学纯度匹伐他汀钙的制备方法，其特征在于以(3R，5S)_ 二羟基-7-[2-环丙基-4- (4-氟苯基)-3-喹啉基]-3,5- 二羟基-3，5-0亚异丙基_6_庚烯酸叔丁酯(I )为起始原料，包括下述步骤A 起始原料(I)在溶剂中，酸存在，一定温度下脱保护生成(3R，5S) - 二羟基-7- [2-环丙基-4- (4-氟苯基)-3-喹啉基]-6- (E)-庚烯酸叔丁酯(II)，反应式
2.如权利要求1所述的一种高光学纯度匹伐他汀钙的制备方法，其特征在于所述的A 步骤中的酸为盐酸、硫酸、磷酸、对甲苯磺酸、乙酸中的一种。
3.如权利要求1所述的一种高光学纯度匹伐他汀钙的制备方法，其特征在于所述的 A步骤中溶剂为C1-C4醇类、醚类或酮类；所述的C1-C4醇类为甲醇、乙醇或异丙醇；醚类为四氢呋喃；酮类为丙酮，优选为甲醇、四氢呋喃。
4.如权利要求1所述的一种高光学纯度匹伐他汀钙的制备方法，其特征在于所述的A 步骤中反应温度为5 50°C，优选20-25°C。
5.如权利要求1所述的一种高光学纯度匹伐他汀钙的制备方法，其特征在于所述的A 步骤反应结束之后，不经后处理，直接在反应中进行B步骤的碱解。
6.如权利要求1所述的一种高光学纯度匹伐他汀钙的制备方法，其特征在于所述的B 步骤中溶剂为芳烃、卤代烷烃或醚类；所述的芳烃为甲苯、二甲苯，所述的卤代烷烃为氯仿、 二氯甲烷，所述的醚类为乙醚、石油醚、甲基叔丁基醚，优选二氯甲烷、甲基叔丁基醚。
7.如权利要求1所述的一种高光学纯度匹伐他汀钙的制备方法，其特征在于所述的B 步骤所述pH为2 7，优选4 5。
8.如权利要求1所述的一种高光学纯度匹伐他汀钙的制备方法，其特征在于所述的C 步骤加入α-苯乙胺的量为与原料(3R，5S) - 二羟基-7- [2-环丙基-4- (4-氟苯基)-3-喹啉基]-3，5- 二羟基-3，5-0亚异丙基-6-庚烯酸叔丁酯的2-5摩尔当量，优选3摩尔当量。
9.如权利要求1所述的一种高光学纯度匹伐他汀钙的制备方法，其特征在于所述的D 步骤所述的溶剂为质子性极性溶剂，选取甲醇、乙醇、或水，优选水。
10.如权利要求1所述的一种高光学纯度匹伐他汀钙的制备方法，其特征在于所述的 D步骤反应温度为5 45°C，优选20 25°C。
全文摘要
本发明涉及一种高光学纯度匹伐他汀钙的制备方法，以(3R,5S)-二羟基-7-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉基]-3,5-二羟基-3,5-O亚异丙基-6-庚烯酸叔丁酯(Ⅰ)为起始原料，用酸脱保护后，在一定PH下，萃取去杂质，然后加入过量D-(+)苄基甲胺，结晶分离出庚烯酸胺盐(Ⅳ)，最后加入氯化钙，得到匹伐他汀钙。该方法本发明的优点在于反应条件温和，产品纯度高，光学纯≥99.5%，收率≥50％，解决了现有制备匹伐他汀钙合成中分离纯化难度大，收率低的难题，适合工业化。
文档编号C07D215/14GK102432533SQ201110429298
公开日2012年5月2日 申请日期2011年12月20日 优先权日2011年12月20日
发明者侯仲轲, 单国洋, 单继雷, 汤旗, 邱家军 申请人:浙江国邦药业有限公司