专利名称：一种泰利霉素关键中间体5-德胺糖基-6-o-甲基红霉素的合成方法
技术领域：
本发明涉及泰利霉素关键中间体5-德胺糖基-6-0-甲基红霉素的合成方法，属于大环内酯类药物中间体及其它化合物的制备技术领域。
背景技术：
酮内酯红霉素是第三代红霉素的杰出代表，这类化合物对耐药性病原体具有良好活性。泰利霉素(telithromycin)是世界上第一个获准应用于临床的第三代大环内酯-酮内酯类抗生素，具有抗耐药菌活性、稳定性好、半衰期长、口服生物利用度高、抗生素后效应等优点。在目前社区获得性呼吸道致病菌对内酰胺类、大多数大环内酯类抗生素耐药性日益增多的情况下，泰利霉素的应用开辟了一个新的重要的治疗途径。泰利霉素由法国制药商赛诺菲-安万特(Sanofi Aventis SA)研制，2001年10月15首次在德国上市，2004年4月获美国FDA批准，如今已在美国、英国、比利时、巴西、法国、爱尔兰、意大利、 墨西哥、西班牙、加拿大和日本等40多个国家和地区销售。
权利要求
1. 一种泰利霉素关键中间体5-德胺糖基-6-0-甲基红霉素的合成方法，其特征在于 第一步，克拉霉素前体保护物加入到混合溶剂中，加入一定量的酸，维持一定PH值和温度， 反应一定时间；第二步，在一定温度和PH值下，同时滴加一定量的脱肟试剂NaN02和酸，反应一定时间；第三步，用4N NaOH的水溶液调节一定pH值，过滤得到5-德胺糖基-6-0-甲基红霉素；反应式
2.如权利要求1所述的一种泰利霉素关键中间体5-德胺糖基-6-0-甲基红霉素的合成方法，其特征在于所述第一步中所述克拉霉素前体保护物包括2'，4" -0-二(三甲基硅基)-6-0-甲基红霉素A9-0-(l-乙氧基丙烯基)肟、2'，4〃 -0-二(三甲基硅基)-6-0-甲基红霉素A9-0-(l-甲氧基丙烯基)肟、2'，4〃 -0-二(三甲基硅基)-6-0-甲基红霉素A9-0-(l-乙氧基环己基)肟或2'，4〃 -0-二(三甲基硅基)-6-0-甲基红霉素 A9-0-(l-异丙氧基环己基)肟。
3.如权利要求1所述的一种泰利霉素关键中间体5-德胺糖基-6-0-甲基红霉素的合成方法，其特征在于所述第一步中所述溶剂为极性溶剂。
4.如权利要求3所述的一种泰利霉素关键中间体5-德胺糖基-6-0-甲基红霉素的合成方法，其特征在于所述的极性溶剂为水、甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、四氢呋喃、乙腈、DMF， DMSO 一种，或者是任意其中两种的组合。
5.如权利要求1所述的一种泰利霉素关键中间体5-德胺糖基-6-0-甲基红霉素的合成方法，其特征在于所述第一步中的溶剂优选水和乙醇的混合溶剂，混合溶剂的体积比优选为水乙醇=(60-80) (40-20)。
6.如权利要求1所述的一种泰利霉素关键中间体5-德胺糖基-6-0-甲基红霉素的合成方法，其特征在于所述第一步中的酸包括盐酸、硫酸、氢溴酸、对甲苯磺酸、磷酸、甲酸、 乙酸，优选盐酸。
7.如权利要求1所述的一种泰利霉素关键中间体5-德胺糖基-6-0-甲基红霉素的合成方法，其特征在于所述第一步中的PH值为0. 5-3.0，温度为30-80°C，时间为 20-100min ；优选 pH 值为 1. 0-2. 0，温度为 50_60°C，时间为 40_60min。
8.如权利要求1所述的一种泰利霉素关键中间体5-德胺糖基-6-0-甲基红霉素的合成方法，其特征在于所述第二步中的PH值为2. 0-5.0，温度为30-80°C，时间为 30-180min ；优选 pH 值为 3. 0-4. 0，温度为 60_70°C，时间 60_90min。
9.如权利要求1所述的一种泰利霉素关键中间体5-德胺糖基-6-0-甲基红霉素的合成方法，其特征在于所述第二步中的脱肟试剂NaN02用量为克拉霉素前体保护物摩尔当量的1-8，优选3-4当量。
10.如权利要求1所述的一种泰利霉素关键中间体5-德胺糖基-6-0-甲基红霉素的合成方法，其特征在于所述第三步中的PH值为8-12，优选pH值为10-11。
全文摘要
本发明提供了一种泰利霉素关键中间体5-德胺糖基-6-O-甲基红霉素的合成方法，是将克拉霉素的前体肟保护物加入到溶剂中，加入一定量的酸，在一定温度下脱除克拉定糖。然后维持一定pH，一定温度，同时滴加脱肟剂和酸，控制pH并维持一定时间。最后用碱调节pH，得到5-德胺糖基-6-O-甲基红霉素。该工艺分别控制酸解和脱肟的pH，并连续完成，工艺简单，收率高，纯度高，成本低，且以克拉霉素的前体为原料,可与克拉霉素联产,具有产业化前景。
文档编号C07H1/00GK102417532SQ20111042928
公开日2012年4月18日 申请日期2011年12月20日 优先权日2011年12月20日
发明者侯仲轲, 吴青华, 周志奎, 王金龙, 王霞, 邱家军, 金勇 申请人:浙江国邦药业有限公司