专利名称：一种制备坎地沙坦中间体的方法
技术领域：
本发明涉及一种制备坎地沙坦中间体的方法。
背景技术：
坎地沙坦(Candesartan)是一种长效的血管紧张素II亚型I受体拮抗剂，主要用于治疗高血压等病症，其化学名称为士2-乙氧基一[[2’ -(IH-四氮唑-5-基)联苯基-4-基]甲基]-IH-苯并咪唑-7-羧酸，其化学结构式如下式(1)所示。
权利要求
1.一种制备坎地沙坦中间体的方法，包括以下步骤1)由2-羧基-3-硝基苯甲酸乙酯与二氯亚砜进行酰氯化反应，生成2-氯甲酰基-3-硝基苯甲酸乙酯；2)由2-氯甲酰基-3-硝基苯甲酸乙酯与叠氮化合物反应，生成3-硝基-2-甲酰叠氮基苯甲酸乙酯；3)由3-硝基-2-甲酰叠氮基苯甲酸乙酯与叔丁醇反应，生成2-叔丁氧羰基氨基-3-硝基苯甲酸乙酯；4)由2-叔丁氧羰基氨基-3-硝基苯甲酸乙酯与4’-溴甲基-2-氰基联苯进行亲核取代反应，生成2-[N-(叔丁氧羰基)-N-[(2’ -氰基联苯-4-基)甲基]氨基]-3-硝基苯甲酸乙酯；5)脱去叔丁氧羰基保护基，得到2-[N-[(2’_氰基联苯-4-基)甲基]氨基]-3-硝基苯甲酸乙酯；6)将2-[N-[(2’_氰基联苯-4-基)甲基]氨基]-3-硝基苯甲酸乙酯还原为 2-[N-[ (2’ -氰基联苯-4-基)甲基]氨基]-3-氨基苯甲酸乙酯；其特征在于，在步骤6)中，采用水合胼-活性炭作为还原剂进行还原反应。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于在步骤6)中，2-[N-[(2’-氰基联苯-4-基)甲基]氨基]-3-硝基苯甲酸乙酯与水合胼的重量比为1 1-1 3。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于在步骤6)中，2-[N-[(2’-氰基联苯-4-基)甲基]氨基]-3-硝基苯甲酸乙酯与活性炭的重量比为1 0.1-1 0.5。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于在步骤6)中，所述的还原反应采用重量比为1 1的四氢呋喃-二氯甲烷、甲醇-二氯甲烷、乙醇-二氯甲烷或者甲醇-氯仿的混合溶剂作为反应媒介。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于在步骤6)中，所述的还原反应是在 600C -80°C下进行反应。
6.根据权利要求1-5的其中之一所述的方法，其特征在于在步骤4)中，所述的亲核取代反应是在相转移催化剂和碱性催化剂的存在下，在非均相反应体系中进行。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于在步骤4)中，2-叔丁氧羰基氨基-3-硝基苯甲酸乙酯与4’ -溴甲基-2-氰基联苯的摩尔比为1 1-1 1.8。
8.根据权利要求6所述的方法，其特征在于在步骤4)中，所述的非均相反应体系为二氯甲烧一水反应体系或者氯仿一水反应体系。
9.根据权利要求6所述的方法，其特征在于在步骤4)中，所述的相转移催化剂为季铵盐类相转移催化剂，2-叔丁氧羰基氨基-3-硝基苯甲酸乙酯与相转移催化剂的摩尔比为 100 1-100 3。
10.根据权利要求6所述的方法，其特征在于在步骤4)中，所述的碱性催化剂选自氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠或乙醇钠，2-叔丁氧羰基氨基-3-硝基苯甲酸乙酯与碱性催化剂的摩尔比为1 2-1 4。
全文摘要
本发明公开了一种制备砍地沙坦中间体的方法，该方法采用水合肼-活性炭作为还原剂，能够更简便地将苯环上的硝基还原为氨基，并且能够大幅度地降低生产成本。
文档编号C07C253/30GK102516123SQ20111042939
公开日2012年6月27日 申请日期2011年12月16日 优先权日2011年12月16日
发明者仝保乐, 刘玉军, 周爱新, 李红钊, 陈新民 申请人:珠海润都制药股份有限公司