专利名称：一种坎地沙坦的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种坎地沙坦的制备方法。
背景技术：
坎地沙坦(Candesartan)是一种长效的血管紧张素II亚型I受体拮抗剂，主要用于治疗高血压等病症，其化学名称为士2-乙氧基-1-[[2’ -(IH-四氮唑-5-基)联苯基-4-基]甲基]-IH-苯并咪唑-7-羧酸，其化学结构式如下式(I)所示。目前，坎地沙坦的合成路线较多，其中一条主要的路线是以3-硝基苯二甲酸为原料，经单酯化、叠氮化、酰胺化制得中间体3-硝基-2-叔丁氧羰基氨基苯甲酸甲酯， 再经亲核取代、脱叔丁氧羰基、还原、环合、四氮唑化制得2-乙氧基-1-[[2’ -(IH-四氮唑-5-基)联苯基-4-基]甲基]-IH-苯并咪唑-7-羧酸甲酯，最后经水解制得终产物坎地沙坦(Naka T，Nishikawa K 等，EP459136，1991)。在上述合成路线中，经叠氮化后的中间体需要与叔丁醇进行反应，以在N原子上引入保护基，而完成亲核取代反应后，又需要将N原子上的保护基脱去，才能使N原子与原甲酸四乙酯进行环合反应，生成目标产物。而这种引入保护基-脱去保护基-进行环合反应的方式，不但延长了生产周期，而且还增加了原料的耗损以及降低了产品的产率。为了克服这些缺陷，本发明对上述工艺路线进行了改进，以提供一种更高效的坎地沙坦制备方法。
发明内容
本发明的目的是提供一种改进的坎地沙坦制备方法，该方法通过在N原子上引入合适的保护基，可省去脱保护的反应步骤，而且无需使用原甲酸四乙酯等环合试剂，能够减少原料、缩短生产周期、降低生产成本。本发明的技术解决方案如下一种坎地沙坦的制备方法，包括以下步骤1)由2-羧基-3-硝基苯甲酸乙酯(化合物1)与二氯亚砜进行酰氯化反应，生成 2-氯甲酰基-3-硝基苯甲酸乙酯(化合物2)；2)由2-氯甲酰基-3-硝基苯甲酸乙酯(化合物2)与叠氮化合物反应，生成3-硝基-2-甲酰叠氮基苯甲酸乙酯(化合物3)；
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3)由3-硝基-2-甲酰叠氮基苯甲酸乙酯(化合物3)与乙醇反应，生成2-乙氧羰基氨基-3-硝基苯甲酸乙酯(化合物4)；4)由2-乙氧羰基氨基-3-硝基苯甲酸乙酯(化合物4)与4’-溴甲基-2-氰基联苯进行亲核取代反应，生成2-[N-(乙氧羰基)-N-[ (2’ -氰基联苯-4-基)甲基]氨基]-3-硝基苯甲酸乙酯(化合物5)；5)将2- [N-(乙氧羰基)-N- [ O ’ -氰基联苯-4-基)甲基]氨基]_3_硝基苯甲酸乙酯(化合物5)还原为2- [N-(乙氧羰基)-N- [ O’ -氰基联苯-4-基)甲基]氨基]-3-氨基苯甲酸乙酯(化合物6)；6)由2-[N-(乙氧羰基)-N-[(2’-氰基联苯-4-基)甲基]氨基]_3_氨基苯甲酸乙酯(化合物6)进行环合反应，生成1_[ (2’-氰基联苯-4-基)甲基]-2-乙氧基-IH-苯并咪唑-7-甲酸乙酯(化合物7)。在步骤1)中，2-羧基-3-硝基苯甲酸乙酯(化合物1)与二氯亚砜的摩尔比为 1:2-1: 5，优选为1 3;化合物1与二氯亚砜是在室温下进行反应，反应溶剂为二氯甲烷、氯仿或丙酮。在步骤幻中，所述的叠氮化合物为叠氮钠或叠氮钾；2-氯甲酰基-3-硝基苯甲酸乙酯(化合物2)与叠氮化合物的摩尔比为1 2-1 6，优选为1 4;化合物2与叠氮化合物是在20°C以下的温度下进行反应，化合物2采用二氯甲烷、氯仿或丙酮作为溶剂，而叠氮化合物采用N，N- 二甲基甲酰胺、N，N- 二甲基乙酰胺或二氧六环作为溶剂。在步骤3)中，3-硝基-2-甲酰叠氮基苯甲酸乙酯(化合物3)与乙醇的摩尔比为 1:2-1: 6，优选为1 4;化合物3与乙醇是在60°C-80°C下进行反应。在步骤4)中，2-乙氧羰基氨基-3-硝基苯甲酸乙酯(化合物4)与4’-溴甲基-2-氰基联苯的摩尔比为1 1-1 1.8，优选为1 1 ；化合物4与4’-溴甲基-2-氰基联苯是在非均相反应体系中，在相转移催化剂和碱性催化剂的存在下，在室温下进行反应；所述的非均相反应体系为二氯甲烷-水反应体系或氯仿-水反应体系；所述的相转移催化剂为季铵盐类相转移催化剂，包括苄基三乙基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、 四丁基硫酸氢铵、三辛基甲基氯化铵、十二烷基三甲基氯化铵及十四烷基三甲基氯化铵等， 2-叔丁氧羰基氨基-3-硝基苯甲酸乙酯与相转移催化剂的摩尔比为100 1-100 3，优选为100 1 ；所述的碱性催化剂选自氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠或乙醇钠等，2-叔丁氧羰基氨基-3-硝基苯甲酸乙酯与碱性催化剂的摩尔比为1 2-1 4，优选为1 3。在步骤幻中，所采用的还原剂为水合胼-活性炭，2-[N_(乙氧羰基)-N-[(2’_氰基联苯-4-基)甲基]氨基]-3-硝基苯甲酸乙酯(化合物幻与水合胼的重量比为 1:1-1: 3，优选为1 1 ；化合物5与活性炭的重量比为1 0.1-1 0.5，优选为 1 0. 1;化合物5与还原剂是在60°c-80°c下进行反应，反应溶剂采用重量比为1 1的四氢呋喃-二氯甲烷、甲醇-二氯甲烷、乙醇-二氯甲烷或者甲醇-氯仿等混合溶剂。在步骤6)中，所述的环合反应采用冰醋酸作为催化剂，2-[N_(乙氧羰基)-N-[(2’_氰基联苯-4-基)甲基]氨基]-3-氨基苯甲酸乙酯(化合物6)与冰醋酸的摩尔比为1 1-1 3，优选为1 2;反应溶剂为丙酮、乙酸乙酯或四氢呋喃；反应温度为 600C -80"C。本发明所述的制备方法还包括以下步骤
7)由1_[(2’ -氰基联苯-4-基)甲基]-2-乙氧基-IH-苯并咪唑-7-甲酸乙酯 (化合物7)与叠氮化合物进行四氮唑化反应，生成2-乙氧基-1-[[2’-(1Η-四氮唑-5-基) 联苯基-4-基]甲基]-IH-苯并咪唑-7-甲酸乙酯(化合物8)；8)对2-乙氧基-1-[ [2，-(IH-四氮唑-5-基)联苯基-4-基]甲基]-IH-苯并咪唑-7-甲酸乙酯(化合物8)进行水解反应，生成2-乙氧基-1-[[2’-(1Η-四氮唑-5-基) 联苯基-4-基]甲基]-IH-苯并咪唑-7-羧酸(化合物9)。在步骤7)中，所述的叠氮化合物为叠氮钠或叠氮钾；1_[(2’ -氰基联苯-4-基) 甲基]-2-乙氧基-IH-苯并咪唑-7-甲酸乙酯(化合物7)与叠氮化合物的摩尔比为 1:1-1: 3，优选为1 2;所述的四氮唑化反应采用三乙胺盐酸盐作为催化剂，化合物7 与三乙胺盐酸盐的摩尔比为1 2-1 6，优选为1 4;反应溶剂为甲苯、DMF、二甲苯或者乙酸丁酯；反应温度为80°C -100°C。在步骤8)中，所述的水解反应采用氢氧化钠作为催化剂，在30°C -50°C下进行反应。上述制备方法的工艺路线图如下
权利要求
1.一种坎地沙坦的制备方法，包括以下步骤1)由2-羧基-3-硝基苯甲酸乙酯与二氯亚砜进行酰氯化反应，生成2-氯甲酰基-3-硝基苯甲酸乙酯；2)由2-氯甲酰基-3-硝基苯甲酸乙酯与叠氮化合物反应，生成3-硝基-2-甲酰叠氮基苯甲酸乙酯；3)由3-硝基-2-甲酰叠氮基苯甲酸乙酯与乙醇反应，生成2-乙氧羰基氨基-3-硝基苯甲酸乙酯；4)由2-乙氧羰基氨基-3-硝基苯甲酸乙酯与4’-溴甲基-2-氰基联苯进行亲核取代反应，生成2- [N-(乙氧羰基)-N- [ (2 ’ -氰基联苯-4-基)甲基]氨基]-3-硝基苯甲酸乙酯；5)将2-[N-(乙氧羰基)-N-[(2’-氰基联苯-4-基)甲基]氨基]-3-硝基苯甲酸乙酯还原为2-[N-(乙氧羰基)-N-[(2’ -氰基联苯-4-基)甲基]氨基]-3-氨基苯甲酸乙酯；6)由2-[N-(乙氧羰基)-N-[(2’-氰基联苯-4-基)甲基]氨基]-3-氨基苯甲酸乙酯进行环合反应，生成1_[ (2’ -氰基联苯-4-基)甲基]-2-乙氧基-IH-苯并咪唑-7-甲酸乙酯。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于在步骤幻中，3-硝基-2-甲酰叠氮基苯甲酸乙酯与乙醇的摩尔比为1 2-1 6;两者在60°C-80°C下进行反应。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于在步骤4)中，所述的亲核取代反应是在相转移催化剂和碱性催化剂的存在下，在非均相反应体系中进行；2-叔丁氧羰基氨基-3-硝基苯甲酸乙酯与4’ -溴甲基-2-氰基联苯的摩尔比为1 1-1 1.8。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于所述的非均相反应体系为二氯甲烷-水反应体系或者氯仿-水反应体系；所述的相转移催化剂为季铵盐类相转移催化剂； 所述的碱性催化剂选自氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠或乙醇钠。
5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于2-叔丁氧羰基氨基-3-硝基苯甲酸乙酯与相转移催化剂的摩尔比为100 1-100 3 ;2_叔丁氧羰基氨基-3-硝基苯甲酸乙酯与碱性催化剂的摩尔比为1 2-1 4。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于在步骤幻中，以水合胼-活性炭为还原剂，以四氢呋喃-二氯甲烷、甲醇-二氯甲烷、乙醇-二氯甲烷或者甲醇-氯仿混合溶剂为反应媒介进行还原反应。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于在步骤幻中，2-[N-(乙氧羰基)-N_[(2’ -氰基联苯-4-基)甲基]氨基]-3-硝基苯甲酸乙酯与水合胼的的重量比为 1:1-1: 3;2-[N-(乙氧羰基)-N-[(2’_氰基联苯-4-基)甲基]氨基]_3_硝基苯甲酸乙酯与活性炭的重量比为1 0.1-1 0.5。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于在步骤6)中，所述的环合反应采用冰醋酸作为催化剂，采用丙酮、乙酸乙酯或四氢呋喃作为反应溶剂，在60°C -80°C下进行反应。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于在步骤6)中，2-[N-(乙氧羰基)-N_[(2’ -氰基联苯-4-基)甲基]氨基]-3-氨基苯甲酸乙酯与冰醋酸的摩尔比为1:1-1: 3。
10.根据权利要求1所述的制备方法，还包括以下步骤7)由1_[(2’-氰基联苯-4-基)甲基]-2-乙氧基-IH-苯并咪唑-7-甲酸乙酯与叠氮化合物进行四氮唑化反应，生成2-乙氧基-1- [ [2’ - (1H-四氮唑-5-基)联苯基-4-基] 甲基]-IH-苯并咪唑-7-甲酸乙酯；8)对2-乙氧基-1_[[2’-(IH-四氮唑-5-基)联苯基-4-基]甲基]-IH-苯并咪唑-7-甲酸乙酯进行水解反应，生成2-乙氧基-1-[[2’-(1Η-四氮唑-5-基)联苯基-4-基] 甲基]-IH-苯并咪唑-7-羧酸。
全文摘要
本发明公开了一种砍地沙坦的制备方法，该方法采用乙醇代替传统工艺中的叔丁醇，对苯环上的活性N原子进行烃化，从而以“乙氧羰基”作为活性N原子上的保护基，经亲核取代反应和还原反应之后，产物可以直接进行环合反应，生成1-[(2’-氰基联苯-4-基)甲基]-2-乙氧基-1H-苯并咪唑-7-甲酸乙酯，环合反应前无需通过水解反应将活性N原子上的保护基脱去，也无需使用昂贵的原甲酸四乙酯进行环合反应，因此能够缩短生产周期，降低成本，提高终产物的产率。
文档编号C07D403/10GK102391254SQ20111042939
公开日2012年3月28日 申请日期2011年12月16日 优先权日2011年12月16日
发明者仝保乐, 刘玉军, 周爱新, 李红钊, 陈新民 申请人:珠海润都制药股份有限公司