专利名称：制备1-苄基-4-苯胺基哌啶-4-羧酸的方法
技术领域：
本发明涉及一种制备新型超短时麻醉性镇痛药-瑞芬太尼的关键中间体1-苄基-4-苯胺基哌啶-4-羧酸的方法。
背景技术：
1-苄基-4-苯胺基哌啶-4-羧酸是制备3- [4-(甲氧羰基)4_ (N-苯基丙酰胺基)-1-哌啶丙酸甲酯的重要中间体，它是一新型强效镇痛麻醉剂，因其半衰期极短、持续静滴不产生蓄积现象、不良反应小，成为发达国家近期广泛使用的较理想的高效、快速、短时的麻醉性镇痛药。其合成方法和用途在《4-甲氧羰基-4-N-丙酰苯胺基哌啶1位衍生物的合成及镇痛作用》药学学报1990。25 (4) =253-29《盐酸芬太尼的合成》中国药学杂志 2002,12 (6) 354-356 ； Feldman PL, Brackeen MF. A novel route to the 4-anilido-4-(meThoxycarBoNyl)-iperdine class of anagetics[J]J Org Chem,1990，55(13):4207-4209 ; Feldman PL, James M K,Brackeen MF, et al. Design synthesis and armacological evaluation of ultrasthortto long-acting opioid analgtics [J] J Med Chem, 1991，34(7) :2202-2208 等文献中都有描述。现有合成苄基-4-苯胺基哌啶-4-羧酸的技术中尤其以1-苄基-4-哌啶酮为起始原料经加成、消除、水解、中和析晶等步骤合成1-苄基-4-苯胺基哌啶-4-羧酸的制备方法应用得较多。但是在这些已报道的合成技术中，存在反应时间长，使用辅助原料繁多，产品收率低，三废量大且难以处理等缺陷。据杨玉龙，朱新文，朱国政，等人在《4-甲氧羰基-4-N-丙酰苯胺基哌啶1位衍生物的合成及镇痛作用》一文中报道记载，他们以1-苄基-4-哌啶酮为起始原料经加成、消除、水解、中和析晶等步骤合成了 1-苄基-4-苯胺基哌啶-4-羧酸的，反应和后处理过程中使用了醋酸、氯仿、异丙醇等大量的有机溶剂。三步反应总收率仅为32. 48%。由毕小玲等发表的《盐酸芬太尼的合成》一文中报道的以1-苄基-4-哌啶酮为起始原料合成1-苄基-4-苯胺基哌啶-4-羧酸的方法中其制备过程与杨玉龙等人的作法基本相同。只是在制备1-苄基-4-氰基-4-苯胺基哌啶时将其中的原料氰化钾换成了氰化钠；在合成1-苄基-4-氨甲酰基-4-苯胺基哌啶时的后处理方式不同。虽然有所改进。但其三步反应的总收率也仅为41%左右。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种高收率的1-苄基-4-苯胺基哌啶-4-羧酸的制备方法，该制备方法使用辅材少，产品收率高，更加经济、环保。本发明解决上述技术问题所采用的技术方案如下制备1-苄基-4-苯胺基哌啶-4-羧酸的方法，包括下述步骤
(1)按照1-苄基-4-哌啶酮氢氰酸碱催化剂的摩尔比为1 广1.05 0. 5 1.05的比例配比，先将1-苄基-4-哌啶酮冷却到(Tl5°C后，加入含质量分数1(Γ20%氢氰酸的甲醇溶液，然后在0. 5^3h内流加质量分数为3 10%碱催化剂的甲醇溶液，流加结束保温0. 5^3h 后，再将上述反应液升温到回流状态下，按照1-苄基-4-哌啶酮苯胺冰醋酸的摩尔比为 1 广1.05 :1. (Γ3.5的比例配比，在回流状态下，于0. 5 2. 5h内流加完苯胺；加完苯胺保温 0. 5^3h后，将反应液倒入自身体积5 15倍含60 80%碎冰的冰水中，并保持在(Tl5°C内流加冰醋酸析晶，然后将晶体过滤得到1-苄基-4-氰基-4-苯胺基哌啶固体；
(2 )将步骤(1)制备的1-苄基-4-氰基-4-苯胺基哌啶固体，按1-苄基-4-氰基-4-苯胺基哌啶硫酸的摩尔比为1 :1(Γ25的比例配比，在搅拌状态下加入到硫酸的质量分数为 70^95%水溶液中，加料温度保持在2(T50°C，加料完毕后在此温度内继续搅拌反应4(T90h， 然后将反应液倒入自身体积5 15倍含60 80%碎冰的冰水中，并在(T10°C内用20 40%氨水调节溶液的PH值到4、析晶，将晶体过滤、水洗得1-苄基-4-氨甲酰基-4-苯胺基哌啶白色粉末固体；
(3)将步骤(2)制备的1-苄基-4-氨甲酰基-4-苯胺基哌啶白色粉末固体，按1-苄基-4-氨甲酰基-4-苯胺基哌啶盐酸的摩尔比为1 :2015的配比，于2(T35°C加入到浓盐酸中，加完物料后将反应体系缓慢升温到沸腾温度回流反应5 20h、反应结束后冷却反应液到(T30°C静止放置4 析晶，过滤晶体、水洗、干燥得到1-苄基-4-苯胺基哌啶-4-羧酸白色晶体产品。上述步骤(1)是在带有搅拌和回流冷凝器的反应器中进行反应的，反应用甲醇作溶剂，把氢氰酸溶于甲醇中配成甲醇溶液可以降低操作的危险性。把碱溶于甲醇中配成碱的甲醇溶液进行流加，有利于保持体系酸度的稳定性。在第一步采用较低温度有利于抑制副反应发生及防止氢氰酸的挥发；反应完成后在(T10°C的水溶液里进行酸析是为了防止酸析过程生成副产物。上述步骤( 中，用含一定水量的浓硫酸代替纯粹的98%的浓硫酸更有利于氰基的水解反应进行；反应结束后在含有碎冰水溶液中用氨水进行中和有利于迅速吸收中和反应放出的大量热能，减少副产物的生成。上述步骤(3)中，用浓盐酸进行水解， 有利于目的产品以其盐酸盐的形式析出，反应结束后无需进行碱中和就能直接过滤得到产
P
ΡΠ O作为上述的制备1-苄基-4-苯胺基哌啶-4-羧酸方法中各反应参数的进一步优选，所述碱催化剂是氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸铵中的一种或者至少两种以任意比例混合构成的混合物。所述步骤(1)中将1-苄基-4-哌啶酮冷却到(T10°C后加入含质量分数10 20%氢氰酸的甲醇溶液；步骤(2)中搅拌反应的温度是2(T35°C，并在(T8°C内用2(Γ40%氨水调节溶液的PH值；步骤(3)中1-苄基-4-氨甲酰基-4-苯胺基哌啶在2(T25°C加入到浓盐酸中，并且反应结束后冷却反应液到(Tl5°C析晶。所述步骤(1)中碱催化剂流加时间是0. 5lh，流加完苯胺的时间是0. 8^1. 5h ；步骤(2)中的搅拌反应的时间是50-80h ；步骤(3)中的回流反应时间为l(T20h。所述步骤(2)中调节溶液的pH值到5 7析晶。所述步骤(2)中氨水浓度范围是25 35%。与现有技术相比，本发明具有以下有益效果
本发明通过以1-苄基-4-哌啶酮为起始原料合成1-苄基-4-苯胺基哌啶-4-羧酸的各个步骤的优化，过程中不再使用二氯甲烷、异丙醇等大量的有机溶剂、简化了工艺流程，减少了环境污染、节约了原料成本、提高了产品收率。
具体实施例方式下面通过实施例对本发明进行具体描述，有必要在此指出的是，以下实施例只用于对本发明作进一步的说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，该领域的技术人员可以根据上述发明内容对本发明作出一些非本质的改进和调整。实施例1
先将94. 63gl-苄基-4-哌啶酮装入带有回流冷却装置和搅拌器的四口反应瓶中，搅拌冷却到5°C后，加入含14. Og氢氰酸的甲醇溶液100g，然后保持在5 10°C内，于池内流加完含质量分数为5%的氢氧化钠甲醇溶液400g，流加结束保温Ih后，将上述反应液升温到回流状态下于0. 8h内流加完47g苯胺，并在回流温度下保温1.证。反应结束后将反应液倒入含碎冰70%的3500g冰水中，并在5 10°C温度内加入冰醋酸75g析晶，将晶体过滤得到固体纯品143. 07g。(经计算收率为98. 2%)
先将70g水加入到带有搅拌器的四口反应瓶中，再向反应瓶内流加700g浓硫酸配成硫酸水溶液，将该水溶液冷却到20°C，并2(T25°C内加入上步反应得到固体纯品143. 07g，然后保持其温度搅拌反应70h，保温结束后将反应液加入含碎冰70%的4500g冰水中，并保持体系温度为(T5°C，用质量浓度为25%氨水调节溶液的PH值到6. 5析晶、将晶体过滤、水洗得白色粉末固体纯品129. 88g。(经计算收率为85. 5%)
先将1200g的浓盐酸加入带有搅拌器的四口反应瓶中，再于25 30°C内将129. 88g的固体加入到反应瓶中，然后缓慢升温到沸腾温度回流反应12h、反应结束后，冷却反应液到 15°C，并在15 20°C内静止放置4 析晶，过滤晶体、水洗、干燥得白色晶体纯品126. 13g。 (经计算收率为96. 8%)
上述三步反应的总收率为81. 27%。实施例2
先将94. 63gl-苄基-4-哌啶酮装入带有回流冷却装置和搅拌器的四口反应瓶中搅拌冷却到0°C后，加入含13. 5g氢氰酸的甲醇溶液lOOmL，然后保持在(T5°C内，于Ih内流加完含质量分数为3%的碳酸钠甲醇溶液350g，流加结束后保温池后，将上述反应液升温到回流状态下于0. 5h内流加入48. Sg苯胺并保温1.证。反应结束后将反应液倒入含碎冰80% 的3500g冰水中，并在1(T15°C内加入冰醋酸105g析晶，将晶体过滤得到固体纯品140. 6g。 (96. 5%)
先将63g水加入到带有搅拌器的四口反应瓶中，再向反应瓶流加1200g浓硫酸配成硫酸水溶液，将该水溶液冷却到20°C，并在2(T25°C内加入上步反应得到固体纯品140. 6g，然后保持其温度搅拌反应50h，保温结束后将反应液加入含碎冰60%的4500g冰水中，并保持体系温度为(T5°C，用质量浓度为35%氨水调节溶液的PH值到5. 5析晶、过滤、水洗得白色粉末固体纯品125. Ilg0 (84. 21%)
先将1500g的浓盐酸加入带有搅拌器的四口反应瓶中，再于2(T25°C将上步反应得到的125. 71g固体纯品加入到反应瓶中，然后缓慢升温到沸腾温度回流反应10h、反应结束后冷却反应液到0°C，并在(T5°C内静止放置4 析晶，过滤晶体、水洗、干燥得白色晶体纯品 120.21g。(95. 32%)三步反应的总收率为77. 46%。实施例3
先将94. 63gl-苄基-4-哌啶酮装入带有回流冷却装置和搅拌器的四口反应中瓶搅拌冷却到5 10°C以下后，加入含14. 2g氢氰酸的甲醇溶液lOOmL，然后保持在5 10°C，于0.釙内流加完含质量分数为10%的氢氧化钾甲醇溶液280g，流加结束保温池后，将上述反应液升温到回流状态下于1. 5h内流加入46. 5g苯胺并保温池。保温结束后将反应液倒入含碎冰60%的3500g冰水中，并在(T5°C内加入冰醋酸60g析晶，将晶体过滤得到固体纯品 139. Hg。(95. 5%)
先将210g水加入到带有搅拌器的四口反应瓶中，再向反应瓶流加490g浓硫酸配成硫酸水溶液，将该水溶液冷却到30°C并保持在3(T35°C内加入上步反应得到固体纯品 139. 14g，然后保持其温度搅拌反应80h，保温结束后将反应液倒入含碎冰80%的4500g冰水中，并保持体系温度为(T5°C，用质量浓度为30%氨水调节溶液的PH值到7.0析晶、过滤、水洗得白色粉末固体纯品125. 21g。(84. 75%)
先将IlOOg的浓盐酸加入带有搅拌器的四口反应瓶中，再于2(T25°C内将上步反应得到的固体纯品125. 21g加入到反应瓶中，然后缓慢升温到沸腾温度回流反应20h、反应结束后冷却反应液到10°C，并在1(T5°C内静止放置4 析晶，过滤晶体、水洗、干燥得白色晶体纯品 120.08g。(95. 6%)
三步反应的总收率为77. 38%。实施例4
按照1-苄基-4-哌啶酮氢氰酸碱催化剂的摩尔比为1 (1或1. 05或1. 03) (0. 5 或1. 05或0. 76)的比例配比，先将1-苄基-4-哌啶酮冷却到0°C或15°C或10°C后，加入含质量分数1(Γ20%氢氰酸的甲醇溶液，然后在0.5 h或2 h或3h内流加质量分数为;Γ10% 碱催化剂的甲醇溶液，流加结束保温0. 5h或1. 9h或池后，再将上述反应液升温到回流状态下，按照1-苄基-4-哌啶酮苯胺冰醋酸的摩尔比为1 (1或1. 02或1. 05): (1或3. 4 或2. 1)的比例配比，在回流状态下，于0.他或1. 5h或2. 4h内流加完苯胺；加完苯胺保温 0.证或或: 后，将反应液倒入自身体积5 15倍含6(Γ80%碎冰的冰水中，并保持在0°C 或5°C或15°C内流加冰醋酸析晶，然后将晶体过滤得到1-苄基-4-氰基-4-苯胺基哌啶固体；
将上述制备的1-苄基-4-氰基-4-苯胺基哌啶固体，按1-苄基-4-氰基-4-苯胺基哌啶硫酸的摩尔比为1 :10或16或25的比例配比，在搅拌状态下加入到硫酸的质量分数为7(Γ95%水溶液中，加料温度保持在20°C或或50°C，加料完毕后在此温度内继续搅拌反应40h或60h或80h或90h，然后将反应液倒入自身体积5 15倍含60 80%碎冰的冰水中，并在0°C或5°C或10°C内用2(Γ40%氨水调节溶液的ρΗ值到4或5或7或9析晶，将晶体过滤、水洗得1-苄基-4-氨甲酰基-4-苯胺基哌啶白色粉末固体；
(3)将步骤(2)制备的1-苄基-4-氨甲酰基-4-苯胺基哌啶白色粉末固体，按1-苄基-4-氨甲酰基-4-苯胺基哌啶盐酸的摩尔比为1 :20或沈或34的配比，于20°C或27°C 或35°C加入到浓盐酸中，加完物料后将反应体系缓慢升温到沸腾温度回流反应证或15或 20h、反应结束后冷却反应液到0°C或15°C或30°C静止放置4 析晶，过滤晶体、水洗、干燥得到1-苄基-4-苯胺基哌啶-4-羧酸白色晶体产品。
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上述三个步骤的反应式如下
权利要求
1.制备1-苄基-4-苯胺基哌啶-4-羧酸的方法，其特征在于，包括下述步骤(1)按照1-苄基-4-哌啶酮氢氰酸碱催化剂的摩尔比为1 :1 1. 05 :0. 5 1. 05 的比例配比，先将1-苄基-4-哌啶酮冷却到0 15°C后，加入含质量分数10 20%氢氰酸的甲醇溶液，然后在0. 5 池内流加质量分数为3 10%碱催化剂的甲醇溶液，流加结束保温0. 5 池后，再将上述反应液升温到回流状态下，按照1-苄基-4-哌啶酮苯胺冰醋酸的摩尔比为1 :1 1. 05 :1. 0 3. 5的比例配比，在回流状态下，于0. 5 2. 5h内流加完苯胺；加完苯胺保温0. 5 池后，将反应液倒入自身体积5 15倍含60 80%碎冰的冰水中，并保持在0 15°C内流加冰醋酸析晶，然后将晶体过滤得到1-苄基-4-氰基-4-苯胺基哌啶固体；(2 )将步骤(1)制备的1-苄基-4-氰基-4-苯胺基哌啶固体，按1-苄基-4-氰基-4-苯胺基哌啶硫酸的摩尔比为1 :10 25的比例配比，在搅拌状态下加入到硫酸的质量分数为70 95%水溶液中，加料温度保持在20 50°C，加料完毕后在此温度内继续搅拌反应 40 90h，然后将反应液倒入自身体积5 15倍含60 80%碎冰的冰水中，并在0 10°C 内用20 40%氨水调节溶液的pH值到4 9析晶，将晶体过滤、水洗得1-苄基_4_氨甲酰基-4-苯胺基哌啶白色粉末固体；(3)将步骤(2)制备的1-苄基-4-氨甲酰基-4-苯胺基哌啶白色粉末固体，按1-苄基-4-氨甲酰基-4-苯胺基哌啶盐酸的摩尔比为1 :20 35的配比，于20 35°C加入到浓盐酸中，加完物料后将反应体系缓慢升温到沸腾温度回流反应5 20h、反应结束后冷却反应液到0 30°C静止放置4 析晶，过滤晶体、水洗、干燥得到1-苄基-4-苯胺基哌啶-4-羧酸白色晶体产品。
2.根据权利要求1所述的制备1-苄基-4-苯胺基哌啶-4-羧酸的方法，其特征在于， 所述碱催化剂是氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸铵中的一种或者至少两种以任意比例混合构成的混合物。
3.根据权利要求1所述的制备1-苄基-4-苯胺基哌啶-4-羧酸的方法，其特征在于， 所述步骤(1)中将1-苄基-4-哌啶酮冷却到0 10°C后加入含质量分数10 20%氢氰酸的甲醇溶液；步骤(2)中搅拌反应的温度是20 35°C，并在0 8°C内用20 40%氨水调节溶液的PH值；步骤(3)中1-苄基-4-氨甲酰基-4-苯胺基哌啶在20 25°C加入到浓盐酸中，并且反应结束后冷却反应液到0 15°C析晶。
4.根据权利要求1至3任意一项所述的制备1-苄基-4-苯胺基哌啶-4-羧酸的方法， 其特征在于，所述步骤(1)中碱催化剂流加时间是0. 5 2h，流加完苯胺的时间是0. 8 1. 5h ；步骤(2)中的搅拌反应的时间是50-80h ；步骤(3)中的回流反应时间为10 20h。
5.根据权利要求1至3任意一项所述的制备1-苄基-4-苯胺基哌啶-4-羧酸的方法， 其特征在于，所述步骤(2)中调节溶液的pH值到5 7析晶。
6.根据权利要求1至3任意一项所述的制备1-苄基-4-苯胺基哌啶-4-羧酸的方法， 其特征在于，所述步骤(2)中氨水的质量百分浓度为25 35%。
全文摘要
本发明公开了一种制备1-苄基-4-苯胺基哌啶-4-羧酸的方法。该方法包括下述步骤(1)1-苄基-4-哌啶酮在碱催化作用下，于0~15℃加入氢氰酸，然后将上述反应液升温到回流状态下流加苯胺，反应结束后冷却到5℃以下，加入冰醋酸析晶、过滤得到1-苄基-4-氰基-4-苯胺基哌啶固体；(2)将来自(1)步的固体加入到70~90%的硫酸中，在20~50℃下搅拌反应50~90h后，再将反应液加入碎冰溶液中，在0~10℃内用浓氨水调节溶液的pH值到4~9析晶、过滤、水洗得白色粉末固体；(3)将来自(2)步的固体加入浓盐酸中升温到沸腾温度回流反应10~20h、冷却到0~30℃内静止放置24~54h析晶，抽滤、水洗、干燥得产品。本发明通过对各个反应步骤的优化，过程中不再使用二氯甲烷、异丙醇等大量的有机溶剂、简化了工艺流程，减少了环境污染、节约了原料成本、提高了产品收率。
文档编号C07D211/66GK102442937SQ20111042973
公开日2012年5月9日 申请日期2011年12月20日 优先权日2011年12月20日
发明者喻澄, 王林琦, 蒋永强, 詹勇, 陈志宏 申请人:四川省赛南德科技有限公司