专利名称：中性内肽酶抑制剂中间体和其制备方法
中性内肽酶抑制剂中间体和其制备方法新方法本发明涉及NEP抑制剂或其前药生产中有用中间体的新制备方法，特定是含有
Y-氨基-S-联苯- a-甲基烷酸或酸酯主链的NEP抑制剂。
内源性心房钠尿肽(ANP)也称为心钠素(ANF)，在哺乳动物中具有利尿、促尿钠排泄和血管舒张功能。天然ANF肽是代谢性失活，特定是通过已认定为对应中性内肽酶(NEP, EC 3.4.24. 11)以及作用于例如脑啡肽代谢性失活的降解酶失活。本领域中已知联芳基取代的膦酸衍生物可用作中性内肽酶(NEP )抑制剂，例如作为哺乳动物中ANF-降解酶的抑制剂，从而通过抑制ANF降解为活性较低的代谢物来延长和强化哺乳动物中ANF的利尿、促尿钠排泄和血管舒张特性。因此，NEP抑制剂具体可用于治疗响应中性内肽酶(EC3. 4. 24. 11)抑制的病症和紊乱，尤其是心血管病如高血压，肾功能不全，包括水肿、盐潴留，肺水肿充血性心力衰竭。已知制备NEP抑制剂的方法。US 5 217 996描述了联芳基取代的4_氨基-丁酰胺衍生物，其用作中性内肽酶(NEP)抑制剂，例如作为哺乳动物中ANF-降解酶的抑制剂。US
5217 996公开了 N-(3-羧基-I-氧代丙基)-(4S)-(对苯基苯甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸乙酯的制备。在所述化合物的制备中，N-叔丁氧羰基_(4R)_(对苯基苯甲基)-4-氨基-2-甲基丁酸乙酯在钯炭催化剂存在下氢化。W02009/090251涉及制备化合物N-叔丁氧羰基-(4S)-(对苯基苯甲基)-4-氨基-2-甲基丁酸乙酯或其盐的反应路径，其中另选的氢化步骤提供相较US 5 217 996所得改善的非对映选择性。W02009/090251所述路径的关键中间体是式(I)的化合物。
权利要求
1.一种制备式(4)化合物或其盐的方法，
2.如权利要求I所述的方法，其特征在于，所述R4是羟基且其中式(3)的化合物首先与碱反应并随后与式CO2的化合物反应。
3.如权利要求I所述的方法，其特征在于，所述R4选自烷基、芳基和芳烷基且其中式(3)的化合物首先与碱反应并随后与式R4C0Y的化合物反应，其中Y是卤素或-0R’，且其中R4和R’独立地选自烷基、芳基和芳烷基。
4.如权利要求1-3中任一项所述的方法，其特征在于，所述碱选自 -金属氢化物； -喊金属醇盐； -胺，任选存在选自碱土金属卤化物的添加剂； -式MRa的碱，其中M是碱金属且Ra是烷基或芳基； -式RcRdNM的碱，其中Re和Rd独立地选自烷基、环烷基、杂环基或甲硅烷基且M是碱金属；和 -其混合物。
5.一种制备式(I)化合物或其盐的方法，
6.如权利要求5所述的方法，其特征在于，所述碱选自 -金属氢化物； -胺； -无机碱； -式MRa的碱，其中M是碱金属且Ra是烷基或芳基； -式RcRdNM的碱，其中Re和Rd独立地选自烷基、环烷基、杂环基或甲硅烷基且M是碱金属；和 -其混合物。
7.如权利要求5或6所述的方法，其特征在于，所述反应还包括添加碱金属盐和任选的干燥剂。
8.一种制备式(I)化合物或其盐的方法，
9.如权利要求8所述的方法，其特征在于，所述用于步骤i)的碱如权利要求4所定义且所述用于步骤ii)的碱基如权利要求6所定义。
10.如权利要求8或9所述的方法，其特征在于，所述步骤i)和ii)通过一步法进行。
11.如权利要求1-10中任一项所述的方法，其特征在于， 所述Rl选自叔丁氧羰基、苯甲酰基、苯乙烯基、I-丁烯基、苄基、对甲氧苄基和吡咯烷基甲基；和 R4选自叔丁基、甲基、异丙基、苯基和轻基。
12.—种式(4)的化合物或其盐，
13.如权利要求12所述的化合物，其特征在于， Rl选自叔丁氧羰基、苯甲酰基、苯乙烯基、I-丁烯基、苄基、对甲氧苄基和吡咯烷基甲基;和 R4选自叔丁基、甲基、异丙基、苯基和轻基。
14.如权利要求12或13所述的化合物在NEP抑制剂或其前药合成中的应用，所述NEP抑制剂或其前药例如是包含Y -氨基-S-联苯- a-甲基烷酸或酸酯主链的NEP抑制剂或其前药。
15.如权利要求14所述的应用，其特征在于，所述NEP抑制剂是N-(3-羧基-I-氧代丙基)-(4S)-(对苯基苯甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸或其盐或前药。
16.如权利要求15所述的应用，其特征在于，所述NEP抑制剂前药是N-(3-羧基-I-氧代丙基)-(4S)-(对苯基苯甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸乙酯或其盐。
17.一种制备N- (3-羧基-I-氧代丙基)-(4S)-(对苯基苯甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸乙酯或其盐的方法，所述方法包括制备如权利要求12或13定义的式(4)的化合物或其盐。
全文摘要
公开了生产中性内肽酶(NEP)抑制剂或其前药的中间体，和其制备方法。特定地，所述NEP抑制剂包括γ-氨基-δ-联苯-α-甲基烷酸或酸酯主链，如N-(3-羧基-1-氧代丙基)-(4S)-(对苯基苯甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸乙酯或其盐。
文档编号C07D207/267GK102712585SQ201180006875
公开日2012年10月3日 申请日期2011年1月21日 优先权日2010年1月22日
发明者D·胡克, 周建光, 库杰, 李云中 申请人:诺华有限公司