专利名称：磺胺类化合物、药物组合物及其制法和应用的制作方法
技术领域：
本发明属于药物领域，特别涉及一种新的磺胺类化合物、药物组合物及其制法和应用。
背景技术：
肿瘤是一类以细胞生长和增殖失控为主要特征的疾病，细胞在增殖、分化和凋亡方面的异常都参与了肿瘤的发生和发展。化疗是恶性肿瘤的主要治疗手段之一，按化疗药物对各期肿瘤细胞的敏感性不同，可将化疗药物分为两大类:第一类为细胞周期非特异性药物(CCNSA):这类药物能杀死细胞周期各时相的肿瘤细胞，包括GO期(静止期细胞群)细胞。这类药物包括烷化剂、抗癌抗生素和激素类。第二类为细胞周期特异性药物(CCSA):CCSA主要杀伤处于增殖期的细胞，GO期细胞对其不敏感。在增殖期细胞中，S期(DNA合成期)和M期(有丝分裂期)细胞对其最为敏感。这类药物包括抗代谢药物(S期)，如阿糖胞苷、5-氟尿嘧啶(5-Fu)等。作用于M期的药，如紫杉醇、长春新碱和秋水仙碱等，这些药物大多以微管蛋白和微管相关蛋白为靶点。微管(microtubule)是由α β微管蛋白异二聚体聚合而成的管状聚合物。在细胞中具有诸多功能，微管参与细胞器的运输，维护细胞的形态，并以纺锤体的形式参与细胞的有丝分裂过程。肿瘤细胞具有快速增殖能力，若抑制其纺锤体的形成，必将导致有丝分裂过程的阻断，使得肿瘤细 胞生长停滞于G2/M期。作用于微管的药物有两类，一类为微管稳定剂，如紫杉醇(paclitaxel, Taxol)和埃坡霉素,该类药物可以促进或稳定的微管蛋白聚合物；另一类为微管去稳定剂，如秋水仙素(Colchicine, COL)和长春新碱(Vincristine,VCR)，可以抑制微管的聚合。作用于微管的药物通过对微管动力学的干扰，导致细胞阻滞于分裂中期及后期，造成细胞凋亡和死亡，从而发挥达到抗肿瘤目的。此类药物一直都是抗肿瘤药物的研究热点，目前绝大多数已成功应用于临床研究，取得了较好的疗效。然而，由于可以产生多种副作用，比如神经毒性和骨髓抑制等，使得微管靶向的药物对肿瘤的治疗作用受到很多限制。耐药性的产生是该类化合物疗效受限的另一个因素。故而寻求结构较新的毒副作用较轻且能抵抗肿瘤多药耐受性的新型微管靶向药物已经成为很多药物学家孜孜以求的目标。磺胺类药物已经在临床上使用了几十年，据报道磺胺类药物具有抗菌、利尿、抗糖尿病、抗甲状腺、抗高血压及抗病毒的活性(Drews，2000)。近来，有很多在结构上比较新的磺胺类衍生物显示出很好的抗肿瘤活性(Scozzafava等，2003)。比如，HMN-214可以将肿瘤细胞阻滞在G2/M期，并显示了很好的抗肿瘤活性。其通过对polo样激酶(PLK)的抑制引起细胞死亡，在耐药细胞中通过对核转录因子NF-Y的结合进而对多药耐药蛋白MDRl抑制来发挥抗肿瘤活性的(Tanaka等，2003)。还有两种名为E7010和E7070的磺胺类药物被认为是磺胺类药物的突破，都具有很强的抗肿瘤活性(Yoshino等，1992 ；0wa等，1999)。其中，E7070是一类新的细胞周期抑制剂，它的机理仍然不是很清楚(Van Kesteren等，2002)。而E7010可逆性结合于微管蛋白的秋水仙碱位点并因此而将细胞阻滞在有丝分裂期(Yoshimatsu等，1997)。J30是一种新的磺胺类化合物,也是作用于微管蛋白，具有很好的口服活性(Jing-Ping Liou等，2007)。以上这些都是具有抗肿瘤活性的磺胺类代表性化合物。
发明内容
本发明的目的在于提供一类结构全新的磺胺类化合物及其制备方法和应用。在本发明的第一方面，提供了一种式V所示化合物或其药学上可接受的盐:
权利要求
1.一种式V所示化合物或其药学上可接受的盐:
2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述R1为未取代的或被1-3个取代基取代的苯基，所述的取代基选自:卤素、CF3 ;和/或 所述R2为被1-3个取代基取代的苯基，所述的取代基选自=C1-C4烷基、C1-C4烷氧基；和/或 所述R3为三唑基、吲哚基、吡啶基或苯氧苯基。
3.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物选自: 2-(N-(3-三氟甲基苯基)-4-甲基苯磺酰胺基)乙酸叔丁酯； 2- (N- (3-硝基苯基)-4-甲基苯磺酰胺基)乙酸叔丁酯； 2-(N-(4-甲氧基苯基)-4-甲基苯磺酰胺基)乙酸叔丁酯； 2- (N- (3-三氟甲基苯基)-磺酰胺基)乙酸叔丁酯； 2-(N-(4-甲氧基苯基)-4-甲基苯磺酰胺基)乙酸； 2- (N- (3-硝基苯基)-4-甲基苯磺酰胺基)乙酸； 2-(N-(3-(三氟甲基)苯基)甲磺酰胺基)乙酰胺； N-(1H-吲哚-5-基)-2-(N-(3-(三氟甲基)苯基)甲磺酰胺基)乙酰胺； N-(2-氨基苯基)-2-(N-(3-(三氟甲基)苯基)甲磺酰胺基)乙酰胺； N-(1H-1，2，4-三唑-3-基)-2-(N-(3-(三氟甲基)苯基)甲磺酰胺基)乙酰胺； N-(4-氨基苯基)-2-(N-(3-(三氟甲基)苯基)甲磺酰胺基)乙酰胺； 2- (4-甲基-N- (3-硝基苯基)苯磺酰胺基)-N-(吡啶-2-基)乙酰胺； 2- (N- (4-甲氧基苯基)-4-甲基苯磺酰胺基)-N-(吡啶-2-基)乙酰胺； N- (2-氨基苯基)-2- (4-甲基-N- (3-(三氟甲基)苯基)苯磺酰胺基)乙酰胺； N- (2-氨基苯基)-2- (4-甲基-N- (3-硝基苯基)苯磺酰胺基)乙酰胺； N- (4-氨基苯基)-2- (4-甲基-N- (3-(三氟甲基)苯基)苯磺酰胺基)乙酰胺；N- (4-氨基苯基)-2- (4-甲基-N- (3-硝基苯基)苯磺酰胺基)乙酰胺； N-(4-甲氧基苯基)-2-(4-甲基-N-(3-硝基苯基)苯磺酰胺基)乙酰胺； N- (4-氯苯基)-2- (4-甲基-N- (3-硝基苯基)苯磺酰胺基)乙酰胺； N-苯基-2- (4-甲基-N- (3-硝基苯基)苯磺酰胺基)乙酰胺； N- (4-氟苯基)-2- (4-甲基-N- (3-硝基苯基)苯磺酰胺基)乙酰胺； N-(4-氨基苯基)-2-(N-(4-甲氧基苯基)-4-甲苯磺酰氨基)乙酰胺； 2- (4-甲基-N- (3-硝基苯基)苯磺酰胺基)-N- (4-苯氧苯基)乙酰胺； N-(1H-吲哚-5-基)-2-(4-甲基-N-(3-(三氟甲基)苯基)苯磺酰胺基)乙酰胺； N- (1H-吲哚-5-基)-2- (4-甲基-N- (3-硝基苯基)苯磺酰胺基)乙酰胺； 2-(4-甲基-N-(3-(三氟甲基)苯基)苯磺酰胺基)乙酰胺； 2-(N-(4-甲氧基苯基)-4-甲苯磺酰胺基)乙酰胺； 2-(4-甲基-N-(3-(三氟甲基)苯基)苯磺酰胺基)4-(1!1-1，2，4-三唑-3-基)乙酰胺； 2-(4-甲基-N-(3-硝基苯基)苯磺酰胺基)乙酰胺； N-羟基-2-(4-甲氧基-N-(3-甲氧苯基)苯磺酰胺基)丙酰胺； N-羟基-2- (N- (3-甲氧苯)-2-(萘并苯-2-基)苯磺酰胺基)丙酰胺； N-羟基-2-(4-苯基-N-(3-甲氧苯基)苯磺酰胺基)丙酰胺； N-羟基-2- (4- (4-羟基)苯基-N- (3-甲氧苯基)苯磺酰胺基)丙酰胺； 2- (4-叔丁基-N- (3-甲氧苯基)苯磺酰胺基)-N-羟基丙酰胺； (S) -2- (N- (2-氟苯基)-4-甲氧苯磺酰胺基)-N-羟基丙酰胺 N-羟基-2-(N-(3-甲氧苯)-4-异乙基苯磺酰胺基)丙酰胺； (S) -2- (N- (4-氟苯基)-4-甲氧苯磺酰胺基)-N-羟基丙酰胺； N-羟基-2- (N- (3-氟基苯)-4-甲氧基苯磺酰胺基)丙酰胺； N-羟基-2-(N-(3、4- 二氟基苯)-4-甲氧基苯磺酰胺基)丙酰胺； (S) -2- (N- (4-氯苯基)-4-甲氧苯磺酰胺基)-N-羟基丙酰胺； (S) -2- (N- (3-三氟甲基苯基)-4-甲氧苯磺酰胺基)-N-羟基丙酰胺； (S) -2- (N- (3-硝基苯基)-4-甲氧苯磺酰胺基)-N-羟基丙酰胺； (S) -2- (N- (2-氟苯基)萘基-2-磺酰胺基)-N-羟基丙酰胺； (S) -2- (N- (3-氟苯基)萘基-2-磺酰胺基)-N-羟基丙酰胺； (S) -2- (N- (4-氟苯基)萘基-2-磺酰胺基)-N-羟基丙酰胺； N-羟基-2- (N- (3-氯基苯)-4-甲氧基苯磺酰胺基)丙酰胺； N-羟基-2- (N- (3-氯基苯)-萘磺酰胺基)丙酰胺； (S) -2- (N- (4-氯苯基)萘基-2-磺酰胺基)-N-羟基丙酰胺； (S) -2- (N- (3-三氟甲基苯基)萘基-2-磺酰胺基)-N-羟基丙酰胺； (S) -2- (N- (3-硝基苯基)萘基-2-磺酰胺基)-N-羟基丙酰胺； N- (2-氨基苯基)-2- (4-甲氧基-N- (3-(三氟甲基)苯基)苯磺酰胺基)乙酰胺； N-(4-氨基苯基)-2-(4-甲氧基-N-(3-(三氟甲基)苯基)苯磺酰胺基)乙酰胺； N-(1H-吲哚-5-基)-2-(4-甲氧基-N-(3-(三氟甲基)苯基)苯磺酰胺基)乙酰胺； N-羟基-2-(4-甲氧基-N-(3-(三氟甲基)苯基)苯磺酰胺基)乙酰胺。
4.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，包括步骤:
5.一种式X所示化合物或其药学上可接受的盐，
6.如权利要求5所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述C6-Cltl芳基为苯基或萘基；和/或所述5-10元芳香性杂环基为喹唑啉基。
7.如权利要求5或6所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物为: 4-甲基-N-(3-(三氟甲基)苯基)苯磺酰胺； N- (3-硝基苯基)-4-甲基苯磺酰胺； N-(4-甲氧基苯基)-4-甲基苯磺酰胺； N- (4-羟基-5- ((4-甲氧基苯基)胺基)喹唑啉-8-基)-4-甲基苯磺酰胺；或4-甲基-N-甲苯磺酰基-N-(3-(三氟甲基)苯基)苯磺酰胺。
8.如权利要求5所述的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，包括步骤:
9.一种药物组合物，其特征在于，包含治疗有效量的权利要求1-3或5-7任一项所述化合物或其药学上可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体。
10.如权利要求1-3或5-7任一项所述化合物或其药学上可接受的盐的应用，其特征在于， (a)用于制备药物组合物，所述药物组合物用于抑制肿瘤细胞生长或治疗肿瘤； (b)用于制备抑制微管蛋白聚合的抑制剂； (C)用于制备有丝分裂抑制剂； (d)用于制备化疗、放疗增敏剂； (e)用于制备诱导细胞凋亡的凋亡诱导剂；和/或 (f)用于制备阻滞细胞周期的阻滞剂。
11.如权利要求10所述的用途，其特征在于，所述的肿瘤选自下组:肝癌、白血病、胃癌、食管癌、卵巢癌、乳腺癌、结肠癌、肉瘤、肺癌、胰腺癌、宫颈癌。
12.如权利要求10所述的用途，其特征在于，所述的肿瘤细胞是多药耐药性肿瘤细胞。
全文摘要
本发明公开了一种磺胺类化合物、药物组合物及其制法和应用。本发明的磺胺类化合物可以作为小分子微管蛋白抑制剂，在体外不仅具有抗微管作用，可以诱导肿瘤细胞的凋亡，且对多药耐药细胞具有明显的抑制作用，此外还具有显著的体内口服抗肿瘤活性。此外，该类化合物具有分子量小、合成简单、毒副作用小的优点。本发明还提供含该磺胺类化合物及其药学上可接受的盐为活性成分的药物组合物。
文档编号C07C311/21GK103193691SQ20121000414
公开日2013年7月10日 申请日期2012年1月6日 优先权日2012年1月6日
发明者俞强, 龙亚秋, 刘祖龙, 薛丁, 周足宇 申请人:中国科学院上海药物研究所