专利名称：制备3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的方法
技术领域：
本发明涉及一种制备3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的方法，该化合物应用于慢性阻滞性肺病药物罗氟司特的制备。
背景技术：
罗氟司特(Roflumilast,Daxas)由瑞士 Nycomed公司开发，于2010年6月获欧盟批准上市用于严重的慢性阻塞性肺病(COPD)和慢性支气管炎。并于2011年2月获得美国FDA批准用于治疗严重的慢性阻塞性肺病(COPD)，商品名为Daliresp。罗氟司特是一种口服的选择性磷酸二酯酶4(PDE4)抑制剂，该药品已经证明能够以一种崭新的作用方式治疗慢性阻塞性肺病(COPD)，是十多年来首次获得欧盟批准的新一类CCffD治疗药物。罗氟司特为一日I次用药的口服片剂，适用于有频繁加重病史的成人患者慢性支气管炎相关严重COPD的维持治疗。
权利要求
1.制备3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的方法，其特征在于，包括如下步骤 (1)式⑵所示的3-羟基-4-卤代苯甲醛，经烷基化得到式(3)的化合物； (2)式(3)的化合物经羟基化，得到式(4)的化合物； (3)式⑷的化合物再经烷基化，得到式(5)的化合物； (4)式(5)的化合物经氧化得到3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸(1)，反应通式如下
2.根据权利要求I所述的方法，其特征在于，所述的式(2)所示的3-羟基-4-卤代苯甲醛，经烷基化得到式(3)的化合物的方法，包括如下步骤； 将式(2)的化合物在溶剂中，在碱性物质的作用下，与环丙甲基化试剂反应，然后从反应产物中收集式(3)的化合物； 所述的环丙甲基化试剂为式(6)的化合物，其中Y为离去基团，所述离去基团为Cl、Br、OMs (甲磺酰氧基)或OTs (对甲苯磺酰氧基)；
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，反应温度为20-100°C，反应时间为1-15小时，各个物质的摩尔比为式(2)的化合物碱性物质环丙甲基化试剂=I : I 5 : I 5。
4.根据权利要求I所述的方法，其特征在于，所述式(3)的化合物经羟基化，得到式(4)的化合物的方法，包括如下步骤将式(3)的化合物在溶剂中，在金属催化剂、配体以及碱性物质的作用下，进行羟基化反应，然后从反应产物中收集式(4)的化合物； 所述金属催化剂选自碘化亚铜，溴化亚铜、氯化亚铜、氧化亚铜、醋酸钯、氯化钯、四三苯基膦钯，[Pd(CH3CN)2Cl2]、[Pd(dba)2]、三氯化铁、硫酸铁、柠檬酸铁、四氧化三铁、三氧化二铁或二茂铁； 所述配体选自1，2_乙二胺，N，N-二甲基1，2_乙二胺，N，N，N’ N’ -四甲基乙二胺、1-氧基_2_胺基乙烧、I-氧基-2-甲胺基乙烧，乙二醇、1，10-菲卩罗啉及其烧基取代的衍生物、8-羟基喹啉及其烷基取代的衍生物、L-脯胺酸、反式-4-羟基-L-脯胺酸、2-哌啶甲酸、2-吡啶甲酸、N，N-二甲基甘氨酸、β -羰基酯类化合物、I，3- 二羰基戊酮、I，5- 二苯基-I，3- 二羰基戊酮、I，5- 二甲基-I，3- 二羰基戊酮或2,2’ -联吡啶。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，羟基化的反应温度为60-150°C，反应时间为1-50小时，式(3)的化合物金属催化剂的摩尔比=I O. 005 O. 2 ;式(3)的化合物配体的摩尔比=I O. 01 O. 2 ;式(3)的化合物金属碱的摩尔比=I 2 5。
6.根据权利要求I所述的方法，其特征在于，式(4)的化合物再经烷基化，得到式(5)的化合物的方法，包括如下步骤；将式(4)的化合物在溶剂中，在碱性物质的作用下，与二氟甲基化试剂反应，然后从反应产物中收集式(5)的化合物； 所述二氟甲基化试剂选自CHF2C1、CHF2Br 、I-氯-1，I- 二氟乙酸钠或I-氯-1，I- 二氟乙酸乙酯。
7.根据权利要求6述的方法，其特征在于，反应温度为40-120°C，反应时间为2-18小时，各个物质的摩尔比为式(4)的化合物碱性物质二氟甲基化试剂=I : I 4 I 8。
8.根据权利要求I所述的方法，其特征在于，式(5)的化合物经氧化得到3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸(I)的方法，包括如下步骤将式(5)化合物在溶剂中，在氧化剂的作用下，氧化反应，然后从反应产物中收集式(I)的3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸； 所述氧化剂选自氧气、氢氧化钾、次氯酸钠、次氯酸或其衍生物、高碘酸或其衍生物、过氧化氢、MCPBA、氯铬酸吡啶盐、氟铬酸吡啶盐、吡啶重铬酸盐。
9.根据权利要求8述的方法，其特征在于，反应温度0-50°C，反应时间1-10小时，式(5)化合物与氧化剂的的摩尔比为I : I 10。
全文摘要
本发明公开了一种3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的制备方法，包括如下步骤式(2)所示的3-羟基-4-卤代苯甲醛，经烷基化得到式(3)的化合物；式(3)的化合物经羟基化，得到式(4)的化合物；式(4)的化合物再经烷基化，得到式(5)的化合物；式(5)的化合物经氧化得到3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸(1)。本发明操作简便，各步反应收率高且中间体的容易纯化。克服了已报道的罗氟司特关键中间体3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸制备方法的缺陷和不足，具有较大的积极进步效果和实际应用价值。此外，本发明的最大优点是适合于工业化生产。反应通式如下所示。
文档编号C07C51/16GK102617340SQ20121005553
公开日2012年8月1日 申请日期2012年3月5日 优先权日2012年3月5日
发明者倪峰, 左学民, 李建其, 潘伟, 王佳静, 蒋巍, 黄美花, 黄雷 申请人:上海医药工业研究院, 山西仟源制药股份有限公司