一种对化合物进行[¹⁸F]标记的方法

专利名称：一种对化合物进行[¹⁸F]标记的方法
技术领域：
本发明具体的涉及一种对化合物进行[18F]标记的方法。
背景技术：
正电子发射断层显像(Positron emission tomography, PET)在肿瘤的研究及临床应用中发挥越来越重要的作用(李林法，肿瘤靶向分子影像，科学出版社，204)，而18-F被认为是用于PET显像的最重要核素之一(Hans J. Wester, Munich Molecular ImagingHandbook Series, Volume I, Pharmaceutical Radiochemistry (I), 5) 对化合物进行标记以及对PET探针和放射性药物进行筛选的传统的途径是分别对每个化合物进行标记，纯化，鉴定，然后进行进一步的细胞和生物实验。、
Click Chemistry作为一种快速合成大量化合物的新方法，是继组合化学之后又一给传统有机合成化学带来重大革新的合成技术(李娟，段明，化学进展，2007，19 (11) ,1754-1760)。而Cu⑴催化的Huisgenl，3-偶极环加成反应由于其反应可在室温发生，对溶剂和PH不敏感，优越的区域选择性和极高的化学选择性等特点，几乎成了 Click Chemistry 的代名词(Krishnamoorthy Sivakumar etal. Org. Lett. ,2004,6(24) :4603-4606 ；He L, Gilligam P，US APPL，899. 242. (1997))。目前，该技术已成功应用到先导化合物库的建立、药物筛选和新药开发等领域(李娟，段明，化学进展，2007，19(11), 1754-1760 ；Sharpless,K. B. ；Manetsch,R. Expert Opin. Drug Discov. 2006,1(6),525-538)。

发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供了一种对化合物进行[18F]标记的方法。本发明的方法可以快速对多个化合物一锅法进行[18F]标记，并且对PET探针和放射性药物快速筛选。本发明的标记方法，一次可标记合成多个化合物，节约时间和成本，减少手动标记时对人体的放射性损害和辐射时间，反应体系稳定、条件温和、操作简单。该方法具有通用性，可适用于结构类似的系列化合物标记。本标记方法所用原料成本低廉，前体化合物结构稳定，适于大量制备和生产，并且该方法可用于多个PET显像探针和放射性药物的快速合成。本发明人针对[18F]及某些类型的化合物而发明了一种全新的快速的[18F]标记的方法。该方法能避免目前常用的[18F]标记探针在合成中的一些缺点如反应产率不高、反应时间长、标记过程不具有通用性，手动操作标记时对人体有较长时间放射性损害等，可快速实现对多个探针和放射性药物的筛选。因此，本发明提供了一种对化合物进行[18F]标记的方法，其包含下列步骤溶剂中，在Cu(I)的催化下，将化合物B1, B2. . . Bn的混合物与化合物A进行叠氮与端位炔基的Huisgen I, 3-偶极环加成反应，即可；如附

图10所示;其中，n > 1，可根据实际实验和生产需要选择即可，n优选2-50，更优的为
2-12(如n为2、3或4) ；R\ R2...和Rn独立的为芳基、杂环基或稠环基，其中，所述的芳基为如下基团中的任一种或几种
权利要求
1.一种对化合物进行[18F]标记的方法，其特征在于包含下列步骤溶剂中，在Cu(I)的催化下，将化合物B1,B2. . . 8 的混合物与化合物A进行叠氮与端位炔基的Huisgenl，3-偶极环加成反应，即可；如附图10所示； 其中，n> I ；R\ R2...和Rn独立的为芳基、杂环基或稠环基，其中，所述的芳基为如下基团中的任一种或几种
2.如权利要求I所述的方法，其特征在于所述的η为2-50中任一数值；和/或，所述的nl为O或I或2。
3.如权利要求I所述的方法，其特征在于当所述的R’为C1 C12的直链烷基或支链烷基时，所述的C1 C12的直链烷基或支链烷基为如下的任一基团
4.如权利要求3所述的方法，其特征在于所述的η2为I或2。
5.如权利要求I所述的方法，其特征在于当所述的R’为C5 C7环烷基时，所述的C5 C7环焼基为如下基团
6.如权利要求I所述的方法，其特征在于所述的HuisgenI, 3-偶极环加成反应包含下列步骤溶剂中，pH为3 12，在Cu (I)的催化下，将化合物B2. . . Bn的混合物与化合物A进行叠氮与端位炔基的1，3-偶极环加成反应，即可。
7.如权利要求6所述的方法，其特征在于所述的pH为6 8;所述的溶剂为水、叔丁醇、乙腈、四氢呋喃和DMF中的一种或多种，化合物B2. . . Bn的混合物在反应液中的浓度为I 150mmol/L ;化合物A与溶剂的摩尔体积比为(6. OX 10_14mol 6. OX 10_1Qmol)/(O. 2 ImL)，化合物A在溶剂中的放射性活度为O. ImCi 2Ci。
8.如权利要求6所述的方法，其特征在于所述的Cu(I)的量为化合物B1, B2... Bn的混合物摩尔量之和的O. 5倍 10倍；所述的Cu⑴在反应液中的浓度为5mmol/L IlOmmol/L0
9.如权利要求8所述的方法，其特征在于所述的Cu⑴的量为化合物B1,B2. . . Bn的混合物摩尔量之和的I倍 5倍。
10.如权利要求6所述的方法，其特征在于所述的1，3-偶极环加成反应的温度为20 110°C ;所述的1，3-偶极环加成反应时间为I 80分钟。
11.如权利要求I或6所述的方法，其特征在于所述的Cu(I)以下述形式的Cu(I)来参与反应将二价铜的强酸盐和抗坏血酸或其强碱盐进行还原反应，制得Cu (I);所述的二价铜的强酸盐为硫酸铜、硝酸铜和氯化铜中的一种或多种；所述的抗坏血酸的强碱盐为抗坏血酸钠、抗坏血酸钾和抗坏血酸钙中的一种或多种；所述的二价铜的强酸盐和抗坏血酸或其强碱盐的摩尔比为I : I. I I : 6。
12.如权利要求I所述的方法，其特征在于所述的化合物A由下列方法制得将化合物C和18F-进行亲核取代反应，即可
13.如权利要求12所述的方法，其特征在于R”为-OTs、-OMs或-OTf。
14.如权利要求12所述的方法，其特征在于所述的亲核取代反应包含下列步骤有机溶剂中，惰性气体保护下，将含有K222、K2C03和18F-的混合物与化合物C进行亲核取代反应，即可；其中，所述的有机溶剂为无水乙腈、无水二甲基甲酰胺和无水二甲亚砜中的一种或多种；所述的K222和K2CO3的摩尔比为I : 4 8 : I ;18F_的活度为10 μ Ci 2Ci ;化合物C在反应液中的浓度为O. 005 lmol/L ；K222和化合物C的质量比为I : 2 8 : I ;所述的惰性气体为氮气和/或氩气；所述的亲核取代反应的温度为80 150°C ;所述的亲核取代反应的时间为2 15min ;所述的含有K222、K2CO3和18F_的混合物通过下述方法制得用K222溶液淋洗富集18F-的QMA柱，蒸干溶剂，即可。
15.如权利要求14所述的方法，其特征在于所述的K222溶液通过下述方法制得将K222, K2CO3,乙腈和水配成溶液，即可；其中，各成分含量范围如下每ImL乙腈中，有30 、140 μ L 水，I 8mg K2CO3 4. 5 25mg K222 0
全文摘要
本发明公开了一种对化合物进行[18F]标记的方法，包含下列步骤溶剂中，在Cu(I)的催化下，将化合物B1，B2...Bn的混合物与化合物A进行叠氮与端位炔基的1，3-偶极环加成反应，即可；其中，n可根据实际实验和生产需要选择即可；R1、R2…和Rn独立的为芳基、杂环基或稠环基。本发明的标记方法，一次可标记合成多个化合物，节约时间和成本，减少手动标记时对人体的放射性损害和辐射时间，反应体系稳定、条件温和、操作简单。该方法具有通用性，所用其他原料成本低廉，前体化合物结构稳定，适于大量制备和生产，并且该方法可用于多个PET显像探针和放射性药物的快速合成。
文档编号C07D401/04GK102757296SQ20121010351
公开日2012年10月31日 申请日期2012年4月10日 优先权日2012年4月10日
发明者张岚, 施玲丽, 李剑波, 贾丽娜 申请人:中国科学院上海应用物理研究所