专利名称：一种3-羟基-n-(3,5-二氯吡啶-4-基)-4-(二氟甲氧基)苯甲酰胺的制备方法
技术领域：
本发明涉及3-羟基-N- (3，5- 二氯吡啶-4-基)_4_ ( 二氟甲氧基)苯甲酰胺的制备方法
背景技术：
罗氟司特(Roflumilast)，是目前唯一可口服治疗COPD的磷酸酯酶IV抑制剂。罗氟司特已在欧洲联盟和FDA获得批准，已在德国、丹麦和英国上市；2011年3月获得FDA批准。W02005026095、US5712298、US6712274、US6822114 等报道了罗氟司特的合成方法。根据EMEA相关资料，罗氟司特中可能含有5个有机杂质，基于杂质的毒性单个有机杂质含量不能超过O. 15%。3_轻基-N-(3, 5_ 二氣卩比唳_4_基)_4_ ( 二氣甲氧基)苯甲 酰胺为合成罗氟司特需要控制的杂质之一，目前无相关文献报道其合成方法。
发明内容
本发明的目的在于提供一种3-羟基-N-(3，5- 二氯吡啶-4-基)-4-( 二氟甲氧基)苯甲酰胺的制备方法。本发明目的是通过以下技术方案进行的
人 H 盟漂2<^^3H°^Jj^J^CI
—^ I
F^FI、以3，4_ 二羟基苯甲醛为原料，烷基化得3-羟基-4-二氟甲氧基苯甲醛粗品，经过纯化得到3-羟基-4- 二氟甲氧基苯甲醛；2、3-羟基-4- 二氟甲氧基苯甲醛用氧化剂氧化、精制得3-羟基-4- 二氟甲氧基苯甲酸；3,3-羟基-4- 二氟甲氧基苯甲酸制备为酰氯后与3，5- 二氯_4_氨基吡啶反应制得3-羟基-N-(3，5- 二氯吡啶-4-基)-4-( 二氟甲氧基)苯甲酰胺。过程I中所述纯化方法包括如下步骤用水洗涤，然后用吸附剂除去未反应的3，4- 二羟基苯甲醛，最后用溶剂结晶得到3-羟基-4- 二氟甲氧基苯甲醛；所述吸附剂为硅藻土、硅胶、三氧化铝、分子筛及其混合物；所述溶剂为乙酸乙酯和石油醚。过程3中所所述氧化剂为过氧化氢、间氯过氧苯甲酸、过氧乙酸；所述精制3-羟基-4-二氟甲氧基苯甲酸的方法为重结晶；重结晶所述溶剂为甲苯和石油醚。
本发明有如下的有益效果1、解决了 3-羟基-4-二氟甲氧基苯甲醛的纯化问题，避免了不适合工业化的柱层析方法；2、发明了一种3-羟基-N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-( 二氟甲氧基)苯甲酰胺合成方法。
图13-羟基-N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-( 二氟甲氧基)苯甲酰胺的HPLC图；图2罗氟司特的HPLC图。
具体实施例方式下面通过实施例对本发明进行具体的描述，有必要在此指出的是以下实施例只用于对本发明进行进一步说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，该领域的技术熟练人员可以根据上述本发明内容对本发明作出一些非本质的改进和调整。实施例I在三口反应瓶中依次加入DMF 1400ml、3，4-二羟基苯甲醛138. lg、二氟氯乙酸钠152. 5g、氢氧化钠40g和水60ml，升温至80-120度，搅拌下反应4_5小时。过滤，浓缩后加入乙酸乙酯和水，并用乙酸乙酯萃取2次，合并乙酸乙酯后用热水洗涤2次，浓缩后得3-羟
基-4-二氟甲氧基苯甲醛粗品。用乙酸乙酯溶解3-羟基-4- 二氟甲氧基苯甲醛粗品，用硅胶和硅藻土吸附原料，过滤浓缩。浓缩液用乙酸乙酯/石油醚重结晶，得3-羟基-4-二氟甲氧基苯甲醛白色固体60go在3-羟基-4-二氟甲氧基苯甲醛中加入四丁基溴化铵3. 0g，120ml过氧化氢(含量35% )，在100-110度搅拌反应约12小时。冷却后加入水100ml，析出固体，过滤并用水洗得固体。固体用甲苯/石油醚加热重结晶得3-羟基-4- 二氟甲氧基苯甲酸白色至浅黄色固体50g。将3-羟基-4-二氟甲氧基苯甲酸加入单口瓶中，加入300ml甲苯，加入2ml DMF,滴加64. 5ml 二氯亚砜，回流7-8小时,减压浓缩后加入150ml无水四氢呋喃制备为3-轻
基-4- 二氟甲氧基苯甲酰氯四氢呋喃溶液。将62g 3，5_二氯-4-氨基吡啶加入干燥的三口瓶中，加入无水四氢呋喃300ml，冷却至0-10度，缓慢分次加入24g 60%氢化钠。控制温度为0-10度缓慢滴加3-羟基-4- 二氟甲氧基苯甲酰氯四氢呋喃溶液，滴加毕，室温反应12小时。用盐酸调PH为酸性，过滤，滤液浓缩除去四氢呋喃。浓缩后加入水1200ml，用乙酸乙酯1200ml*2萃取，合并有机层用水洗I次，饱和氯化钠洗I次，活性炭脱色，无水硫酸钠干燥后浓缩得粗品，粗品用甲醇和水结晶得3-羟基-N-(3，5- 二氯吡啶-4-基)-4-( 二氟甲氧基)苯甲酰胺60g。实施例2在三口反应瓶中依次加入DMF 1400ml、3，4_ 二羟基苯甲醛138. lg、二氟氯乙酸乙酯158. 5g、碳酸钾138g,升温至80-120度,搅拌下反应4_5小时。过滤,浓缩后加入乙酸乙酯和水，并用乙酸乙酯萃取2次，合并乙酸乙酯用热水洗涤2次，浓缩后得3-羟基-4- 二氟甲氧基苯甲醛粗品。用乙酸乙酯溶解3-羟基-4- 二氟甲氧基苯甲醛粗品，用硅胶和硅藻土吸附原料，过滤浓缩。浓缩液用乙酸乙酯/石油醚重结晶，得3-羟基-4- 二氟甲氧基苯甲醛白色固体58g0在3-羟基-4-二氟甲氧基苯甲醛中加入四丁基溴化铵3. 0g，120ml过氧化氢(含量35% )，在100-110度搅拌反应约12小时。冷却后加入水100ml，析出固体，过滤并用水洗得固体。固体用甲苯/石油醚加热重结晶得3-羟基-4- 二氟甲氧基苯甲酸白色至浅黄色固体50g。将3-羟基-4-二氟甲氧基苯甲酸加入单口瓶中，加入300ml甲苯，加入2ml DMF,滴加64. 5ml 二氯亚砜，回流7-8小时,减压浓缩后加入150ml无水四氢呋喃制备为3-轻
基-4- 二氟甲氧基苯甲酰氯四氢呋喃溶液。将62g 3，5_二氯-4-氨基吡啶加入干燥的三口瓶中，加入无水四氢呋喃300ml，冷 却至0-10度，缓慢分次加入24g 60%氢化钠。控制温度为0-10度缓慢滴加3-羟基-4- 二氟甲氧基苯甲酰氯四氢呋喃溶液，滴加毕，室温反应12小时。用盐酸调PH为酸性，过滤，滤液浓缩除去四氢呋喃。浓缩后加入水1200ml，用乙酸乙酯1200ml*2萃取，合并有机层用水洗I次，饱和氯化钠洗I次，活性炭脱色，无水硫酸钠干燥后浓缩得粗品，粗品用甲醇和水结晶得3-羟基-N-(3，5- 二氯吡啶-4-基)-4-( 二氟甲氧基)苯甲酰胺60g。实施例3在三口反应瓶中依次加入DMF 1400ml、3，4_ 二羟基苯甲醛138. lg、二氟氯乙酸钠152. 5g、氢氧化钠40g和水60ml，升温至80-120度，搅拌下反应4_5小时。过滤，浓缩后加入乙酸乙酯和水，并用乙酸乙酯萃取2次，合并乙酸乙酯后用热水洗涤2次，浓缩后得3-羟
基-4-二氟甲氧基苯甲醛粗品。用乙酸乙酯溶解3-羟基-4- 二氟甲氧基苯甲醛粗品，用硅胶和硅藻土吸附原料，过滤浓缩。浓缩液用乙酸乙酯/石油醚重结晶，得3-羟基-4- 二氟甲氧基苯甲醛白色固体60go在3-羟基-4- 二氟甲氧基苯甲醛中加入乙酸120ml，四丁基溴化铵3. 6g，间氯过氧苯甲酸(含量85% )122g，在100-110度搅拌反应约12小时。冷却后加入水100ml，析出固体，过滤并用水洗得固体。固体用甲苯/石油醚加热重结晶得3-羟基-4- 二氟甲氧基苯甲酸白色至浅黄色固体50g。将3-羟基-4-二氟甲氧基苯甲酸加入单口瓶中，加入300ml甲苯，加入2ml DMF,滴加64. 5ml 二氯亚砜，回流7-8小时,减压浓缩后加入150ml无水四氢呋喃制备为3-轻
基-4- 二氟甲氧基苯甲酰氯四氢呋喃溶液。将62g 3，5_二氯-4-氨基吡啶加入干燥的三口瓶中，加入无水四氢呋喃300ml，冷却至0-10度，缓慢分次加入24g 60%氢化钠。控制温度为0-10度缓慢滴加3-羟基-4- 二氟甲氧基苯甲酰氯四氢呋喃溶液，滴加毕，室温反应12小时。用盐酸调PH为酸性，过滤，滤液浓缩除去四氢呋喃。浓缩后加入水1200ml，用乙酸乙酯1200ml*2萃取，合并有机层用水洗I次，饱和氯化钠洗I次，活性炭脱色，无水硫酸钠干燥后浓缩得粗品，粗品用甲醇和水结晶得3-羟基-N-(3，5- 二氯吡啶-4-基)-4-( 二氟甲氧基)苯甲酰胺60g。实施例4在三口反应瓶中依次加入DMF 1400ml、3，4-二羟基苯甲醛138. lg、二氟氯乙酸乙酯158. 5g、碳酸钾138g,升温至80-120度,搅拌下反应4_5小时。过滤,浓缩后加入乙酸乙酯和水，并用乙酸乙酯萃取2次，合并乙酸乙酯用热水洗涤2次，浓缩后得3-羟基-4- 二氟甲氧基苯甲醛粗品。用乙酸乙酯溶解3-羟基-4- 二氟甲氧基苯甲醛粗品，用硅胶和硅藻土吸附原料，过滤浓缩。浓缩液用乙酸乙酯/石油醚重结晶，得3-羟基-4-二氟甲氧基苯甲醛白色固体58g0在3-羟基-4-二氟甲氧基苯甲醛中加入四丁基溴化铵3. 0g，过氧乙酸(含量35% ) 115ml，在100-110度搅拌反应约12小时。冷却后加入水100ml，析出固体，过滤并用水洗得固体。固体用甲苯/石油醚加热重结晶得3-羟基-4- 二氟甲氧基苯甲酸白色至浅黄色固体50g。将3-羟基-4-二氟甲氧基苯甲酸加入单口瓶中，加入300ml甲苯，加入2ml DMF,滴加64. 5ml 二氯亚砜，回流7-8小时,减压浓缩后加入150ml无水四氢呋喃制备为3-轻
基-4- 二氟甲氧基苯甲酰氯四氢呋喃溶液。将62g 3，5_二氯-4-氨基吡啶加入干燥的三口瓶中，加入无水四氢呋喃300ml，冷却至0-10度，缓慢分次加入24g 60%氢化钠。控制温度为0-10度缓慢滴加3-羟基-4- 二氟甲氧基苯甲酰氯四氢呋喃溶液，滴加毕，室温反应12小时。用盐酸调PH为酸性，过滤，滤液浓缩除去四氢呋喃。浓缩后加入水1200ml，用乙酸乙酯1200ml*2萃取，合并有机层用水洗I次，饱和氯化钠洗I次，活性炭脱色，无水硫酸钠干燥后浓缩得粗品，粗品用甲醇和水结 晶得3-羟基-N-(3，5- 二氯吡啶-4-基)-4-( 二氟甲氧基)苯甲酰胺60g。
权利要求
1.一种3-羟基-N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-( 二氟甲氧基)苯甲酰胺的制备方法，其特征在于，包括如下步骤 (1)以3，4_二羟基苯甲醛为原料，烷基化得3-羟基-4-二氟甲氧基苯甲醛粗品，经过纯化得到3-羟基-4- 二氟甲氧基苯甲醛； (2)3-羟基-4- 二氟甲氧基苯甲醛用氧化剂氧化、精制得3-羟基-4- 二氟甲氧基苯甲酸； (3)3-羟基-4- 二氟甲氧基苯甲酸制备为酰氯后与3，5- 二氯-4-氨基吡啶反应制得3-羟基-N- (3，5- 二氯吡啶-4-基)-4- ( 二氟甲氧基)苯甲酰胺。
2.根据权利要求I所述方法，其特征在于，所述纯化方法包括如下步骤用水洗涤，然后用吸附剂除去未反应的3，4_ 二羟基苯甲醛，最后用溶剂结晶得到3-羟基-4-二氟甲氧基苯甲醛。
3.根据权利要求2所述方法，其特征在于，所述吸附剂为硅藻土、硅胶、三氧化铝、分子筛及其混合物。
4.根据权利要求2所述方法，其特征在于，所述溶剂为乙酸乙酯和石油醚。
5.根据权利要求I所述方法，其特征在于，所述氧化剂为过氧化氢、间氯过氧苯甲酸、过氧乙酸。
6.根据权利要求I所述方法，其特征在于，所述精制3-羟基-4-二氟甲氧基苯甲酸的方法为重结晶。
7.根据权利要求6所述方法，其特征在于，重结晶所述溶剂为甲苯和石油醚。
全文摘要
一种3-羟基-N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-(二氟甲氧基)苯甲酰胺的制备方法，其特征在于采用3，4-二羟基苯甲醛得到3-羟基-4-二氟甲氧基苯甲醛粗品；粗品经过纯化得到3-羟基-4-二氟甲氧基苯甲醛；氧化后重结晶得到3-羟基-4-二氟甲氧基苯甲酸；3-羟基-4-二氟甲氧基苯甲酸转化为酰氯后与3，5-二氯-4-氨基吡啶反应制得3-羟基-N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-(二氟甲氧基)苯甲酰胺。本发明反应条件温和、不易产生杂质、周期短、操作简单利于工业化规模生产。
文档编号C07D213/75GK102731378SQ20121010377
公开日2012年10月17日 申请日期2012年4月11日 优先权日2012年4月11日
发明者何云芳, 张兴明, 李坤, 罗华, 邓渠清 申请人:四川蜀中制药有限公司