专利名称：一种3-(2-(4-氯苯氧基)苯基)-1-甲基-2,4-二酮的合成方法
技术领域：
本发明涉及一种3- (2- (4-氯苯氧基)苯基)-I-甲基-2，4- 二酮的合成工艺技术改进，属医药，化工技术领域。
背景技术：
3- (2- (4-氯苯氧基)苯基)-1-甲基_2，4-二酮是一种白色固体，是合成阿森纳平重要的中间原料。
发明内容
本发明在以2- (2- (4-氯苯基)苯基)乙酸为原料的前提下，尝试了三个条件线路后，最终确定了本专利的工艺线路。第一条尝试线路是，2- (2- (4-氯苯基)苯基)乙酸在氯化亚砜回流的条件下，得到2- (2- (4-氯苯氧基)苯基)乙酰氯，然后再经过N，N-二甲基甲酰胺，三乙胺以及肌氨酸甲酯盐酸盐的处理得到甲基-2- (2- (2- (4-氯苯氧基)苯基)-N-methylacetamido)醋酸,然后经过甲苯和叔丁醇钾的处理就可以得到3_ (2- (4_氯苯氧基)苯基)-1-甲基-2，4-二酮，该方法氯化亚砜的用量太大，对环境污染比较严重，成本高而且过量的氯化亚砜的去除也很复杂，总体来说效果不好。第二条尝试路线是使用草酰氯代替氯化亚砜，用二氯甲烧做溶剂，将2- (2- (4-氯苯基)苯基)乙酸做成2- (2- (4-氯苯氧基)苯基)乙酰氯，后面操作相同，这个方法生成2- (2- (4-氯苯氧基)苯基)乙酰氯的反应较差，其结果导致了 3- (2- (4-氯苯氧基)苯基)-1-甲基-2，4-二酮的产率大幅下降。第三种方法是，用草酰氯与四氢呋喃处理使2- (2- (4-氯苯基)苯基)乙酸转化成2- (2- (4-氯苯氧基)苯基)乙酰氯，结果表明反应很好，不仅降低了生产成本，而且极大的降低了对环境的污染。本发明所述3- (2- (4-氯苯氧基)苯基)-1_甲基_2，4-二酮的合成方法，是以2- (2- (4-氯苯基)苯基)乙酸为原料，用草酰氯与四氢呋喃在常温下处理，得到2- (2- (4-氯苯氧基)苯基)乙酸氯,将所得的2- (2- (4-氯苯氧基)苯基)乙酸氯在10度以下的条件下滴加到含有肌氨酸甲酯盐酸盐与三乙胺的N，N-二甲基甲酰胺溶液中，室温搅拌过夜，反应完全，将反应液倒入水中，乙酸乙酯提取，水洗乙酸乙酯，无水硫酸钠干燥，选干得到甲基-2- (2- (2- (4-氯苯氧基)苯基)-N-methylacetamido)醋酸的粗品。将甲基-2- (2- (2- (4-氯苯氧基)苯基)-N-methylacetamido)醋酸的粗品溶于甲苯中缓慢滴加到含有叔丁醇钾的甲苯中，机械搅拌三十分钟，反应完全。将反应也倒入水中，分液，水相用浓盐酸调酸度到中性左右，有黄褐色固体析出，过滤，黄褐色固体用乙酸乙酯和甲苯的混合溶液洗，固体变为白色，过滤，得到白色固体既是3- (2- (4-氯苯氧基)苯基)-1-甲基-2，4-二酮的纯品。上述3- (2- (4-氯苯氧基)苯基)-1-甲基-2，4-二酮的合成方法，其特征在于所述草酰氯的用量是2- (2- (4-氯苯基)苯基)乙酸的物质的量的两倍。
上述3- (2- (4-氯苯氧基)苯基)-1-甲基_2，4-二酮合成方法，其特征在于所述使用四氢呋喃为钠丝干燥过的四氢呋喃，用量为每一克2- (2- (4-氯苯基)苯基)乙酸五晕升的四氢呋喃。上述3- (2- (4-氯苯氧基)苯基)-1_甲基_2，4-二酮的合成方法，其特征在于所得中间体都不需要纯化，可以直接进行下一步的反应。上述以2- (2~ (4-氣苯基)苯基)乙酸为原料合成3- (2~ (4-氣苯氧基)苯基)-I-甲基-2，4- 二酮的化学反应及反应式如下
(1)合成2-(2- (4-氯苯氧基)苯基)乙酰氯的反应方程式为
权利要求
1.3- (2-(4-氣苯氧基)苯基)-1-甲基_2，4- 二丽的合成方法，是米用2_ (2-(4-氣苯基)苯基)乙酸为原料，用草酰氯与四氢呋喃在常温下处理，得到2-(2-(4-氯苯氧基)苯基)乙酰氯，将所得的2-(2-(4-氯苯氧基)苯基)乙酰氯在10度以下的条件下滴加到含有肌氨酸甲酯盐酸盐与三乙胺的N，N-二甲基甲酰胺溶液中，室温搅拌过夜，反应完全，将反应液倒入水中，乙酸乙酯提取，水洗乙酸乙酯，无水硫酸钠干燥，旋干得到甲基-2-(2-(2-(4-氯苯氧基)苯基)-N-methylacetamido)醋酸的粗品，将甲基-2- (2- (2- (4_氯苯氧基)苯基)-N-methylacetamido)醋酸的粗品溶于甲苯中缓慢滴加到含有叔丁醇钾的甲苯中,机械搅拌三十分钟，反应完全，将反应也倒入水中，分液，水相用浓盐酸调酸度到中性左右，有黄褐色固体析出，过滤，黄褐色固体用乙酸乙酯和甲苯的混合溶液洗，固体变为白色，过滤，得到纯的3- (2- (4-氯苯氧基)苯基)-I-甲基-2，4- 二酮。
2.如权利要求所述3，4-二氢-2H-吡喃并[3，2-b]吡啶的合成方法，其特征在于所述的初始原料，是指以2- (2- (4-氯苯基)苯基)乙酸为原料。
3.如权利要求所述3-(2- (4-氯苯氧基)苯基)-1-甲基-2，4-二酮的合成方法，其特征在于使用草酰氯代替氯化亚砜。
4.如权利要求所述3-(2- (4-氯苯氧基)苯基)-1-甲基-2，4-二酮的合成方法，其特征在于所使用的四氢呋喃为钠丝干燥过的。
5.如权利要求所述3-(2- (4-氯苯氧基)苯基)-1-甲基-2，4-二酮的合成方法，其特征在于滴加2- (2- (4-氯苯氧基)苯基)乙酰氯时的温度为10度一下。
全文摘要
本发明公开了一种3-(2-(4-氯苯氧基)苯基)-1-甲基-2,4-二酮的合成方法，3-(2-(4-氯苯氧基)苯基)-1-甲基-2,4-二酮是合成阿森纳平的一个重要中间体，本发明在现有的工艺条件下以2-(2-(4-氯苯基)苯基)乙酸为起始原料，经过两步简单反应就可以得到3-(2-(4-氯苯氧基)苯基)-1-甲基-2,4-二酮。本发明主要是对合成3-(2-(4-氯苯氧基)苯基-1-甲基-2,4-二酮的路线的探索和优化，本发明操作简单安全，原料成本低廉，适宜工厂大量生产。
文档编号C07D207/36GK102746209SQ20121020396
公开日2012年10月24日 申请日期2012年6月20日 优先权日2012年6月20日
发明者丁炬平, 余强, 张仁延, 李春雷 申请人:盛世泰科生物医药技术(苏州)有限公司