专利名称：一种依折麦布中间体的纯化精制方法
技术领域：
本发明涉及一种药物中间体合成纯化精制方法，具体涉及一种胆固醇吸收抑制剂依折麦布中间体的纯化精制方法。属于药物化学领域。
背景技术：
依折麦布是由Schering-Plough制药公司和Merck公司联合研发的新型胆固醇吸收抑制剂。2002年11月在德国首次上市，同期在美国上市。它是目前上市的唯一的选择性胆固醇吸收抑制剂，主要阻断胆固醇的外源性吸收途径。它通过作用于胆固醇转运蛋白抑制肠道内胆固醇的吸收。由于减少了胆固醇和相关植物留醇的吸收，肝脏胆同醇储存减少，而胆固醇自血液中清除增加，从而使循环胆固醇浓度降低。其独特的作用机制与他汀药物的作用机制具有互补效应。经检索发现，大多文献是对于依折麦布合成的论述，关于中间体(I )提纯的文献报道很少，现有技术中大多反应结束，浓缩直接用于下一步反应，浓缩后的油状物不易重结晶。存在产品杂质多，纯度达不到质量标准等问题，有些文献仅是从反应机理上作了一些探讨，没有具体给出较完整、详细的制备工艺，尤其没有提供如何去除杂质，提高纯度的精制方法。由于中间体(I )在制备过程中用到各种还原剂，还原剂破解产物在溶剂中有大量残留，杂质和产品性质差别不大，常规重结晶方法难以析出产品。
发明内容
本发明的目的是针对现有技术的上述缺陷，提供一种反应条件温和、操作简单、副反应少、所得产品纯度高、产率高、成本低、易于实现工业化大生产的依折麦布中间体(I )的纯化精制方法。针对现有技术中得到的中间体(I)产品杂质多、光学纯度低，达不到相关标准，无法满足药物原料的要求，本发明通过高效液相-质谱分析(色谱条件手性柱OD-Hl5cmX 4. 6cm，流动相正己烷/乙醇=7 :3，检测波长220nm。)发现杂质，确定并根据杂质的结构、物化性质制定纯化精制方案，本发明能有效去除杂质，制备高纯度中间体(I )，具有操作简单、反应条件温和、收率和产品纯度高等优点，收率达到90%以上，纯度99%以上，ee值99%以上。本发明对通过现有技术制备的中间体(I )按上文所提色谱条件进行HPLC分析，发现在2-3分钟左右出现两个较大的杂质峰，单个杂质峰的面积达0. 5%，主峰前的光学异构体达0. 2%，认真分析杂质的结构特点及官能团的性质，惊奇的发现由于溶剂效应，杂质能够和极性溶剂发生相互作用，表现出和产品不同的溶解性，尤其是和一些质子性极性溶剂作用更为明显，如分子中含有羟基的有机化合物溶剂，质子性溶剂能够提供质子对杂质分子产生影响，与杂质离子形成较强的氢键，从而将杂质结合除去。本发明通过以下技术方案来实现
本发明包括以下步骤
权利要求
1.一种高纯度依折麦布中间体(I)的纯化精制方法，其特征在于包括以下步骤
2.根据权利要求I所述的纯化精制方法，其特征在于所用手性还原剂为二甲硫醚硼烷化物、(_)-DIP-Cl。
3.根据权利要求I所述的纯化精制方法，其特征在于母液所用的低沸点非极性溶剂为二氯甲烷、氯丙烷、四氢呋喃、乙醚、异丙醚其中的一种或它们的各种组合。
4.根据权利要求I所述的纯化精制方法，其特征在于，所用的高沸点极性溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、乙二醇、叔丁醇、乙腈、丙腈、乙酸乙酯、乙酸丁酯其中的一种或它们的各种组入口 o
5.根据权利要求I所述的纯化精制方法，其特征在于所用的化合物(II)与高沸点极性溶剂投料的质量体积比为Ig : 10 ml Ig :30ml。
6.根据权利要求I所述的纯化精制方法，其特征在于减压浓缩温度为5 30°C。
7.根据权利要求I所述的纯化精制方法，其特征在于减压压力范围为-0. 08 -0. 095MPa。
8.根据权利要求I所述的纯化精制方法，其特征在于重结晶温度为0°C _20°C。
全文摘要
本发明提供了一种高纯度依折麦布中间体(Ⅰ)的精制纯化方法。本发明通过将化合物(Ⅱ)还原后得到的含有产物(Ⅰ)的低沸点溶剂母液加入到高沸点极性溶剂中，经减压浓缩，除去低沸点溶剂，重结晶，经过滤、干燥得到高纯度的产品。本发明具有操作简便、反应条件温和、收率和产品纯度高等优点，收率达到90%以上，纯度99%以上。
文档编号C07D263/26GK102746249SQ201210233499
公开日2012年10月24日 申请日期2012年7月7日 优先权日2012年7月7日
发明者宋远锋, 曹燕 申请人:山东诚创医药技术开发有限公司