专利名称：联苯基和萘基-苯基异羟肟酸衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及具有抗肿瘤和抗血管生成活性的带有异羟肟基团的联苯基和苯基-萘基化合物。发明背景 已经报道了与本文所述化合物类别在结构上有关的几种化合物的抗增殖和抗血管生成活性。据报道，(6_[3' -(1-金刚烷基)_4'-羟基苯基]1-2-萘甲酸(AHPN)也称作 CD437)(Cancer Reasearch,2002 ;62 (8),2430-6 ；Blood,2000 ;95,2672-82 ；Leukemia,1999,13,739-49 ；Cancer Letters，1999，137，217-2)对视黄酸受体-Y (RARl)是选择性的，会抑制乳腺癌、黑素瘤和子宫颈癌细胞系的细胞生长和诱导其凋亡，包括那些全反式-维甲酸-(ATRA-)抗性的癌细胞系，其机理不依赖于受体结合(W09703682 ;J. Med.Chem. 1995，38，4993-5006)。另外，有些与该类化合物有关的化合物，例如TAC-101 (Clin. Cancer Res. 1999，5，2304-10)或衍生物例如 RE-80，AM-580 或 Am-80 (Eur. J. Pharmacol. 1993，249，113-6)，已经表现出抗血管生成性质。最近，已经描述了新化合物，它们是丙烯酸的联苯基衍生物(Cincinelli R.等，J. Med. Chem. 2003,46 :909-912 和 W003/11808)。更具体地，证实了命名为 ST1926 的化合物(E-3-(4'-羟基-3'-金刚烷基联苯-4-基)丙烯酸)对一大组人肿瘤细胞具有有效的抗增殖活性。据报道，最近开发的⑶437类似物之一，化合物(E) -4-[3 ' _ (1_金刚烷基)-4 '-羟基苯基]-3-氯肉桂酸(3-C1-AHPC) (Dawson, M.1.等 J. Med. Chem. 2004，47 (14) ,3518-3536 ;W00348101)，在体外和体内抑制癌细胞的增殖和诱导其凋亡。专利JP10182583公开了一些对癌细胞具有诱导分化作用和可以用作治疗恶性肿瘤、自身免疫病和皮肤病的药物的苯基肉桂基异轻月亏酸(phenylcinnamohydroxamic acid)衍生物。
发明内容
本发明化合物的特征在于存在异羟肟基团，它令人惊奇地赋予化合物显著的抗肿瘤活性。更具体地,本发明化合物出乎意料地对变得抗其它已知抗肿瘤化合物的肿瘤细胞系有活性，所述其它已知抗肿瘤化合物属于相关的化学试剂类别，但是不含有异羟肟基团。因此，本发明的主要目的是，提供式⑴的联苯基和苯基-萘基化合物，
权利要求
1.式⑴化合物，
2.权利要求1的式⑴化合物，它选自Ε-3- (4'-羟基-联苯-4-基)-N-羟基-丙烯酰胺；Ε-3-[3' - (1-金刚烷基)-4'-羟基-联苯-4-基]-N-羟基-丙烯酰胺；6_ [3-1-(金刚烷基)-4-羟基苯基]-萘-2-甲酸N-羟基酰胺；6_ [3-1-(金刚烷基)-4-甲氧基苯基]-萘-2-甲酸N-羟基酰胺；3-[4-(8-金刚烧-1-基-2, 3- _■氧苯并[I，4] _英_6-基)-苯基]-N-轻基-丙烯酰胺；Ε-3-(3'-金刚烷-1-基-2-氯-4'-羟基-联苯-4-基)-N-羟基-丙烯酰胺； Ε-3-(3/ -金刚烷-1-基-4'-甲氧基-联苯-4-基)-N-羟基-丙烯酰胺；Ε-3-(4'-羟基-联苯-4-基)-N-羟基-丙炔酰胺；Ε-3-(4/ -羟基甲基-联苯-4-基)-N-羟基-丙烯酰胺；Ε-3-(3'-氯-4'-羟基-联苯-4-基)-N-羟基-丙烯酰胺；Ε-3-[4'-甲氧基-联苯-4-基]-N-羟基-丙烯酰胺；Ε-3-[4'-氰基-联苯-4-基]-N-羟基-丙烯酰胺；和 Ε-3-[4'-氯联苯-4-基]-N-羟基-丙烯酰胺。
3.制备根据权利要求1或2的化合物的方法，其包括，使相应羧酸与盐酸羟胺反应。
4.作为药物的权利要求1或2的化合物。
5.药物组合物，其含有作为活性成分的权利要求1-2中任一项的化合物，和至少一种药学可接受的赋形剂和/或稀释剂。
6.用于治疗肿瘤病状的根据权利要求5的组合物。
7.用于治疗肿瘤病状的根据权利要求5的组合物，其中所述肿瘤已经表现出对用于相同治疗的其它抗肿瘤药物的抗药性。
8.根据权利要求5-7中任一项的的组合物，其中所述肿瘤病状选自肉瘤，癌，类癌，骨肿瘤，神经内分泌肿瘤,淋巴系白血病,急性早幼粒细胞白血病,髓细胞性白血病,单核细胞白血病，巨核细胞白血病和霍奇金病。
9.根据权利要求5-8中任一项的组合物，其中所述活性成分与一种或多种已知的抗肿瘤剂相组合。
10.根据权利要求9的组合物，其中所述已知的抗肿瘤剂选自烷化剂，拓扑异构酶抑制剂，抗微管蛋白剂，嵌入化合物，抗代谢物，天然产物例如长春花生物碱，鬼白乙叉甙，抗生素，酶，紫杉烷类，和细胞分化化合物。
11.根据权利要求10的组合物，其中所述细胞分化抗肿瘤化合物是全反式维甲酸。
12.制备根据权利要求5-11中任一项的组合物的方法，其包括，混合活性成分和至少一种药学可接受的赋形剂和/或稀释剂。
13.根据权利要求1-2中任一项的化合物在制备具有抗肿瘤活性的药物中的应用。
14.根据权利要求1-2中任一项的化合物在制备用于治疗肿瘤病状的药物中的应用， 其中所述肿瘤已经表现出对用于相同治疗的其它抗肿瘤药物的抗药性。
15.根据权利要求13或14的应用，其中所述肿瘤选自肉瘤，癌，类癌，骨肿瘤，神经内分泌肿瘤,淋巴系白血病，急性早幼粒细胞白血病,髓细胞性白血病，单核细胞白血病，巨核细胞白血病和霍奇金病。
16.根据权利要求15的应用，其中所述肿瘤是急性早幼粒细胞白血病。
17.根据权利要求13或14的应用，其中所述化合物与一种或多种已知的抗肿瘤剂相组口 ο
18.根据权利要求17的应用，其中所述已知的抗肿瘤剂是全反式维甲酸。
19.治疗遭受根据权利要求13-16中任一项的疾病的哺乳动物的方法，其包括，施用治疗有效量的权利要求1或2中任一项的化合物。
全文摘要
本发明公开了具有抗肿瘤和抗血管生成活性的带有异羟肟基团的联苯基和苯基-萘基化合物。这些化合物因此特别适用于治疗抗药性肿瘤。
文档编号C07D319/18GK102993051SQ20121029458
公开日2013年3月27日 申请日期2006年5月31日 优先权日2005年6月28日
发明者C·皮萨诺, G·詹尼尼, L·韦希, F·祖尼诺, S·达拉瓦莱, L·梅利尼, S·彭科 申请人:希格马托制药工业公司