专利名称：一种头孢克洛的制备方法
技术领域：
本发明涉及医药领域，特别是涉及一种头孢克洛的制备方法。
背景技术：
头孢克洛是一种半合成第二代口服头孢菌素，对多种革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌均具有很强的杀灭作用，具有高效、广谱和较好的化学稳定性，是目前临床治疗细菌感染的重要药物之一。头孢克洛自二十世纪七十年代成功上市以来，因其具有广谱、高效和良好的临床安全性，一直以来受到人们的广泛应用和高度推崇。传统上头孢克洛的制备一般采用7-氨基-3-氯代头孢烷酸为原料与含氮有机碱反应，在催化剂存在下进行酰化反应，再加入N，N- 二甲基甲酰胺形成复合物，转化才能得到头孢克洛原料药。该方法工艺步骤长，合成难度大，产品的收率低、色级不好，从而造成头孢洛克的生产成本高，销售价格非常昂贵，限制了头孢克洛产品的广泛应用，特别是在不富 裕的发展中国家中不能得到大范围的临床应用。
发明内容
本发明主要解决的技术问题是提供一种头孢克洛的制备方法，该方法工艺路线简单、原料成本低。为解决上述技术问题，本发明采用的一个技术方案是提供一种头孢克洛的制备方法，包括步骤为
(1)7-氨基-3-氯代头孢烷酸与含氮有机碱成盐并溶解于有机溶剂中，得到7-氨基-3-氯代头孢烷酸溶解液；
(2)以苯甘氨酸邓盐和特戊酰氯为原料溶解于有机溶剂中，在吡啶类催化剂的作用下反应得到混合酸酐溶液；
(3)7-氨基-3-氯代头孢烷酸溶解液与混合酸酐溶液在吡啶类催化剂的作用下酰化缩合反应，加入酸水解，分相得到头孢克洛与酸成盐的水溶液；
(4)对头孢克洛与酸成盐的水溶液脱色，过滤，滤液滴加入水中并同时用碱调节pH值至头孢克洛等电点，养晶，过滤，洗涤，干燥，得到头孢克洛。在本发明一个较佳实施例中，步骤(4)中所述水的质量是所述7-氨基-3-氯代头孢烷酸质量的1-2倍，所述水是纯化水。在本发明一个较佳实施例中，步骤(4 )中所述碱包括氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸氢钠、三乙胺、氨水中的一种或多种。在本发明一个较佳实施例中，步骤(4)中所述碱是质量百分比为10%的氨水。在本发明一个较佳实施例中，步骤(4)中所述养晶时间是2小时。在本发明一个较佳实施例中，步骤(4)中所述pH值调节为4. 0-5. O。本发明的有益效果是本发明的头孢克洛的制备方法，该方法工艺路线简短，可采用一步法直接得到头孢克洛，节约了工艺时间的同时也大大节约了生产原料的成本，产品的质量收率从传统的I. 33提高到了 I. 42-1. 45，同时产品的纯度高、色级好，能大规模生产。
具体实施例方式下面对本发明的较佳实施例进行详细阐述，以使本发明的优点和特征能更易于被本领域技术人员理解，从而对本发明的保护范围做出更为清楚明确的界定。实施例
(1)称取50g7-氨基-3-氯代头孢烷酸溶解于250ml 二氯甲烷中加入500ml四口反应瓶中，反应体系温度降至-10°C — -5°C，加入36g四甲基胍，搅拌30分钟后得到7-氨基-3-氯代头孢烷酸溶解液； (2)往IOOOml四口反应瓶中加入200ml二氯甲烷和IOOml N，N-二甲基乙酰胺，称取78g苯甘氨酸邓盐和0. 05g 4- 二甲胺基吡啶加入到混合溶液中，搅拌10分钟后，把四口反应瓶置于液氮中使反应体系温度降至_35°C—-30°C，往反应瓶中滴加31. 8g特戊酰氯，在温度为_75°C—-65°C的条件下搅拌反应I小时，得到混合酸酐溶液；
(3 )把步骤(I)制得的7-氨基-3-氯代头孢烷酸溶解液滴加到步骤(2 )制得的混合酸酐溶液中，在温度为_50°C—-40°C下反应4小时，通过高效液相色谱法跟踪检测反应终点，当体系中7-氨基-3-氯代头孢烷酸含量小于2mg/ml时，反应结束，向体系中加入350g去离子水和55g浓盐酸，搅拌30分钟后静置分层，得到上层为头孢克洛与酸成盐的水溶液；
(4 )头孢克洛与酸成盐的水溶液中加入活性炭进行脱色，过滤，得到滤液，在反应瓶中加入75g纯化水，往水中一边滴加滤液，一边滴加质量百分比为10%的氨水，调节反应瓶中溶液PH值至头孢克洛等电点，直至滤液滴加完直至析晶完全，养晶2小时，过滤，用纯化水洗涤，干燥，得到72. 5g头孢克洛，头孢洛克的质量收率是I. 42-1. 45。本发明揭示的头孢克洛的制备方法，该方法工艺路线简短，制得的头孢克洛与酸成盐的水溶液不需要通过加入N，N-二甲基甲酰胺形成复合物再得到产品头孢克洛，可采用一步法直接得到头孢克洛，节约了工艺时间的同时也大大节约了生产原料的成本，产品的质量收率从传统的I. 33提高到了 I. 42-1. 45，同时产品的纯度高、色级好，能大规模生产。以上所述仅为本发明的实施例，并非因此限制本发明的专利范围，凡是利用本发明说明书所作的等效结构或等效流程变换，或直接或间接运用在其他相关的技术领域，均同理包括在本发明的专利保护范围内。
权利要求
1.一种头孢克洛的制备方法，其特征在于，包括步骤为 (1)7-氨基-3-氯代头孢烷酸与含氮有机碱成盐并溶解于有机溶剂中，得到7-氨基-3-氯代头孢烷酸溶解液； (2)以苯甘氨酸邓盐和特戊酰氯为原料溶解于有机溶剂中，在吡啶类催化剂的作用下反应得到混合酸酐溶液； (3)7-氨基-3-氯代头孢烷酸溶解液与混合酸酐溶液在吡啶类催化剂的作用下酰化缩合反应，加入酸水解，分相得到头孢克洛与酸成盐的水溶液； (4)对头孢克洛与酸成盐的水溶液脱色，过滤，滤液滴加入水中并同时用碱调节pH值至头孢克洛等电点，养晶，过滤，洗涤，干燥，得到头孢克洛。
2.根据权利要求I所述的头孢克洛的制备方法，其特征在于，步骤(4)中所述水的质量是所述7-氨基-3-氯代头孢烷酸质量的1-2倍，所述水是纯化水。
3.根据权利要求I所述的头孢克洛的制备方法，其特征在于，步骤(4)中所述碱包括氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸氢钠、三乙胺、氨水中的一种或多种。
4.根据权利要求3所述的头孢克洛的制备方法，其特征在于，步骤(4)中所述碱是质量百分比为10%的氨水。
5.根据权利要求I所述的头孢克洛的制备方法，其特征在于，步骤(4)中所述养晶时间是2小时。
6.根据权利要求I所述的头孢克洛的制备方法，其特征在于，步骤(4)中所述pH值调节为 4. 0-5. O。
全文摘要
本发明公开了一种头孢克洛的制备方法，包括步骤为7-氨基-3-氯代头孢烷酸与含氮有机碱成盐，与苯甘氨酸邓盐和特戊酰氯在催化剂的作用下得到的混合酸酐溶液进行酰化缩合反应，加入酸水解并脱色，过滤，滤液滴加入水中并同时用碱调节pH值至头孢克洛等电点，养晶，过滤，洗涤，干燥，得到头孢克洛。通过上述方式，本发明提供的一种头孢克洛的制备方法，该方法工艺路线简短，可采用一步法直接得到头孢克洛，节约了工艺时间的同时也大大节约了生产原料的成本，产品的质量收率提高，同时产品的纯度高、色级好，能大规模生产。
文档编号C07D501/59GK102796120SQ201210302968
公开日2012年11月28日 申请日期2012年8月24日 优先权日2012年8月24日
发明者曾润保, 黄建忠, 吕德新, 王芳 申请人:苏州中联化学制药有限公司