专利名称：一种高收率的醋酸群勃龙的合成方法
技术领域：
本发明涉及一种醋酸群勃龙的合成方法，尤其涉及一种高收率的醋酸群勃龙的合成方法。
背景技术：
醋酸群勃龙是一种蛋白同化激素，由于其对疯牛病具有预防作用，这使醋酸群勃龙的需求量不断增大。但醋酸群勃龙的合成路线较长，有些反应收率极低，使最终产品结晶的获得十分困难。传统醋酸群勃龙的生产工艺以4. 9 (11)-二烯雄甾3-17-二酮为原料，以对甲苯磺酸为催化剂，对3-位羰基进行保护，在采取还原、脱氢进行、水解得到群勃龙；最后群勃龙和乙酸酐进行酯化反应，得到群勃龙醋酸酯。该路线副产物多，质量低、收率低。《复旦学报医学版》2002年第29卷第3期，211-212页，公开了一种“高收率合成醋酸群勃 龙”的制备方法，其总收率为63. 1%。
发明内容
本发明的目的是提供一种种高收率的醋酸群勃龙的合成方法，采用酰氯和甲醇形成的酯作为保护剂，解决了 3-位羰基保护问题，17-位羰基还原，以及脱氢问题，大大提高了收率，降低了生产成本。本发明是通过以下技术方案实现的
I.醚化反应反应罐中投入甲醇降温至o°c，开搅拌，滴加乙酰氯，控温O 10°C。滴加完毕，投入雌甾-4，9-二烯-3，17—二酮，在10 13°C搅拌保温2小时。保温结束后，将料液抽入碱溶液调PH值至中性，在20 25°C下，搅拌30分钟，抽滤，水洗至中性，离心，得湿料。2.还原反应在反应罐中抽入甲醇,投入上步反应湿料，降温至0°C,在O 5°C下加入钾硼氢，加毕，搅拌保温I. 5小时；点板，点板合格后，加入冰醋酸调PH值至中性，减压浓缩至油状物，浓缩毕，用二氯甲烷溶解油状物，水洗至中性，水洗毕浓缩至油状物。3.水解反应在上步所得油状物加入甲醇，溶解全溶后，在10°C以下加入盐酸，调PHl 2之间，调毕，在10 15°C保温反应2小时，点板。点板合格后，加入碱液调PH值至中性，浓缩至干，加入二氯甲烷溶解，全溶后，水洗，水洗毕，加入无水硫酸镁脱水。4.脱氢反应脱水后抽滤出去无水硫酸镁得滤饼，用二氯甲烷漂洗滤饼。然后加入DDQ在O 5°C下，保温反应3小时。点板，点板合格后，抽滤，水洗，减压浓缩至稠糊状，降温至O 5°C离心，在90 100°C进烘干，得群勃龙。.酰化反应在的搪玻璃反应锅内，打开真空阀门，抽入苯、吡啶，然后打开投料口投入群勃龙，4-DMAP，滴加乙酰氯，温度控制在O 10°C，控制在I小时内滴完，保温O. 5小时。点板合格后，加入酸、水搅30分钟，水洗，水洗毕，减压浓缩至干。加入乙酸乙酯溶解，全溶后加入石油醚降温至降温至O 5°C离心。所述的醚化反应所涉及到原料质量比，甲醇乙酰氯雌留-4,9- 二烯-3，17—二酮=75 85:5 15:5 15。所述的还原反应所涉及到原料质量比，甲醇反应湿料钾硼氢二氯甲烷=95 105:95 105:1 10:180 220。所述的水解反应所涉及到原料质量比，油状物甲醇二氯甲烷无水硫酸镁=180 220:65 75:180 220:5 15。所述的脱氢反应所涉及到原料质量比，二氯甲烧滤饼DDQ =180 220 :180 220 6 12。所述的酰化反应所涉及到原料质量比,苯吡啶群勃龙4-DMAP :乙酰氯乙酸乙酯石油醚=95 105 5 15 :5 15 0. 2 O. 8 :5 15 :5 15 20 30。上述高收率醋酸群勃龙的合成方法，所涉及到的调PH值所加酸为冰醋酸或盐酸 的一种，浓度为20% 30%，所加入的碱为氢氧化钠或碳酸钠的一种，浓度为20% 30%。上述的高收率的醋酸群勃龙的合成方法，所涉及到的减压的条件是将常压减压至-O. 07 Pa -O. 09Pa 之间。上述的高收率的醋酸群勃龙的合成方法，所述的水洗，是用体积比为2 3倍的水洗，水洗次数为三次。本发明达到的技术效果是该工艺改进后，群勃龙收率由过去55 60%提高到70 75%，质量纯度由过去的93%提高到97. 5 99. 5% ;醋酸群勃龙的收率由过去88 90%提高到92 93. 5%，成本每公斤可下降200元左右。
具体实施例方式以下实施例旨在说明本发明而非对本发明的进一步限定。实施例I :
I.醚化反应在500L反应罐中投入80kg醇降温至0°C，开搅拌，滴加IOkg乙酰氯，控温O 10°C。滴加完毕，投入雌甾-4，9-二烯-3，17—二酮10kg，在10 13°C搅拌保温2小时。保温结束后，将料液抽入碳酸钠水溶液中、控温20 25°C，滴加结束控温20 25°C搅拌30分钟抽滤，用大量水洗至中性，离心，得湿料。2.还原水解脱氢反应在500L反应罐中抽入甲醇100kg，投入上步反应湿料，降温至(TC，加入5kg的钾硼氢，加时控温O 5°C，加毕，搅拌保温I. 5小时。点板，点板合格后，加入冰醋酸调PH值至中性，减压浓缩至油状物，浓缩毕，用200kg的二氯甲烷溶解油状物，全溶后每次用150kg的自来水洗中性，约洗三次，水洗毕浓缩至油状物。浓缩毕，油状物加入甲醇70kg,溶解全溶后，降温至10°C以下,加入5kg的试剂盐酸,调PHl 2之间，调毕，在10 15°C保温反应2小时，点板。点板合格后，加入NaOH水调PH值至中性，调毕，浓缩至干,加入200kg 二氯甲烷溶解，全溶后，每次加150kg的水洗三次。水洗毕,加入IOkg无水硫酸镁脱水。脱水后抽滤出去无水硫酸镁，用适量的二氯甲烷漂洗滤饼。抽滤漂洗毕，滤夜中，加入9kg的DDQ在O 5°C，保温反应3小时。点板，点板合格后，抽滤，用适量的二氯甲烷洗DDQ漂洗，二氯甲烷层加200kg30%的碳酸钠水洗。 分层后，有机层重复做二次，用自来水1000kg，分三次洗有机层。水洗毕，减压浓缩至稠糊状，降温至O 5°c离心，在90-10(TC进烘干，得群勃龙。3.酰化反应在300L的搪玻璃反应锅内，打开真空阀门，抽入苯100 kg、吡啶10kg。然后打开投料口投入IOkg群勃龙，O. 5 kg 4-DMAP，滴加乙酰氯10kg，温度控制在O 10°C,控制在I小时内滴完，保温O. 5小时。点板合格后，加入酸、水搅30分钟，分层毕，每次加入IOOkg的水洗三次,水洗毕,减压浓缩至干。加入乙酸乙酯IOkg溶解,全溶后加入25kg石油醚降温至降温至O 5°C离心。采用上述方法所得产品的技术指标如下
权利要求
1.一种高收率的醋酸群勃龙的合成方法，其特征在于包括以下步骤 (1)醚化反应在反应罐中投入甲醇降温至(TC，开搅拌，滴加乙酰氯，控温O 10°C;然后投入雌甾-4，9- 二烯-3，17—二酮，在10 13°C搅拌保温2小时；将料液加入碱调PH值至中性，在20 25°C下搅拌30分钟，抽滤，水洗至中性，离心，得湿料； (2)还原反应在反应罐中抽入甲醇，投入上步反应湿料，降温至0°C，在O 5°C下加入钾硼氢，搅拌并保温I. 5小时；加入冰醋酸调PH值至中性，减压浓缩至油状物，然后用二氯甲烷溶解油状物，水洗至中性，浓缩至油状物； (3)水解反应在上步所制得的油状物中加入甲醇，溶解，在10°C以下加入盐酸，调PHl 2之间，在10 15°C保温反应2小时，加入碱调PH值至中性，浓缩，加入二氯甲烷溶解，水洗，加入无水硫酸镁脱水； (4)脱氢反应上述步骤脱水后，抽滤出无水硫酸镁得滤饼，用二氯甲烷漂洗滤饼；力口入DDQ在O 5°C保温反应3小时，抽滤，水洗，减压浓缩至稠糊状，降温至O 5°C离心，在90-100°C进烘干，得群勃龙； (5)酰化反应在搪玻璃反应锅内，打开真空阀门，抽入苯、吡啶，然后打开投料口投入群勃龙、4-DMAP、乙酰氯，温度控制在O 10°C，在I小时内滴完，保温O. 5小时；加入酸、水搅30分钟，水洗，减压浓缩至干，加入乙酸乙酯溶解，加入石油醚降温至O 5°C离心，制得醋酸群勃龙； 所述的醚化反应所涉及到原料质量比，甲醇乙酰氯雌甾-4，9-二烯-3，17—二酮=75 85:5 15:5 15 ； 所述的还原反应所涉及到原料质量比，甲醇反应湿料钾硼氢二氯甲烷=95 105:95 105:1 10:180 220 ； 所述的水解反应所涉及到原料质量比，油状物甲醇二氯甲烷无水硫酸镁=180 220:65 75:180 220:5 15 ; 所述的脱氢反应所涉及到原料质量比，二氯甲烷滤饼=DDQ =180 220 180 220 6 12 ; 所述的酰化反应所涉及到原料质量比，苯吡啶群勃龙4-DMAP :乙酰氯乙酸乙酯石油醚=95 105 5 15 :5 15 0. 2 O. 8 :5 15 :5 15 20 30。
2.根据权利要求I所述的一种高收率的醋酸群勃龙的合成方法，其特征在于所涉及到的调PH值所加酸为冰醋酸或盐酸的一种，浓度为20% 30%，所加入的碱为氢氧化钠或碳酸钠的一种，浓度为20% 30%。
3.根据权利要求I所述的一种高收率的醋酸群勃龙的合成方法，其特征在于所涉及到的减压的条件是将常压减压至-O. 07M Pa -O. 09MPa之间。
4.根据权利要求I所述的一种高收率的醋酸群勃龙的合成方法，其特征在于所述的水洗，是用体积比为2 3倍的水洗,水洗次数为三次。
全文摘要
本发明涉及一种醋酸群勃龙的合成方法，1、醚化反应在反应罐中投入甲醇、乙酰氯、雌甾-4，9-二烯-3，17—二酮，搅拌，调pH值，抽滤，水洗，离心。2、还原反应加入钾硼氢，搅拌，调pH值，水洗，浓缩。3、水解反应加入甲醇、盐酸，点板，调pH值，浓缩，加入二氯甲烷溶解，水洗，脱水。4、脱氢反应用二氯甲烷漂洗，然后加入DDQ，点板，抽滤，水洗，浓缩，降温，烘干，得群勃龙。5、酰化反应抽入苯、吡啶，然后投入群勃龙，4-DMAP，滴加乙酰氯，保温，点板，水洗，浓缩。采用本发明的方法，醋酸群勃龙的收率由过去88～90%提高到92～93.5%，成本每公斤可下降200元左右。
文档编号C07J1/00GK102924553SQ201210361709
公开日2013年2月13日 申请日期2012年9月26日 优先权日2012年9月26日
发明者王延贞, 薛文武, 刘卫东, 张国俊 申请人:宜城市共同药业有限公司