专利名称：(r)-n-溴化甲基纳曲酮的晶体形式及其用途的制作方法
(R)-N-溴化甲基纳曲酮的晶体形式及其用途本申请是2008年3月28日提交的申请号为200880017624. 7 (PCT/US2008/004116)之申请“(R)-N-溴化甲基纳曲酮的晶体形式及其用途”的分案申请。
背景技术：
阿片样物质被广泛用于患有晚期癌症和其它晚期疾病的患者中以减轻痛苦。阿片样物质是麻醉药，其活化位于中枢神经系统中的阿片样物质受体以减轻疼痛。然而，阿片样物质还与中枢神经系统以外的受体作用，这导致包括便秘、恶心、呕吐、尿潴留以及严重瘙痒的副作用。最显著的是在胃肠(GI)道中的作用，其中阿片样物质抑制胃排空和肠推进运动的活动性，从而降低肠道运输速度，形成便秘。由于阿片样物质所导致的副作用，其对疼痛的有效性常常受到限制，这些副作用可导致虚弱并常导致患者停止使用阿片样物质止痛剂。研究表明，除了止痛剂阿片样物质引起副作用以外，内源性阿片样物质化合物 和受体也可影响胃肠(GI)道的活动性，并且可参与动物和人中肠道动力和流体经粘膜运输的正常调节(Koch, T. R 等，Digestive Diseases and Sciences 1991, 36, 712-728 ；Schuller, A. G. P.等，Society of Neuroscience Abstracts 1998,24,524, Reisine, T.,and Pasternak,G. ,Goodman & Gilman' s The Pharmacological Basis of TherapeuticsNinth Edition 1996，521-555 以及 Bagnol，D.等，Regul. P印t. 1993，47，259-273)。因此，内源性化合物和/或受体活性的异常生理水平可导致肠功能障碍。例如，进行过手术(尤其是腹部手术)的患者常患有特定的肠功能障碍，称为术后(或手术后)肠梗阻，这可能是由于天然阿片样物质水平的波动引起的。同样，近期生产过的女性常患有产后肠梗阻，这被是认为由作为生产应激结果的类似的天然阿片样物质波动引起的。与术后或产后肠梗阻相关的胃肠功能障碍通常可持续3-5天，其中一些严重的病例可持续I周以上。现在，手术后给患者施用阿片样物质止痛剂几乎是普遍选择的，这可加剧肠功能障碍，从而延迟正常肠功能的恢复、延长住院时间并增加医疗护理成本。已经研究了阿片样物质受体拮抗剂如纳洛酮、纳曲酮和纳美芬，其作为拮抗阿片样物质的不想要的外周作用的方法。然而，这些药剂不仅作用于外周阿片样物质受体，而且还作用于中枢神经系统位点，使得它们有时逆转了阿片样物质的有益止痛作用，或者引起阿片样物质戒断症状。用于控制阿片样物质引起的副作用的优选方法包括施用不易穿过血脑屏障的外周阿片样物质受体拮抗剂化合物。例如，已公开了外周μ阿片样物质受体拮抗剂化合物甲基纳曲酮和相关化合物用于抑制患者中阿片样物质引起的副作用(例如便秘、瘙痒、恶心和/或呕吐)。参见例如美国专利Nos. 5，972，954,5, 102，887,4, 861，781和4，719，215 ;以及 Yuan, C. -S.等· Drug and Alcohol Dependence 1998,52,161。同样，已描述了外周选择性哌啶-N-烷基羧酸酯和3，4- 二甲基-4-芳基-哌啶阿片样物质受体拮抗剂可用于治疗阿片样物质引起的副作用便秘、恶心或呕吐以及肠易激综合征和特发性便秘。参见例如美国专利 Nos. 5，250，542,5, 434，171,5, 159，081 以及 5，270，328。期望以适于给需要治疗任意上述病症的患者施用的形式提供外周μ阿片样物质受体拮抗剂化合物将是理想的。
发明内容
本发明提供了化合物I ( 一种外周μ阿片样物质受体拮抗剂)的固体形式
权利要求
1.化合物I的B形式
2.权利要求I的化合物，其特征在于所述化合物在其X射线粉末衍射图中具有选自2 Θ 为约 7. 9,8. 18,20. 3,21. 44,24. 11 以及 25. 12 度的一个或多个峰。
3.权利要求2的化合物，其特征在于所述化合物在其X射线粉末衍射图中具有选自2 Θ为约7. 9,8. 18,20. 3,21. 44,24. 11以及25. 12度的两个或更多个峰。
4.权利要求3的化合物，其特征在于所述化合物在其X射线粉末衍射图中具有选自2 Θ为约7. 9,8. 18,20. 3,21. 44,24. 11以及25. 12度的三个或更多个峰。
5.权利要求4的化合物，其特征在于所述化合物在其X射线粉末衍射图中基本上具有选自 2 Θ 为约 7. 9,8. 18,10. 64,11. 57,12. 68,13. 44,13. 89,14. 38,15. 42,16. 01,16. 39、17.18,19. 89,20. 79,21. 44,21. 9,23. 35,24. 49,24. 87,25. 53 以及 29. 17 度的所有峰。
6.权利要求5的化合物，其特征在于所述化合物在其X射线粉末衍射图中基本上具有选自以下的所有峰
7.权利要求6的化合物，其特征在于所述化合物具有与图4所示基本上相似的X射线粉末衍射图。
8.化合物I的D形式
9.权利要求8的化合物，其特征在于所述化合物在其X射线粉末衍射图中具有选自2 Θ为约7. 66,8. 42、14. 79以及21. 06度的一个或多个峰。
10.权利要求9的化合物，其特征在于所述化合物在其X射线粉末衍射图中具有选自2 Θ为约7. 66,8. 42、14. 79以及21. 06度的两个或更多个峰。
11.权利要求10的化合物，其特征在于所述化合物在其X射线粉末衍射图中具有选自2 Θ为约7. 66,8. 42、14. 79以及21. 06度的三个或更多个峰。
12.权利要求11的化合物，其特征在于所述化合物在其X射线粉末衍射图中基本上具有选自 2 Θ 为约 7. 66,8. 42,12. 85,13. 48,16. 11,17. 53,18. 67,19. 61,21. 06,21. 79、22.07,23. 25,24. 53 以及 26. 23 度的所有峰。
13.权利要求12的化合物，其特征在于所述化合物在其X射线粉末衍射图中基本上具有选自以下的所有峰
14.权利要求13的化合物，其特征在于所述化合物具有与图6所示基本上相似的X射线粉末衍射图。
15.化合物I的C形式
16.权利要求15的化合物，其特征在于所述化合物在其由150±1°K温度下收集的单晶数据计算得到的X射线粉末衍射图中具有选自2 Θ为约10. 8、12. 8、14. 8、15. 9、16. 25、·18. 5,19. 15,22,23. 6,24. 25,25. 7,27. 5,28. 1,28. 9,31. 5 以及 31. 75 度的一个或多个峰。
17.权利要求16的化合物，其特征在于所述化合物在其由150±1°K温度下收集的单晶数据计算得到的X射线粉末衍射图中具有选自2 Θ为约10. 8、12. 8、14. 8、15. 9、16. 25、·18. 5,19. 15,22,23. 6,24. 25,25. 7,27. 5,28. 1,28. 9,31. 5 以及 31. 75 度的两个或更多个峰。
18.权利要求17的化合物，其特征在于所述化合物在其由150±1°K温度下收集的单晶数据计算得到的X射线粉末衍射图中具有选自2 Θ为约10. 8、12. 8、14. 8、15. 9、16. 25、·18.5,19. 15,22,23. 6,24. 25,25. 7,27. 5,28. 1,28. 9,31. 5 以及 31. 75 度的三个或更多个峰。
19.权利要求18的化合物，其特征在于所述化合物在其由150±1°K温度下收集的单晶数据计算得到的X射线粉末衍射图中基本上具有选自2Θ为约10. 8、12. 8、14. 8、15. 9、·16. 25,18. 5,19. 15,22,23. 6,24. 25,25. 7,27. 5,28. 1,28. 9,31. 5 以及 31. 75 度的所有峰。
20.权利要求19的化合物，其特征在于所述化合物在其由150±1°K温度下收集的单晶数据计算得到的X射线粉末衍射图中基本上具有选自以下的所有峰
21.权利要求20的化合物，其特征在于所述化合物具有与图8所示基本上相似的由150±1° K温度下收集的单晶数据计算得到的X射线粉末衍射图。
22.权利要求15的化合物，其特征在于所述化合物具有以下单斜晶胞参数
23.一种组合物，其包含化合物I的A形式和C形式的混合物
24.权利要求23的组合物，其特征在于所述组合物在其X射线粉末衍射图中具有选自2Θ为约10. 58和22. 74度的一个或两个峰。
25.权利要求24的组合物，其特征在于所述组合物在其X射线粉末衍射图中基本上具有选自 2 Θ 为约 10. 58,11. 56,13. 88,15. 42,20. 82,21. 86,22. 74,23. 2,24. 74 以及 26. 96度的所有峰。
26.权利要求25的组合物，其特征在于所述组合物在其X射线粉末衍射图中基本上具有选自以下的所有峰
27.权利要求26的组合物，其特征在于所述组合物具有与图9所示基本上相似的X射线粉末衍射图。
28.无定形化合物I:
29.化合物I的A形式
30.权利要求29的组合物，其包含A形式和无定形化合物I。
31.一种组合物，其包含B形式、C形式、D形式和无定形化合物I中的至少两种。
32.一种药物组合物，其包含 (a)权利要求29的化合物； (b)权利要求31的组合物，或者 (C)B形式、C形式、D形式或无定形化合物I中的一种或多种，以及任选地药学上可接受的载体、辅药或赋形剂。
33.一种口服制剂，其包含权利要求32的药物组合物。
34.一种口服制剂，其包含核心和肠溶包衣，所述核心含有权利要求32的药物组合物、螯合剂和表面活性剂。
35.权利要求34的制剂，其中所述核心包含球、珠或丸。
36.权利要求35的制剂，其中所述核心还包含载体、粘合剂、填充剂和/或崩解剂。
37.权利要求36的制剂，其还包含粘膜粘附包衣和粘膜粘附释放控制剂，其中所述粘膜粘附包衣包含权利要求32的药物组合物。
38.一种口服制剂，其包含权利要求32的药物组合物，其中所述制剂实现以至少两个独立的部分递送所述化合物，第一部分被递送至胃中，第二部分递送至上段肠道中； 其中所述制剂包含含有权利要求32的药物组合物的核心、含有所述组合物的粘膜粘附包衣和粘膜粘附释放控制剂，以及 其中将所述第一部分递送至胃基本上来自于所述粘膜粘附包衣，将所述第二部分递送至肠基本上来自于所述核心。
39.一种口服制剂，其包含核心和肠溶包衣，所述核心含有权利要求32的药物组合物、螯合剂和表面活性剂。
40.权利要求39的制剂，其中所述核心包含多颗粒、丸粒、颗粒、球或粒子以及至少一种其它赋形剂。
41.权利要求40的制剂，其中所述核心包含填充剂或粘合剂或崩解剂。
42.权利要求41的制剂，其中所述填充剂或粘合剂包括微晶纤维素。
43.权利要求42的制剂，其中所述核心还包含崩解剂。
44.权利要求43的制剂，其中所述崩解剂是交联聚维酮。
45.权利要求44的制剂，其中所制备的核心在胶囊壳内或者被压制成片剂形式。
46.一种减轻接受阿片样物质治疗的对象中阿片样物质治疗的副作用的方法，包括向所述对象施用权利要求32的药物组合物。
47.权利要求46的方法，其特征在于所述病症是由阿片样物质受体活性引起、介导或加剧的。
48.一种减轻对象中内源性阿片样物质活性的作用的方法，包括向所述对象施用一种组合物，所述组合物包含有效量的权利要求32的药物组合物。
49.权利要求48的方法，其中所述由治疗引起的副作用包括选自以下的至少一种作用肠动力抑制、胃肠功能障碍、便秘、肠动力减弱、嵌塞(impaction)、胃动力减弱、GI括约肌收缩、括约肌张力增加、胃肠动力抑制、胃排空抑制、胃排空延迟、排泄不完全、恶心、呕吐、皮肤潮红、胃气胀、腹胀、出汗、烦躁不安、瘙痒和尿潴留。
50.权利要求49的方法，其中所述对象是接受短期施用阿片样物质的患者或接受长期施用阿片样物质的患者。
51.权利要求50的方法，其中所述由治疗引起的副作用包括选自以下的至少一种病症或疾病肠梗阻、手术后肠梗阻、瘫痪性肠梗阻、产后肠梗阻、腹部手术后形成的胃肠功能障碍以及特发性便秘。
全文摘要
本发明提供了一种可用作外周μ阿片样物质受体拮抗剂的(R)-N-甲基纳曲酮的新形式及其组合物。
文档编号C07D489/08GK102942572SQ20121036121
公开日2013年2月27日 申请日期2008年3月28日 优先权日2007年3月29日
发明者瓦列里娅·N·斯莫伦斯卡亚, 卡杜姆·A·阿尔沙雷菲, 朱利奥·佩雷斯, 赛义德·M·沙阿, 托马斯·A·博伊德 申请人:普罗热尼奇制药公司, 惠氏有限责任公司