专利名称：一种高收率的宝丹酮的合成方法
技术领域：
本发明涉及一种宝丹酮的合成方法，尤其涉及一种高收率的宝丹酮的合成方法。
背景技术：
宝丹酮是睾酮的衍生物，因此继承了睾酮的大部分性质，比如雄性激素能力和蛋白质合成能力。宝丹酮使肌纤维细胞的氮平衡状态随时保持趋于正向，使肌纤维细胞加速合成蛋白质，肌纤维细胞因此而扩张膨胀，对体能锻炼者增强肌肉，增强耐力有很大功效。因宝丹酮没有明显的雄性、雌性趋向，故其很少见有副作用，因此受到广大消费者的认可。而传统宝丹酮的生产工艺以4-AD为原料，硼氢化钾还原，再用二氧化锰氧化，再脱氢制成.该路线副产物多，质量低、收率低。经过改进后，以1. 4-二烯雄留-3，17-二酮(1.4-ADD)为原料，采用吡啶溴氢酸盐作为催化剂，原甲酸三乙酯为醚化剂，三乙胺为终止剂，首先对1.4-ADD 3-位羰基进行保护，得到醚化物，然后采用硼氢化钠为还原剂对17-位羰基进行还原，最后采用酸水对3-位羰基的保护去掉，在用碱水去除多余的游离酸，得到了宝丹酮。
发明内容
本发明的目的是提供一种高收率的宝丹酮的合成方法，采用酰氯和甲醇形成的酯作为保护剂，选择了较好的催化剂，解决了 1.4-ADD、3 -位羰基保护问题，以及17-位羰基的还原，对3-位羰基进行保护的问题，从而提高了收率，降低了生产成本。本发明是通过以下技术方案实现的1.醚化反应
在装有搅拌的反应釜内，投入无水乙醇，原甲酸三乙酯、再在搅拌的情况下，投入1.4-ADD，搅拌5分钟；调节反`应釜内温度至39 42 °C，再投入吡啶溴氢酸盐，反应8小时，加入三乙胺，降温至0 5°C，保`温搅拌I小时。当反应液达到中性时，在0±2°C下，冷冻结晶。将所得醚化物用无水乙醇稍洗，甩滤，得湿醚化物。2.还原水解反应
在反应锅内，先投入甲醇，启动搅拌，再投入醚化物，吡唆、降温至一2 2°C ;在搅拌下投入硼氢化钠，在I小时内投入，在一 2 2°C，保温反应I小时，做薄板层析；待还原反应结束后，调温至10±5°C，调加36%盐酸，调PH至2. 0左右，浓缩至浓浆状，冲入350 400L的水，冷至0 5°C ;离心，得还原水解物即宝丹酮粗品，烘干。3.粗品的精制
在反应釜中投入宝丹酮粗品、甲醇、水；蒸汽加热，回流I小时，降温至0 5°C，离心。所述的醚化反应中，所投入的无水乙醇、原甲酸三乙酯、1. 4-ADD、吡啶溴氢酸盐、三乙胺的重量比为60 65:40 45:60 80:0.1 0. 5:0. 5 1. 5。所述的还原水解反应中，所投入的甲醇、醚化物、硼氢化钠、盐酸和水的重量比为65 70:7 8:0. 5 1:5 10:35 40。
所述的粗品的精制所投入的宝丹酮、甲醇和水的重量比为60 65:95 105:35 45。上述的一种高收率的宝丹酮的合成方法，所述的醚化反应中，稍洗所得醚化物用的无水乙醇与该所得醚化物的重量比为70 80:90 100。上述的一种高收率的宝丹酮的合成方法，所述的还原水解反应中，盐酸的滴加速度以物料不发生爆沸为准，温度不超过20°c，盐酸滴加完毕后，调温度至10 20°C，保温反应I小时。上述的一种高收率的宝丹酮的合成方法，所述的水解反应结束的减压浓缩，浓缩时反应锅内的真空不得底于-0. 06Mpa。上述的一种高收率的宝丹酮的合成方法，所述的将还原水解物即宝丹酮粗品烘干的烘干条件为将还原水解物放入烘箱烘干，烘干温度80 90°C，水分控制应小于0. 5 %，熔点:154 1600C o本发明达到的技术效果是1、用新的催化剂吡啶溴氢酸盐，反应选择性更强使得3位保护比较完全而17位基本上没保护，从而提高了保护的收率和质量。
2、在还原水解反应步骤中，投入醚化物之前先将溶剂加入少量吡啶，调成弱碱，使加入保护物后不会出现水解现象，从而又提高了还原这步的收率和质量。3.该工艺实现一步得到宝丹酮，较过去用DDQ脱氢的方法，节约了产品的成本。
具体实施例方式以下实施例旨在说明本发明而非对本发明的进一步限定。实施例1 2，见表I。实施例11.醚化反应
在300L装有搅拌的反应釜内，计量投入无水乙醇72 kg，原甲酸三乙酯42 kg、再在搅拌的情况下，投入1. 4-ADD 75 kg，搅拌5分钟。调节反应釜内温度为39 42 °C，再投入吡啶溴氢酸盐0. 3 kg，反应开始，记时8小时，反应结束后加入三乙胺1. 0 Kg,降温至0 5°C，并控制温度在0 5°C，保温搅拌I个小时。当反应液达到中性时，醚化反应结束，打开冷冻盐水，在0±2°C下，冷冻结晶。醚化反应终止后，从反应釜内将醚化物放出，用无水乙醇100 kg稍洗，甩滤，得湿醚化物。2.还原水解反应
在1000L洗净烘干的反应锅内，先投入680 kg甲醇、8kg吡啶，启动搅拌，再投入醚化物75kg,开盐水降温至一 2 2°C。在搅拌下,投入8.5 kg硼氢化钠，在I个小时内分批投入，投完后，在一 2 2V,保温反应I小时，做薄板层析。待还原反应结束后，调温至10±5°C，调加36%盐酸约80 kg,调PH至2. 0左右，盐酸的滴加速度以物料不发生爆沸为准，同时温度不超过20°C,盐酸滴加完毕后,调温度至10 20°C,保温反应I小时。水解反应结束，减压浓缩，浓缩时反应锅内的真空不得底于-0. 06MPa，浓缩至浓浆状，停止浓缩，并冲入380 kg的水，冷至0 5°C。离心，得还原水解物即宝丹酮粗品。将还原水解物放入烘箱烘干，烘干温度80 90°C，水分控制应小于0. 5 %，熔点154 160°C。
3.粗品的精制
打开反应釜的投料口，将宝丹酮粗品60 kg、甲醇100 kg，水40kg —次投入罐中。打开蒸汽进行加热，回流I小时，降温，降温至0 5°C，离心。实施例21.醚化反应
在300L装有搅拌的反应釜内，计量投入无水乙醇75 kg,原甲酸三乙酯45kg，再在搅拌的情况下，投入1.4-ADD 76 kg，搅拌5分钟。调节反应釜内温度为39 42°C，再投入吡啶溴氢酸盐0. 2 kg,反应开始，记时8小时，反应结束后加入三乙胺1. 2 Kg,降温至0 5°C，并控制温度在0 5°C，保温搅拌I个小时。当反应液达到中性时，醚化反应结束，打开冷冻盐水，在0 ± 2°C下，冷冻结晶。醚化反应终止后，从反应釜内将醚化物放出，用无水乙醇90 kg稍洗，甩滤，得湿醚化物。2.还原水解反应
在1000L洗净烘干的反应锅内，先投入650 kg甲醇，启动搅拌，再投入醚化物70kg，开盐水降温至一 2 2°C。在搅拌下，投入7kg硼氢化钠，在I个小时内分批投入，投完后，在一 2 2V，保温反应I小时，做薄板层析。待还原反应结束后，调温至10±5°C，调加36%盐酸约70 kg，调PH至2. 0左右，盐酸的滴加速度以物料不发 生爆沸为准，同时温度不超过20°C,盐酸滴加完毕后,调温度至10 20°C,保温反应I小时。水解反应结束,减压浓缩，浓缩时反应锅内的真空不得底于-0. 06MPa，浓缩至浓浆状，停止浓缩，并冲入350 kg的水，冷至0 5°C。离心，得还原水解物即宝丹酮粗品。将还原水解物放入烘箱烘干，烘干温度80 90°C，水分控制应小于0. 5 %，熔点:154-160。。。3.粗品的精制
打开反应釜的投料口，将宝丹酮粗品62 kg、甲醇95 kg，水42kg —次投入罐中。打开蒸汽进行加热，回流I小时，降温，降温至0 5°C，离心。本发明合成方法采用了新的催化剂吡啶溴氢酸盐，且在还原水解反应步骤中，先将溶剂加入少量吡啶，调成弱碱，使加入保护物后不会出现水解现象，从而提高了产品的收率和质量。现将本发明方法与传统方法在收率、质量的对比如下
权利要求
1.一种高收率的宝丹酮的合成方法，其特征在于包括以下步骤 第一歩，醚化反应在装有搅拌的反应釜内，投入无水こ醇，原甲酸三こ酷、再在搅拌的情况下，投入1. 4-ADD，搅拌5分钟；调节反应釜内温度至39 42で，再投入吡啶溴氢酸盐，反应8小时，加入三こ胺，降温至O 5°C，保温搅拌I小时；当反应液达到中性时，在0±2°C下，冷冻结晶；将所得醚化物用无水こ醇稍洗，甩滤，得湿醚化物； 第二步，还原水解反应在反应锅内，先投入甲醇，吡啶，启动搅拌，再投入醚化物，降温至一 2 2°C;在搅拌下投入硼氢化钠，在I小时内投入，在一 2 2°C，保温反应I小吋，做薄板层析；待还原反应结束后，调温至10±5°C，调加36%盐酸，调PH至2. O左右，浓缩至浓浆状，冲入350 400L的水，冷至0 5°C ;离心，得还原水解物即宝丹酮粗品，烘干； 第三步，粗品的精制在反应釜中投入宝丹酮粗品、甲醇、水，蒸汽加热，回流I小时，降温至0 5°C，离心； 所述的醚化反应中，所投入的无水こ醇、原甲酸三こ酷、1. 4-ADD、吡啶溴氢酸盐、三こ胺的重量比为60 65:40 45:60 80:0.1 0. 5:0. 5 1. 5 ; 所述的还原水解反应中，所投入的甲醇、醚化物、硼氢化钠、盐酸和水的重量比为65 70:7 8:0. 5 1:5 10:35 40 ； 所述的粗品的精制所投入的宝丹酮、甲醇和水的重量比为60 65:95 105:35 45。
2.根据权利要求1所述的ー种高收率的宝丹酮的合成方法，其特征在于所述的醚化反应中，稍洗所得醚化物用的无水こ醇与该所得醚化物的重量比为70 80:90 100。
3.根据权利要求1所述的ー种高收率的宝丹酮的合成方法，其特征在于所述的还原水解反应中，盐酸的滴加速度以物料不发生爆沸为准，温度不超过20°C，盐酸滴加完毕后，调温度至10 20°C，保温反应I小吋。
4.根据权利要求1所述的ー种高收率的宝丹酮的合成方法，其特征在于所述的水解反应结束的减压浓缩，浓缩时反应锅内的真空不得底于-0. 06Mpa。
5.根据权利要求1所述的ー种高收率的宝丹酮的合成方法，其特征在于所述的将还原水解物即宝丹酮粗品烘干的烘干条件为将还原水解物放入烘箱烘干，烘干温度80 90°C，水分控制小于0. 5 %，熔点:154 1600C o
全文摘要
本发明涉及一种高收率的宝丹酮的合成方法，它包括以下步骤1、醚化反应在反应釜内，投入无水乙醇、原甲酸三乙酯，搅拌，投入1.4-ADD、吡啶溴氢酸盐、三乙胺，冷冻结晶，用无水乙醇稍洗，甩滤，得湿醚化物。2、还原水解反应在反应釜内，先投入甲醇，搅拌，再投入醚化物吡啶、硼氢化钠，保温反应，做薄板层析。待还原反应结束后，调温，调pH，浓缩至浓浆状，冲入水，冷却，离心，得还原水解物即宝丹酮粗品，烘干。3.粗品的精制在反应釜中投入宝丹酮粗品、甲醇、水，蒸汽加热，降温，离心。本发明采用新的催化剂吡啶溴氢酸盐，提高了保护的收率和质量。本发明实现一步得到宝丹酮，较过去用DDQ脱氢的方法，节约了产品的成本。
文档编号C07J1/00GK103030677SQ20121036167
公开日2013年4月10日 申请日期2012年9月26日 优先权日2012年9月26日
发明者系祖斌, 薛文武, 刘卫东, 王延贞 申请人:宜城市共同药业有限公司