专利名称：一种高收率诺龙的合成方法
技术领域：
本发明涉及一种诺龙的合成方法，尤其涉及一种高收率的诺龙的合成方法。
背景技术：
诺龙作为一种兴奋剂，主要用于老年人的营养缺乏，消瘦，用于严重烧伤和动过手术的人，并能促进肌肉的生长发育，增加训练耐力和训练负荷。传统诺龙的生产工艺以19-去甲雄烯二酮为原料，硼氢化钾还原，再用二氧化锰氧化，该路线副产物多，质量低、收率低。CN101456888A公开了 “一种美替诺龙的制备方法”，其以醋酸异睾酮为原料，质子酸为催化剂，经过缩酮氧化反应及格氏反应，制得一种美替诺龙，其方法仅是将现有的美替诺 龙转化为美替诺龙醋酸酯之后再醇解得到美替诺龙。本发明经过改进后，采用吡啶溴氢酸盐作为催化剂，原甲酸三乙酯为醚化剂，三乙胺为终止剂，首先对4-AD 3-位羰基进行保护，得到醚化物，然后采用硼氢化钠为还原剂对17-位羰基进行还原，最后采用酸水对3-位羰基的保护去掉，得到了诺龙。
发明内容
本发明的目的是提供一种高收率的诺龙的合成方法，采用选择了较好的催化剂，解决了 3-位羰基保护问题，17-位羰基还原，最后对3-位羰基去保护的研究开发，从而了保护的收率和质量。本发明是通过以下技术方案实现的
(1)醚化反应在装有搅拌的反应釜内，投入无水乙醇，原甲酸三乙酯，在搅拌的情况下，投入19-去甲雄烯二酮，搅拌5分钟；在39 41°C下，投入吡啶溴氢酸盐反应8小时，然后加入三乙胺，降温至O 5°C，保温搅拌I个小时，冷冻结晶；从反应釜内将醚化物放出，潲洗，甩滤，得湿醚化物；
(2)还原水解反应在反应锅内，先投入甲醇，启动搅拌，再投入醚化物，降温至一2 2°C;在搅拌下，投入硼氢化钠，在一 2 2°C保温反应I小时，做薄板层析；待还原反应结束后，调温至10±5°C，加酸调PH至2 3，加完后，在10 20°C下反应I小时；减压浓缩，浓缩时反应锅内的真空不得底于-O. 06MPa，浓缩至浓浆状时，冲入水，冷至O 5°C ;离心，得还原水解物即诺龙粗品，烘干；
(3)粗品的精制打开反应圣的投料口，将诺龙粗品、乙酸乙酷、石油酿一次投入iiS中；在50 60°C下加热O. 5-1. O小时直至全部溶解，降温至O 5°C，离心，烘干得诺龙精品；所述的醚化反应所涉及到的原料质量比为，无水乙醇原甲酸三乙酯19-去甲雄烯二酮吡啶溴氢酸盐三乙胺=70 75:35 45:70 80:0.1 O. 5:0. 5 1. 5 ;
所述的还原水解反应所涉及到的原料质量比为，甲醇醚化物硼氢化钠=65 70:7 8:0. 5 I ;
所述的粗品精制所涉及到的原料质量比为，诺龙粗品乙酸乙酯石油醚=6 7:2. 5 3. 5:3. 5 4. 5。
上述高收率诺龙的合成方法，醚化反应中潲洗所用的是无水乙醇，无水乙醇与醚化物的重量比为无水乙醇醚化物=4:3 ;所述的冷冻结晶的条件是，打开冷冻盐水，冷冻盐水是，温度条件是O±2°C。上述高收率诺龙的合成方法，还原水解反应中调节PH值用的酸是盐酸，浓度为36%，盐酸的滴加速度以物料不发生爆沸为准，同时温度不超过20°C。上述的高收率诺龙的合成方法，还原水解反应结束后减压浓缩，所述浓缩至浓浆状时，冲入水，其中水与浓缩物的体积比为1:1 2 ;所述烘干，烘干温度50 60°C，水分控制应小于O. 5 %。上述的高收率诺龙的合成方法，粗品精制所涉及到的烘干，是将湿料均匀摊在烘盘中，装入烘箱进行烘干，烘干温度应控制在60 70°C。本发明达到的技术效果是1、用新的催化剂吡啶溴氢酸盐，反应选择性更强使得 3位保护比较完全而17位基本上没保护从而提高了保护的收率和质量。2、在投还原之前先将溶剂加入少量吡啶溴氢酸盐，调成弱碱，使加入保护物后不会出现水解现象，从而又提高了还原这步的收率和质量。
具体实施例方式以下实施例旨在说明本发明而非对本发明的进一步限定。实施例1 :1.醚化反应在300L装有搅拌的反应釜内，计量投入无水乙醇72 kg，原甲酸三乙酯40kg、再在搅拌的情况下，投入19-去甲雄烯二酮75kg，搅拌5分钟；调节反应釜内温度为39 41°C，再投入吡啶溴氢酸盐O. 3 kg,反应开始，记时8小时，反应结束后加入三乙胺1. OKg，降温至O 5°C，并控制温度在O 5°C，保温搅拌I个小时。当反应液达到中性时，醚化反应结束，打开冷冻盐水，在0±2°C下，冷冻结晶；醚化反应终止后，从反应釜内将醚化物放出，用无水乙醇98kg稍洗，甩滤，得湿醚化物。2.还原水解反应在1000L洗净烘干的反应锅内，先投入680 kg甲醇，启动搅拌，再投入醚化物75kg，开盐水降温至一 2 2°C。在搅拌下，投入8 kg硼氢化钠，在I个小时内分批投入，投完后，在一 2 2°C，保温反应I小时，做薄板层析。待还原反应结束后，调温至10±5°C，调加36%盐酸约80 kg,调PH至2. O左右，盐酸的滴加速度以物料不发生爆沸为准，同时温度不超过20°C,盐酸滴加完毕后,调温度至10 20°C,保温反应I小时。水解反应结束，减压浓缩，浓缩时反应锅内的真空不得底于-O. 06MPa，浓缩至浓浆状，停止浓缩，并冲入350 400L的水，冷至O 5°C。离心，得还原水解物即诺龙粗品。将还原水解物放入烘箱烘干，烘干温度50 60°C，水分控制应小于O. 5 %。3.粗品的精制打开反应釜的投料口，将诺龙粗品64 68 kg、乙酸乙酯30kg，石油醚40 kg—次投入罐中。加热溶解，降温，降温至O 5°C，离心；烘干将湿料均匀摊在烘盘中，每盘装2Kg左右，装入烘箱进行烘干，烘干温度应控制在60 70°C。采用上述方法所制备的诺龙精品的技术指标如下表所示
性状白色或微黄色结晶性粉末干燥失重sS O. 5%熔点120-125。。比旋度+50-60° (5mg/lml 三氯甲烷)含量彡 99. 0%单个最大杂质^ O. 5%
实施例2 :醚化反应所用的原料及用量改为，无水乙醇70kg、原甲酸三乙酯35kg、19-去甲雄烯二酮70 kg、吡啶溴氢酸盐O. 2 kg、三乙胺O. 6kg;
还原水解反应所所用的原料及用量改为，甲醇650kg、醚化物70kg、硼氢化钠5kg ；粗品精制所涉及到的原料质量比为，诺龙粗品60kg、乙酸乙酯28kg、石油醚35kg。其余同实施例1。实施例3 :醚化反应所用的原料及用量改为，无水乙醇75kg、原甲酸三乙酯45kg、19-去甲雄烯二酮80 kg、卩比唳溴氢酸盐O. 5 kg、三乙胺1. 5kg ；
还原水解反应所所用的原料及用量改为，甲醇700kg、醚化物80kg、硼氢化钠IOkg ；
粗品精制所涉及到的原料质量比为，诺龙粗品65 68kg、乙酸乙酯35kg、石油醚45kg。其余同实施例1。实施例1 3的产品和质量纯度如下表所示
权利要求
1.一种高收率诺龙的合成方法，其特征在于包括以下步骤(1)醚化反应在装有搅拌的反应釜内，投入无水乙醇，原甲酸三乙酯，在搅拌的情况下，投入19-去甲雄烯二酮，搅拌5分钟；在39 41°C下，投入吡啶溴氢酸盐反应8小时，然后加入三乙胺，降温至O 5°C，保温搅拌I个小时，冷冻结晶；从反应釜内将醚化物放出， 潲洗，甩滤，得湿醚化物；(2)还原水解反应在反应锅内，先投入甲醇，启动搅拌，再投入醚化物，降温至一2 2°C;在搅拌下，投入硼氢化钠，在一 2 2°C保温反应I小时，做薄板层析；待还原反应结束后，调温至IO ± 5 °C，加酸调PH至2 3，加完后，在10 20°C下反应I小时；减压浓缩，浓缩时反应锅内的真空不得底于-O. 06MPa，浓缩至浓浆状时，冲入水，冷至O 5°C ;离心，得还原水解物即诺龙粗品，烘干；(3)粗品的精制打开反应圣的投料口，将诺龙粗品、乙酸乙酷、石油酿一次投入iiS中； 加热直至全部溶解，降温至O 5°C，离心，烘干得诺龙精品；所述的醚化反应所涉及到的原料质量比为，无水乙醇原甲酸三乙酯19-去甲雄烯二酮吡啶溴氢酸盐三乙胺=70 75:35 45:70 80:0.1 O. 5:0. 5 1. 5 ;所述的还原水解反应所涉及到的原料质量比为，甲醇醚化物硼氢化钠=65 70:7 8:0. 5 I ;所述的粗品精制所涉及到的原料质量比为，诺龙粗品乙酸乙酯石油醚=6 7:2. 5 3. 5:3. 5 4. 5。
2.根据权利要求1所述的一种高收率诺龙的合成方法，其特征在于醚化反应中潲洗所用的是无水乙醇，无水乙醇与醚化物的重量比为无水乙醇醚化物=4:3 ;所述的冷冻结晶的条件是，打开冷冻盐水，冷冻盐水是，温度条件是O ± 2 °C。
3.根据权利要求1所述的一种高收率诺龙的合成方法，其特征在于还原水解反应中调节PH值用的酸是盐酸，浓度为36%，盐酸的滴加速度以物料不发生爆沸为准，同时温度不超过20。。。
4.根据权利要求1所述的一种高收率诺龙的合成方法，其特征在于还原水解反应结束后减压浓缩，所述浓缩至浓浆状时，冲入水，其中水与浓缩物的体积比为1:1 2 ;所述烘干，烘干温度50 60°C，水分控制应小于O. 5 %。
5.根据权利要求1所述的一种高收率诺龙的合成方法，其特征在于粗品精制所涉及到的烘干，是将湿料均匀摊在烘盘中，装入烘箱进行烘干，烘干温度应控制在60 70°C。
全文摘要
本发明涉及一种高收率的诺龙的合成方法，其合成步骤如下(1)醚化反应在装有搅拌的反应釜内，投入无水乙醇、原甲酸三乙酯，搅拌，再投入19-去甲雄烯二酮、吡啶溴氢酸盐、三乙胺，搅拌，冷冻结晶，潲洗，甩滤，得湿醚化物；(2)还原水解反应在反应锅内，先投入甲醇，搅拌，再投入醚化物、硼氢化钠，加酸调pH，减压浓缩，冲入水，离心，得还原水解物即诺龙粗品，烘干；(3)粗品的精制将诺龙粗品、乙酸乙酯、石油醚一次投入罐中，加热溶解，降温，离心，烘干得诺龙精品。本发明用新的催化剂吡啶溴氢酸盐，使加入保护物后不会出现水解现象，从而提高了保护的收率和质量。
文档编号C07J1/00GK103012529SQ20121036173
公开日2013年4月3日 申请日期2012年9月26日 优先权日2012年9月26日
发明者薛文武, 系祖斌, 刘卫东, 王延贞 申请人:宜城市共同药业有限公司