专利名称：一种含有环磷腺苷化合物药物组合物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种药物化合物，具体讲，涉及一种含有环磷腺苷化合物药物组合物及其制备方法。
背景技术：
核苷酸是生命科学中很重要的一类物质，也是重要的医药中间体。环磷腺苷 (adenosinecyclophosphate, cAMP)是一种非常重要的核苷酸类药物,是当前分子生物学研究的热点之一。在蛋白质的合成过程中，cAMP控制基因的转录和翻译，起着“第二信使”的作用，并影响许多酶的活性和细胞的代谢过程，可参与细胞分化、癌变、逆转等多种生理生化过程，具有重要的调节控制作用，是一种效果明显、毒副作用较小的非强心苷类药物。cAMP 与牛皮癣、冠心病、气喘、高血压、糖尿病以及恶性肿瘤等疾病关系十分密切。因此，研究工作和医学临床试验均需大量的cAMP。环磷腺苷在临床上，主要用于治疗心功能不全、心绞痛和心肌梗死，尤其适用于对洋地黄类强心药中毒或不敏感的患者。
专利申请200710032438. 8“一种环磷腺苷冻干制剂及其制备方法”，公开了一种环磷腺苷冻干制剂及其制备方法，该环磷腺苷冻干制剂由含有环磷腺苷和选自乳糖、碳酸氢钠、右旋糖甘、葡萄糖、氨基酸、甘露醇或其他药学上可以接受的增溶剂、其PH值为5. 5-6. 8 的溶液，经过冷冻干燥后制得。该发明中含有较大量的药用辅料，并且稳定性能热较差。
专利申请201110424790. 2“一种环磷腺苷药物组合物及其制备方法”，公开了一种环磷腺苷的注射制剂，加入的增溶成分为氢氧化钠和PEG400。该专利申请虽然在一定程度上解决了环磷腺苷水溶性差的问题，但该制剂的稳定性仍较差。
由于环磷腺苷的水溶性差，制备成水针易析出，而制备成冻干制剂复溶性差，其制剂的稳定性较差，给 临床应用造成一定的安全隐患。为此，本发明提出了一种稳定、安全的环磷腺苷的药物组合物。发明内容
本发明的发明目的在于提出一种含有环磷腺苷化合物的药用组合物。
为了完成本发明的目的，采用的技术方案为
本发明涉及一种含有环磷腺苷化合物的药物组合物，所述组合物中含有环磷腺苷和碳酸氢钠，其重量比为1:0. 05 O. 5，优选1:0.1 O. 25。
本发明的第一优选技术方案为，所述环磷腺苷为晶体化合物，所述的晶体化合物使用Cu-K α射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。
本发明的第二优选技术方案为，所述环磷腺苷晶体化合物的主粒度为60 100 μ m，分布宽度为50 120 μ m ;优选主粒度为65 100 μ m，分布宽度为55 115 μ m。
本发明的第三优选技术方案为，所述环磷腺苷晶体化合物的制备方法为
(I)按照每升水加入40 60g环磷腺苷固体的比例配制溶液,加热至45 60°C, 搅拌至完全溶解；
(2)在频率为20 25KHz、输出功率为30 60W的声场下，边搅拌边滴加入I 5°C的甲醇、异丙醇和乙醚的混合溶剂，加完后停止声场和搅拌，继续降温至I 5°C，静置养晶3 8小时；得到晶体后过滤，用无水乙醇洗涤，真空干燥4 8小时，得到环磷腺苷的晶体化合物。本发明的第四优选技术方案为，在步骤(2)中，搅拌速度为120 180转/分钟。本发明的第五优选技术方案为，在步骤(2)中，所述的甲醇、异丙醇和乙醚的体积比为2 4 :1 2 :1，优选3 2 :1。本发明的第六优选技术方案为， 在步骤(2)中，所加入甲醇、异丙醇和乙醚的混合溶剂的体积为环磷腺苷水溶液的2 5倍，优选2 4倍。本发明的第七优选技术方案为，在步骤(2)中，所加入甲醇、异丙醇和乙醚混合溶剂的速度为100 240ml/min，优选180 240ml/min。本发明的第八优选技术方案为，所述的组合物的剂型为水针或冻干粉针，并优选冻干粉针。本发明的冻干粉针的制备方法为1.按重量比称量本发明制备得到的环磷腺苷以及碳酸氢钠；将处方量的碳酸氢钠溶解于60%配液量的注射用水，再边搅拌边加入处方量的环磷腺苷,使其完全溶解；2.加入0. 01% g/mL的药用活性炭，搅拌吸附30分钟，经0. 45 y m微孔滤膜过滤除炭，滤液加注射用水至全量，充分搅拌20分钟使溶液混合均匀，配制好的溶液经0. 22 y m的微孔滤膜进行终端过滤除菌，得滤液；3.将滤液装入到注射剂瓶中，低温冷冻干燥，得到冻干粉针；其中所述的低温冷冻干燥过程为先将药液从室温先冷却至-10 -15 °C，然后将药液放入已降温至-45 -50°C的冻干箱中，冷冻4 6小时；药品冻结后，将冷凝器的温度控制在_45°C以下，对整个系统抽真空，真空度低于15pa，在8 12小时内升温至-20 -15°C，保温4 6小时，再在3 4小时内升温至5 10°C，保温I 3小时；控制温度和真空度，将温度升至25°C，保温7小时，即得环磷腺苷冻干粉针。下面对本发明的技术方案作进一步的解释和说明。目前对已知化合物的新晶型的研究日益成为热点，通过不同的结晶方法制备出的晶体在稳定性、水溶性、生物利用度等方面均有可能带来意想不到的优点。本发明通过对结晶条件的研究，得到的环磷腺苷晶体经高效液相色谱检测，其纯度可达99. 97%，并无溶剂残留，因此是一种非常安全的晶体，非常适用于制备各种药物组合物制剂。本发明通过溶剂的选择、外加超声波、以及结晶条件的精细控制，制备出一种与现有技术不同的新晶型，通过Cu-Ka射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示，熔点为230 235°C。本发明选用了甲醇、异丙醇、乙醚和水的混合溶剂，并通过外加声场，制备得到了一种全新的晶体。经扫描电子显微镜观察及粒度测定仪测量，该晶体的主粒度为60 100 u m,分布宽度为50 120 i! m ;优选主粒度为65 100 u m,分布宽度为55 115 y m，本发明制备得到的晶体的粒径均匀。通过系统的稳定性试验证实，该环磷腺苷化合物晶体具有非常良好的稳定性，从而解决了目前市场上环磷腺苷稳定性差的缺陷。并经过系统的稳定性试验证实，采用该晶体化合物制备的药物组合物，仅通过添加少量增溶剂，就可以达到稳定性高、复溶性好的效果，非常适用于制备药物组合物。而本发明的环磷腺苷晶体的水溶性有了一定的提高，从而使本发明的药物组合物，添加少量弱碱性的碳酸氢钠，即可以达到增溶的效果，并且使冻干粉针的复溶性良好。本发明的药物组合物，由于其配方简单、从而大大提高了环磷腺苷的用药安全性，且其稳定性和复溶性也好于现有技术中公开的药物组合物。
图1为实施例1制备得到的环磷腺苷晶体的X-射线粉末衍射图。
本发明的具体实施方式
仅限于对本发明的内容做进一步的解释和说明，并不对本发明构成限制。
具体实施方式
实施例1:晶体化合物的制备方法
1.按照每升水加入40g环磷腺苷固体的比例配制溶液，加热至45°C，搅拌至完全溶解；
2.在频率为20KHz、输出功率为30W的声场下，边搅拌边滴加入1°C的甲醇、异丙醇和乙醚的混合溶剂，搅拌速度为120转/分钟；所述的甲醇、异丙醇和乙醚的体积比为2 2:1，甲醇、异丙醇和乙醚的混合溶剂的体积为环磷腺苷水溶液的2倍；加入混合溶剂的速度为 240ml/min ；
3.混合溶剂加完后停止声场和搅拌，继续降温至1°C，静置养晶3小时；得到晶体 后过滤，用无水乙醇洗涤，真空干燥4小时，得到环磷腺苷的晶体化合物。
得到的环磷腺苷晶并无溶剂残留，因此是一种非常安全的晶体，非常适用于制备各种药物组合物制剂。
该晶体通过Cu-Ka射线测量得到的X_射线粉末衍射图如图1所示，熔点为 2350C。经高效液相色谱检测，其纯度可达99. 97% ;晶体的主粒度为65 100 μ m,分布宽度为55 115 μ m ;水溶性为84. 2mg/mL。
实施例2 :晶体化合物的制备方法
1.按照每升水加入40g环磷腺苷固体的比例配制溶液，加热至60°C，搅拌至完全溶解；
2.在频率为25KHz、输出功率为60W的声场下，边搅拌边滴加入5°C的甲醇、异丙醇和乙醚的混合溶剂，搅拌速度为180转/分钟；所述的甲醇、异丙醇和乙醚的体积比为2 1:1 ;甲醇、异丙醇和乙醚的混合溶剂的体积为环磷腺苷水溶液的4倍；加入混合溶剂的速度为 200ml/min ；
3.混合溶剂加完后停止声场和搅拌，继续降温至5°C，静置养晶8小时；得到晶体后过滤，用无水乙醇洗涤，真空干燥8小时，得到环磷腺苷的晶体化合物。
该晶体通过Cu-Ka射线测量得到的X_射线粉末衍射图如图1所示，熔点为 2350C。经高效液相色谱检测，其纯度可达99. 98% ;晶体的主粒度为60 100 μ m,分布宽度为50 120 μ m ;水溶性为84. 7mg/mL。
实施例3 :晶体化合物的制备方法
1.按照每升水加入42g环磷腺苷固体的比例配制溶液，加热至50°C，搅拌至完全溶解；2.在频率为2KHz、输出功率为40W的声场下，边搅拌边滴加入2°C的甲醇、异丙醇和乙醚的混合溶剂，搅拌速度为160转/分钟；所述的甲醇、异丙醇和乙醚的体积比为4 :2
1;甲醇、异丙醇和乙醚的混合溶剂的体积为环磷腺苷水溶液的3倍；加入混合溶剂的速度为 100ml/min ；3.混合溶剂加完后停止声场和搅拌，继续降温至I 5°C，静置养晶3 8小时；得到晶体后过滤，用无水乙醇洗涤，真空干燥4 8小时，得到环磷腺苷的晶体化合物。该晶体通过Cu-Ka射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示，熔点为2350C。经高效液相色谱检测，其纯度可达99. 97% ;晶体的主粒度为65 100 u m,分布宽度为 55 115 ii m ;水溶性为 83. 5mg/mL。
实施例4 :晶体化合物的制备方法1.按照每升水加入40g环磷腺苷固体的比例配制溶液，加热至50°C，搅拌至完全溶解；2.在频率为25KHz、输出功率为40W的声场下，边搅拌边滴加入2°C的甲醇、异丙醇和乙醚的混合溶剂，搅拌速度为180转/分钟；所述的甲醇、异丙醇和乙醚的体积比为3
2:1，甲醇、异丙醇和乙醚的混合溶剂的体积为环磷腺苷水溶液的5倍，加入混合溶剂的速度为 180ml/min ；3.混合溶剂加完后停止声场和搅拌，继续降温至3°C，静置养晶6小时；得到晶体后过滤，用无水乙醇洗涤，真空干燥6小时，得到环磷腺苷的晶体化合物。该晶体通过Cu-Ka射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示，熔点为2350C。经高效液相色谱检测，其纯度可达99. 98% ;晶体的主粒度为60 100 u m,分布宽度为 50 120 ii m ;;水溶性为 83. lmg/mL。实施例5 :晶体化合物的制备方法1.按照每升水加入40g环磷腺苷固体的比例配制溶液，加热至50°C，搅拌至完全溶解；2.在频率为20KHz、输出功率为30W的声场下，边搅拌边滴加入2°C的甲醇、异丙醇和乙醚的混合溶剂，搅拌速度为180转/分钟；所述的甲醇、异丙醇和乙醚的体积比为3
21 ;甲醇、异丙醇和乙醚的混合溶剂的体积为环磷腺苷水溶液的3倍；加入混合溶剂的速度为 200ml/min ；3.混合溶剂加完后停止声场和搅拌，继续降温至2°C，静置养晶5小时；得到晶体后过滤，用无水乙醇洗涤，真空干燥6小时，得到环磷腺苷的晶体化合物。该晶体通过Cu-Ka射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示，熔点为2350C。经高效液相色谱检测，其纯度可达99. 98% ;晶体的主粒度为65 100 u m,分布宽度为 55 115 ii m ;水溶性为 84. 6mg/mL。实施例6制备环磷腺苷制备冻干粉针，取实施例1 5制备得到的环磷腺苷晶体化合物制备冻干粉针，具体步骤为1.按重量比为1:0. 2称量本发明制备得到的环磷腺苷以及碳酸氢钠，将处方量的碳酸氢钠溶解于60%配液量的注射用水，再边搅拌边加入处方量的环磷腺苷,使其完全溶解；
2.加入O. 01% g/mL的药用活性炭，搅拌吸附30分钟，经O. 45 μ m微孔滤膜过滤除炭，滤液加注射用水至全量，充分搅拌20分钟使溶液混合均匀，配制好的溶液经O. 22 μ m 的微孔滤膜进行终端过滤除菌，得滤液；
3.将滤液装入到注射剂瓶中，低温冷冻干燥，得到冻干粉针；其中所述的低温冷冻干燥过程为先将药液从室温先冷却至_15°C，然后将药液放入已降温至_50°C的冻干箱中，冷冻4小时；药品冻结后，将冷凝器的温度控制在_45°C以下，对整个系统抽真空，真空度低于15pa，在8 12小时内升温至_20°C，保温4小时，再在3小时内升温至5°C，保温I 小时；控制温度和真空度，将温度升至25°C，保温7小时，即得环磷腺苷的冻干粉针。
实施例7
制备环磷腺苷制备冻干粉针，取实施例1 5制备得到的环磷腺苷晶体化合物制备冻干粉针，具体步骤为
1.按重量比为1:0. 25称量本发明制备得到的环磷腺苷以及碳酸氢钠，将处方量的碳酸氢钠溶解于60%配液量的注射用水，再边搅拌边加入处方量的环磷腺苷，使其完全溶解；
2.加入O. 01% g/mL的药用活性炭，搅拌吸附30分钟，经O. 45 μ m微孔滤膜过滤除炭，滤液加注射用水至全量，充分搅拌20分钟使溶液混合均匀，配制好的溶液经O. 22 μ m 的微孔滤膜进行终端过滤除菌，得滤液；
3.将滤液装入到注射剂瓶中，低温冷冻干燥，得到冻干粉针；其中所述的低温冷冻干燥过程为先将药液从室温先冷却至-10°C，然后将药液放入已降温至45°C的冻干箱中，冷冻5小时；药品冻结后，将冷凝器的温度控制在_45°C以下，对整个系统抽真空，真空度低于15pa，在8小时内升温至_20°C，保温4小时，再在3小时内升温至I (TC，保温I 3 小时；控制温度和真空度，将温度升至25°C，保温7小时，即得环磷腺苷冻干粉针。
实施例8
制备环磷腺苷制备冻干粉针，取实施例1 5制备得到的环磷腺苷晶体化合物制备冻干粉针，具体步骤为
1.按重量比为1:0. 18称量本发明制备得到的环磷腺苷以及碳酸氢钠，将处方量的碳酸氢钠溶解于60%配液量的注射用水，再边搅拌边加入处方量的环磷腺苷，使其完全溶解；
2.加入O. 01% g/mL的药用活性炭，搅拌吸附30分钟，经O. 45 μ m微孔滤膜过滤除炭，滤液加注射用水至全量，充分搅拌20分钟使溶液混合均匀，配制好的溶液经O. 22 μ m 的微孔滤膜进行终端过滤除菌，得滤液；
3.将滤液装入到注射剂瓶中，低温冷冻干燥，得到冻干粉针；其中所述的低温冷冻干燥过程为先将药液从室温先冷却至_15°C，然后将药液放入已降温至_45°C的冻干箱中，冷冻5小时；药品冻结后，将冷凝器的温度控制在_45°C以下，对整个系统抽真空，真空度低于15pa，在10小时内升温至-15 °C，保温6小时，再在4小时内升温至8 V，保温2小时；控制温度和真空度，将温度升至25°C，保温7小时，即得环磷腺苷冻干粉针。
实验例1:影响因素试验
将本发明实施例1制备得到的环磷腺苷晶体化合物的三个批次101、102、103，按照实施例6方法制备冻干粉针，模拟上市包装，进行稳定性试验。1.高温试验将制备得到的冻干粉针，置密封洁净容器中，于40°C温度下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，结果与0天比较。2.高湿实验将制备得到的冻干粉针，置密封洁净容器中，于温度25±2°C，相对湿度90±5%的条件下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，结果与0天比较。3.强光照射试验
将制备得到的冻干粉针，置密封洁净容器中，于照度为45001x的条件下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，结果与0天比较。试验结果如表I所示。表1:环磷腺苷组合物冻干粉的影响因素试验结果
权利要求
1.一种含有环磷腺苷化合物的药物组合物，其特征在于，所述组合物中含有环磷腺苷和碳酸氢钠，其重量比为1:0. 05 O. 5，优选1:0.1 O. 25。
2.根据权利要求1所述的含有环磷腺苷化合物的药物组合物，其特征在于，所述的环磷腺苷为晶体化合物，所述的晶体化合物使用Cu-Ka射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。
3.根据权利要求1所述的含有环磷腺苷化合物的药物组合物，其特征在于，所述环磷腺苷晶体化合物的主粒度为60 100 μ m,分布宽度为50 120 μ m ;优选主粒度为65 100 μ m,分布宽度为55 115 μ m。
4.根据权利要求1所述的含有环磷腺苷化合物的药物组合物，其特征在于，所述环磷腺苷晶体化合物的制备方法为(1)按照每升水加入40 60g环磷腺苷固体的比例配制溶液,加热至45 60°C,搅拌至完全溶解；(2)在频率为20 25KHz、输出功率为30 60W的声场下，边搅拌边滴加入I 5°C 的甲醇、异丙醇和乙醚的混合溶剂，加完后停止声场和搅拌，继续降温至I 5°C，静置养晶 3 8小时；得到晶体后过滤，用无水乙醇洗涤，真空干燥4 8小时，得到环磷腺苷的晶体化合物。
5.根据权利要求4所述的含有环磷腺苷化合物的药物组合物，其特征在于，在步骤(2) 中，搅拌速度为120 180转/分钟。
6.根据权利要求4所述的含有环磷腺苷化合物的药物组合物，其特征在于，在步骤(2) 中，所述的甲醇、异丙醇和乙醚的体积比为2 4 :1 2 :1，优选3 :2 :1。
7.根据权利要求4所述的含有环磷腺苷化合物的药物组合物，其特征在于，在步骤(2) 中，所加入甲醇、异丙醇和乙醚的混合溶剂的体积为环磷腺苷水溶液的2 5倍，优选2 4倍。
8.根据权利要求4所述的含有环磷腺苷化合物的药物组合物，其特征在于，在步骤(2) 中，所加入甲醇、异丙醇和乙醚的混合溶剂的速度为100 240ml/min,优选180 240ml/ min。
9.根据权利要求1 8所述的含有环磷腺苷化合物的药物组合物，其特征在于，所述的组合物的剂型为水针或冻干粉针，并优选冻干粉针。
10.根据权利要求9所述的含有环磷腺苷化合物的药物组合物，其特征在于，所述冻干粉针的制备方法为(O按重量比称量本发明制备得到的环磷腺苷以及碳酸氢钠；将处方量的碳酸氢钠溶解于60%配液量的注射用水，再边搅拌边加入处方量的环磷腺苷，使其完全溶解；(2)加入O.01 % g/mL的药用活性炭，搅拌吸附30分钟，经O. 45 μ m微孔滤膜过滤除炭， 滤液加注射用水至全量，充分搅拌20分钟使溶液混合均匀，配制好的溶液经O. 22 μ m的微孔滤膜进行终端过滤除菌，得滤液；(3)将滤液装入到注射剂瓶中，低温冷冻干燥，得到冻干粉针；其中所述的低温冷冻干燥过程为先将药液从室温先冷却至-10 _15°C，然后将药液放入已降温至-45 -50°C 的冻干箱中，冷冻4 6小时；药品冻结后，将冷凝器的温度控制在_45°C以下，对整个系统抽真空，真空度低于15pa，在8 12小时内升温至-20 -15°C，保温4 6小时，再在3 4小时 内升温至5 10°C，保温I 3小时；控制温度和真空度，将温度升至25°C，保温7小时，即得环磷腺苷冻干粉针。
全文摘要
本发明涉及一种药物化合物，具体讲，涉及一种含有环磷腺苷化合物药物组合物及其制备方法。所述组合物中含有环磷腺苷和碳酸氢钠，其重量比为1∶0.05～0.5，优选1∶0.1～0.25。所述的环磷腺苷为晶体化合物，所述的晶体化合物使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。本发明组合物的剂型为水针或冻干粉针，并优选冻干粉针。本发明制备得到的药物组合物安全、稳定，满足临床用药的需要。
文档编号C07H1/06GK102988402SQ201210501569
公开日2013年3月27日 申请日期2012年11月29日 优先权日2012年11月29日
发明者罗诚 申请人:罗诚