作为jak抑制剂的氮杂环丁烷基苯基、吡啶基或吡嗪基甲酰胺衍生物的制作方法
【专利摘要】本发明提供式(I)的氮杂环丁烷基苯基、吡啶基或吡嗪基甲酰胺衍生物，以及其组合物和使用方法，其调控Janus激酶(JAK)活性并用于治疗与JAK活性相关的疾病，包括例如炎性病症、自身免疫性病症、癌症及其它疾病。
【专利说明】作为JAK抑制剂的氮杂环丁烷基苯基、吡啶基或吡嗪基甲
酰胺衍生物
[0001]本申请要求2011年6月20日提交的美国临时申请N0.61/498，942和2012年I月26日提交的美国临时申请N0.61/591，094的优先权的权益，其各自以引用方式整体并入本文。
【技术领域】
[0002]本发明提供氮杂环丁烷基苯基、吡啶基或吡嗪基甲酰胺衍生物，以及其组合物和使用方法，它们抑制Janus激酶(JAK)活性并用于治疗与JAK活性相关的疾病，包括例如炎性病症、自身免疫性病症、癌症及其它疾病。
[0003]背景
[0004]蛋白激酶(PK)调控多种生物过程，包括细胞生长、存活、分化、器官形成、形态发生、新血管形成、组织修复和再生等。蛋白激酶还在包括癌症的人类疾病的宿主中起到特化作用。细胞因子、低分子量多肽或糖蛋白调控许多参与宿主对败血症炎性应答的通路。细胞因子影响细胞分化、增殖和活化，并且可调控促炎性和抗炎性应答以使得宿主对病原体适当反应。广泛范围的细胞因子的信号转导涉及蛋白酪氨酸激酶和信号转导和转录激活因子(STAT)的Janus激酶家族(JAK)。存在四种已知的哺乳动物JAK JAKl (Janus激酶-1)、JAK2、JAK3 (也称为Janus激酶、白细胞JAKL ;和L-JAK)和TYK2 (蛋白-酪氨酸激酶2)。
[0005]细胞因子刺激的免疫和炎性应答促成疾病的发病:诸如源于免疫系统抑制的重症联合免疫缺陷(SCID)的病状，而机能亢进的或不适当的免疫/炎性应答促成自身免疫性疾病(如，哮喘、全身性红斑狼疮、甲状腺炎、心肌炎)和诸如硬皮病和骨关节炎的疾病的病状(Ortmann, R.A., T.Cheng,等(2000) Arthritis Res2 (I): 16-32)。
[0006]JAK表达的缺乏与许多疾病状态有关。例如，JAKl-/-小鼠出生时发育不全，不能养育并且在围产期死亡(Rodig, S.J.,M.A.Meraz,等(1998) Cel 193 (3): 373-83)。JAK2-/-小鼠胚胎是贫血的，并且由于缺乏定向红细胞生成而在交配后约12.5天死亡。
[0007]JAK/STAT通路,特别是所有四种JAK,被认为在哮喘应答(asthmatic response)、慢性阻塞性肺病、支气管炎和其它与下呼吸道的相关的炎性疾病的发病中起作用。通过JAK发信号的多种细胞因子已与上呼吸道的炎性疾病/疾患相关，诸如那些影响鼻和窦的疾病/疾患(如，鼻炎和窦炎)，不论其是否为典型的过敏反应。JAK/STAT通路还已牵涉眼部的炎性疾病/疾患和慢性过敏性应答。
[0008]JAK/STAT在癌症中的激活可通过细胞因子刺激(如IL-6或GM-CSF)或通过JAK信号转导的内源性抑制子诸如SOCS (抑制子或细胞因子信号转导)或PIAS (激活的STAT的蛋白抑制剂)的减少来发生(Boudny, V.,和 Kovarik, J., Neoplasm.49:349-355，2002)。STAT信号转导的激活以及JAK其它下游通路(如，Akt)已与许多癌症类型中的不良预后相关(Bowman, T.，等 0ncogenel9:2474-2488，2000)。通过 JAK/STAT 发信号的升高水平的循环细胞因子在恶病质和/或慢性疲劳中起到因果作用(causal role)。因此，JAK抑制剂可对癌症患者有益，原因是其延长超过潜在的抗肿瘤活性。[0009]JAK2酪氨酸激酶对患有骨髓增殖性疾病的患者有益，所述疾病如真性红细胞增多症(PV)、原发性血小板增多症(ET)、髓样化生伴骨髓纤维化(MMM) (Levin,等，CancerCell,第7卷，2005:387-397)。JAK2V617F激酶的抑制减少造血细胞增殖，这表明JAK2作为患有PV、ET和MMM的患者中的药理学抑制的潜在靶点。
[0010]JAK的抑制可对遭受皮肤免疫疾患诸如银屑病和皮肤致敏的患者有益。银屑病的维持被认为是取决于除了各种趋化因子和生长因子之外的许多炎性细胞因子(JCI, 113:1664-1675)，其中许多因子通过 JAK 发信号(Adv Pharmacol.2000;47:113-74)。
[0011]因此，继续需要抑制激酶诸如JAK的新的或改进的剂以用于开发新的和更有效的旨在增强或抑制免疫和炎性通路(诸如用于器官移植的免疫抑制剂)的药物，以及用于预防和治疗以下的剂:自身免疫性疾病、涉及机能亢进的炎性应答的疾病(如，湿疹)、过敏症、癌症(如，前列腺、白血病、多发性骨髓瘤)和由其它治疗剂引起的一些免疫反应(如，皮疹或接触性皮炎或腹泻)。本文所述的本发明化合物以及其组合物和方法涉及这些需求和其它目标。
[0012]概述
[0013]本发明尤其提供式I化合物:
[0014]
【权利要求】
1.一种式I化合物:
2.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中Y是N。
3.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中Y是CR7。
4.根据权利要求3所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R7是H。
5.根据权利要求1至4的任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中X是N。
6.根据权利要求1至4的任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中X是CR4。
7.根据权利要求6所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R4是H或F。
8.根据权利要求1至7的任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中W是N。
9.根据权利要求1至7的任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中W是CR6。
10.根据权利要求9所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R6是H、F或Cl。
11.根据权利要求1至10的任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R5是H或F。
12.根据权利要求1至11的任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R6是H或F。
13.根据权利要求1至11的任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R6是H0
14.根据权利要求1至13的任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R2是H或甲基。
15.根据权利要求1至13的任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R2是H0
16.根据权利要求1至13的任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R2是甲基。
17.根据权利要求1至16的任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1是C1-U烷基、Cu卤代烷基、C3_6环烷基、C3_6环烷基_(^_3烷基、5-6兀杂环烷基或5-6兀杂环烧基-C^烷基，其中所述Cu烷基、C3_6环烷基、C3_6环烷基-CV3烷基、5-6元杂环烷基或5-6元杂环烷基-Cu烷基各自任选地被1、2或3个独立选自氟、-CF3和甲基的取代基取代。
18.根据权利要求1至16的 任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1是异丙基、乙基、1_甲基丙基、2，2, 2-二氣-1-甲基乙基、1_环丙基乙基、1_环己基乙基、环丙基、1-三氟甲基环丙基、3，3-二氟环丁基、1-(1-甲基哌啶-4-基)乙基、1-环丙基_2，2, 2- 二氣乙基、2，2, 2- 二氣乙基或2，2- 二氣乙基。
19.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中: X是N或CR4 ; W是N或CR6 ; Y是N或CR7 ; R1是CV6烷基、C^6卤代烷基、C3_6环烷基、C3_6环烷基-CV3烷基、4-6元杂环烷基或4-6兀杂环烷基-CV3烷基；其中所述CV6烷基、C3_6环烷基、C3_6环烷基_(^_3烷基、4-6兀杂环烷基或4-6元杂环烷基-Cu烷基各自任选地被1、2或3个独立选自以下的取代基取代:氣、-0H、-0 (C^3 烷基)、-CN、-CF3、C卜3 烷基、-NH2、-NH (C卜3 烷基)、-N (C卜3 烷基)2、_C (O) N (C卜3烷基)2、-C (O) NH(Ch 烷基)、-C (O) NH2、-C (O) O (C1^3 烷基)、-S (O) 2 (C1^3 烷基)、-S (O) 2 (C3_6环烷基)、-C (O) (C3_6环烷基)和-C (O) (C1^3烷基)； R2是H或Cu烷基；其中所述Cu烷基任选地被1、2或3个独立选自以下的取代基取代:氣、_OH、-O (Cu 烷基)、-CN> -CF3> NH2> -NH(C卜3 烷基)和-N(C^3 烷基)2 ;或R3 是 H、F、Cl、-CN、C1^3 烷基、-OCF3> -CF3 或-O (C1^3 烷基)； R4 是 H、F、Cl、-CN、CV3 烷基或-O ((V3 烷基); R5 是 H、F、Cl、-CN、CV3 烷基或-O (C1^3 烷基)； R6是H、F、Cl、-CN或CV3烷基；并且 R7 是 H、F、Cl、-CN、CV3 烷基或-CH2CN。
20.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中:X是N或CR4 ; W是N或CR6 ; Y是N或CR7 ; R1是CV6烷基、C^6卤代烷基、C3_6环烷基、C3_6环烷基-CV3烷基、5-6元杂环烷基或5-6兀杂环烷基-Cu烷基，其中所述CV6烷基、C3_6环烷基、C3_6环烷基_(V3烷基、4-6兀杂环烷基或4-6元杂环烷基-Cu烷基各自任选地被1、2或3个独立选自以下的取代基取代:氣、-0H、-O (Cu 烷基)、-CN、-CF3> C^3 烷基、_NH2、-NH(C^3 烷基)和-N(C^3 烷基)2 ； R2是H或甲基； R3是H、F、Cl或甲基； R4是H、F、Cl或甲基； R5是H、F、Cl或甲基； R6是H、F、Cl或甲基；并且 R7 是 H。
21.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中: X是N或CR4 ; W是N或CR6 ; Y是N或CR7 ; R1是CV6烷基、C^6卤代烷基、C3_6环烷基、C3_6环烷基-CV3烷基、5-6元杂环烷基或5-6兀杂环烷基-Cu烷基，其中所述Cu烷基、C3_6环烷基、C3_6环烷基_(^_3烷基、4-6兀杂环烧基或4-6元杂环烷基-Cu烷基各自任选地被1、2或3个独立选自氟、-CF3和甲基的取代基取代； R2是H或甲基；
R3 是 H、F 或 Cl ; R4是H或F ; R5是H或F ; R6是H;并且 R7 是 H。
22.根据权利要求1至4、7和10至21的任一项所述的化合物，其具有式II:
23.根据权利要求1至4和10至21的任一项所述的化合物，其具有式III:
24.根据权利要求1至4和11至21的任一项所述的化合物，其具有式IV:
25.根据权利要求1、7和10至21的任`一项所述的化合物，其具有式IIa:
26.根据权利要求1、7和10至21的任一项所述的化合物，其具有式IIb:
27.根据权利要求1和10至21的任一项所述的化合物，其具有式IIIa:
28.根据权利要求1和10至21的任一项所述的化合物，其具有式IIIb:
29.根据权利要求1和11至21的任一项所述的化合物，其具有式IVa:
30.根据权利要求1和11至21的任一项所述的化合物，其具有式IVb:
31.根据权利要求1所述的化合物，其选自: 4-{3-(氰甲基)-3-[4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶_4_基)-1H-吡唑-1-基]氮杂环丁烷-1-基} -N-异丙基苯甲酰胺； 5-{3-(氰甲基)-3-[4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶_4_基)-1H-吡唑-1-基]氮杂环丁烷-1-基} -N-[ (IS)-1-环丙基乙基]吡啶-2-甲酰胺； 4-{3-(氰甲基)-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮杂环丁烷-1-基} -3-氟-N-异丙基苯甲酰胺； 4-{3-(氰甲基)-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮杂环丁烷-1-基} -N- [ (IR)-1-环丙基乙基]-3-氟苯甲酰胺； 4-{3-(氰甲基)-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮杂环丁烷-1-基}-N-[(lS)-l-环丙基乙基]-3-氟苯甲酰胺； 4-{3-(氰甲基)-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶_4_基)-1H-吡唑-1-基]氮杂环丁烧-1-基} -2, 5- 二氟-N-异丙基苯甲酰胺； 4-{3-(氰甲基)-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮杂环丁烷-1-基}-N-环丙基-3-氟-N-甲基苯甲酰胺； 5-氯-4-{3-(氰甲基)-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮杂环丁烷-1-基} -2-氟-N-异丙基苯甲酰胺；5-{3-(氰甲基)-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮杂环丁烷-1-基} -N-异丙基吡啶-2-甲酰胺； 4-{3-(氰甲基)-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶_4_基)-1H-吡唑-1-基]氮杂环丁烧-1-基}_3_氟-N-[(IS)-2，2, 2- 二氟-1-甲基乙基]苯甲酰胺； 5-{3-(氰甲基)-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮杂环丁烷-1-基} -N-[ (IS)-1-环丙基乙基]吡啶-2-甲酰胺； 5-{3-(氰甲基)-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮杂环丁烧-1-基} -N- (3, 3- 二氟环丁基)吡唳-2-甲酰胺； 4-{3-(氰甲基)-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮杂环丁烷-1-基} -N-异丙基苯甲酰胺； 4-{3-(氰甲基)-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮杂环丁烷-1-基} -2-氟-N-异丙基苯甲酰胺； 4-{3-(氰甲基)-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶_4_基)-1H-吡唑-1-基]氮杂环丁烷-1-基}-N-[ (IS)-1-环己基 乙基]-2-氟苯甲酰胺； 4-{3-(氰甲基)-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶_4_基)-1H-吡唑-1-基]氮杂环丁烧-1-基}_3_氟-N-[(IR)-2，2, 2- 二氟-1-甲基乙基]苯甲酰胺； 5-{3-(氰甲基)-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮杂环丁烷-1-基}-N-[l-(三氟甲基)环丙基]吡啶-2-甲酰胺； 5-{3-(氰甲基)-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮杂环丁烷-1-基} -N-异丙基吡嗪-2-甲酰胺； 4-{3-(氰甲基)-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶_4_基)-1H-吡唑-1-基]氮杂环丁烷-1-基}-N-[1-(1-甲基哌啶-4-基)乙基]苯甲酰胺； 4-{3-(氰甲基)-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶_4_基)-1H-吡唑-1-基]氮杂环丁烧-1-基} -N-[ (IR) -1-环丙基乙基]_2，5- 二氟苯甲酰胺； 5-氯-4-{3-(氰甲基)-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮杂环丁烷-1-基} -N- [ (IR)-1-环丙基乙基]-2-氟苯甲酰胺； 4-{3-(氰甲基)-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮杂环丁烧-1-基} -2-氟-N-[ (IS) -2, 2, 2- 二氟-1-甲基乙基]苯甲酰胺； 4-{3-(氰甲基)-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮杂环丁烷-1-基}-N-[(IR)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基]苯甲酰胺； 5-{3-(氰甲基)-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶_4_基)-1H-吡唑-1-基]氮杂环丁烷-1-基} -N-乙基吡啶-2-甲酰胺； 4-{3-(氰甲基)-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮杂环丁烷-1-基} -N- [ (IR)-1-甲基丙基]苯甲酰胺；和 4-{3-(氰甲基)-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮杂环丁烷-1-基} -N- (2，2，2-三氟-1-甲基乙基)苯甲酰胺； 或其药学上可接受的盐。
32.根据权利要求1所述的化合物，其选自: 4-{3-(氰甲基)-3-[4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶_4_基)-1H-吡唑-1-基]氮杂环丁烷-1-基} -3-氟-N-异丙基苯甲酰胺；4-{3-(氰甲基)-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶_4_基)-1H-吡唑-1-基]氮杂环丁烧-1-基} -2, 5- 二氟-N-[ (IS) -2, 2, 2- 二氟-1-甲基乙基]苯甲酰胺； 4-{3-(氰甲基)-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮杂环丁烧-1-基}-2，5- 二氟-N-[(IR)-2，2, 2- 二氟-1-甲基乙基]苯甲酰胺； 5-{3-(氰甲基)-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮杂环丁烷-1-基}-N-[(IR)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基]吡嗪-2-甲酰胺； 5-{3-(氰甲基)-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮杂环丁烷-1-基}-N-[(IS)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基]吡嗪-2-甲酰胺； 5-{3-(氰甲基)-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶_4_基)-1H-吡唑-1-基]氮杂环丁烷-1-基}-N-[(IS)-1-环丙基-2，2，2-三氟乙基]吡嗪-2-甲酰胺； 5-{3-(氰甲基)-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶_4_基)-1H-吡唑-1-基]氮杂环丁烷-1-基}-N-[l-(三氟甲基)环丙基]吡嗪-2-甲酰胺； 5-{3-(氰甲基)-3-[4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶_4_基)-1H-吡唑-1-基]氮杂环丁烷-1-基} -N-异丙基吡嗪-2-甲酰胺； 5-{3-(氰甲基)-3-[4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶_4_基)-1H-吡唑-1-基]氮杂环丁烷-1-基}-N-[(IS)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基]吡嗪-2-甲酰胺； 5-{3-(氰甲基)-3-[4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶_4_基)-1H-吡唑-1-基]氮杂环丁烧-1-基}-N_(2, 2, 2- 二氟乙基)批嗪-2-甲酰胺； 4-{3-(氰甲基)-3-[4-(7H -吡咯并[2，3-d]嘧啶_4_基)-1H-吡唑-1-基]氮杂环丁烧-1-基}-N_(2, 2- 二氟乙基)_2，5- 二氟苯甲酰胺； 4-{3-(氰甲基)-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮杂环丁烧-1-基}-N-[(lS)_l-环丙基-2，2, 2- 二氟乙基]苯甲酰胺； 4-{3-(氰甲基)-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮杂环丁烷-1- S }-N-[(IR)-1-环丙基乙基]-2-氟苯甲酰胺； 5-{3-(氰甲基)-3-[4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶_4_基)-1H-吡唑-1-基]氮杂环丁烷-1-基}-N-[l-(三氟甲基)环丙基]吡啶-2-甲酰胺； 5-{3-(氰甲基)-3-[4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶_4_基)-1H-吡唑-1-基]氮杂环丁烷-1-基}-N-[(IS)-1-环丙基乙基]吡嗪-2-甲酰胺；和 5-{3-(氰甲基)-3-[4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶_4_基)-1H-吡唑-1-基]氮杂环丁烷-1-基}-N-[(IS)-1-环丙基-2，2，2-三氟乙基]吡嗪-2-甲酰胺； 或其药学上可接受的盐。
33.一种组合物，其包括根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，及药学上可接受的载体。
34.一种抑制JAKl活性的方法，其包括将JAKl与根据权利要求1至32的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐接触。
35.根据权利要求34所述的方法，其中所述化合物或其药学上可接受的盐对JAKl的选择性超过JAK2。
36.一种治疗在需要其的患者中的自身免疫性疾病、癌症、骨髓增殖性疾病、炎性疾病、骨质吸收疾病或器官移植排斥的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的根据权利要求I至32所述的化合物或其药学上可接受的盐。
37.根据权利要求36所述的方法，其中所述自身免疫性疾病是皮肤病症、多发性硬化、类风湿性关节炎、银屑病性关节炎、幼年型关节炎、I型糖尿病、狼疮、炎性肠病、克罗恩病、重症肌无力、免疫球蛋白肾病、心肌炎或自身免疫性甲状腺病。
38.根据权利要求36所述的方法，其中所述自身免疫性疾病是类风湿性关节炎。
39.根据权利要求36所述的方法，其中所述自身免疫性疾病是皮肤病症。
40.根据权利要求39所述的方法，其中所述皮肤病症是特应性皮炎、银屑病、皮肤致敏、皮肤刺激性、皮疹、接触性皮炎或过敏性接触性致敏。
41.根据权利要求36所述的方法，其中所述癌症是实体瘤。
42.根据权利要求36所述的方法，其中所述癌症是前列腺癌、肾癌、肝癌、乳腺癌、肺癌、甲状腺癌、卡波西肉瘤、卡斯尔曼病或胰腺癌。
43.根据权利要求36所述的方法，其中所述癌症是淋巴瘤、白血病或多发性骨髓瘤。
44.根据权利要求36所述的方法，其中所述骨髓增殖性疾病是真性红细胞增多症(PV)、原发性血小板增多症(ET)、原发性骨髓纤维化(PMF)、慢性髓细胞性白血病(CML)Vg性粒单核细胞白血病(CMML)、嗜酸细胞增多综合征(HES)、特发性骨髓纤维化(MF)或系统性肥大细胞病(SMCD)。
45.根据权利要求36所述的方法，其中所述骨髓增殖性疾病是骨髓纤维化。
46.根据权利要求36所述的方法，其中所述骨髓增殖性疾病是原发性骨髓纤维化(PMF)。
47.根据权利要求36所述的方法，其中所述骨髓增殖性疾病是真性红细胞增多症后骨髓纤维化(Post-PV MF)。
48.根据权利要求36所述的方法，其中所述骨髓增殖性疾病是原发性血小板增多症后骨髓纤维化(Post-ET MF)。
49.根据权利要求36所述的方法，其中所述骨质吸收疾病是骨质疏松、骨关节炎、与激素失调相关的骨质吸收、与激素治疗相关的骨质吸收、与自身免疫性疾病相关的骨质吸收或与癌症相关的骨质吸收。
【文档编号】C07D487/04GK103797010SQ201280037078
【公开日】2014年5月14日 申请日期:2012年6月19日 优先权日:2011年6月20日
【发明者】W·姚, D·M·伯恩斯, J·卓 申请人:因塞特公司