作为类香草素受体配体的被取代的、含有杂芳环吡唑的羧酰胺和脲衍生物的制作方法
【专利摘要】本发明涉及被取代的、含杂芳环吡唑(heteroaromaticpyrazole)的羧酰胺与脲衍生物，其为类香草素受体(vanilloidreceptor）的配体，本发明还涉及含此类化合物的药物组合物，以及使用此类化合物治疗和/或预防疼痛及其它疾病和/或失调。
【专利说明】作为类香草素受体配体的被取代的、含有杂芳环吡唑的羧酰胺和脲衍生物
[0001]本发明涉及被取代的、含杂芳环吡唑(heteroaromatic pyrazole)的羧酰胺与脲衍生物，其为类香草素受体(vanilloid receptor)的配体，本发明还涉及含此类化合物的药物组合物，以及使用此类化合物治疗和/或预防疼痛及其它疾病和/或失调。
[0002]疼痛治疗，尤其是神经性疼痛，在医学界极为重要。世界各地都需要有效治疗疼痛的方法。对慢性及非慢性疼痛状态给予患者关注的及目标导向的治疗的迫切需求，这被认为是成功的且有效的治疗患者疼痛的方式，其也被记载在许多科学研究中，这些研究近期出现在应用止痛药领域或对伤害感受的基础研究中。
[0003]类香草素受体亚型I (VR1/TRPV1)，通常也称为辣椒素受体，是治疗疼痛的一合适起始点，尤其是选自急性疼痛、慢性疼痛、神经性疼痛与内脏疼痛的疼痛。尤其是，该受体会被类香草素(例如辣椒素)、热与质子激发，且在形成疼痛上扮演着核心角色。此外，该受体对许多其它生理与病理生理过程也极为重要，且是在治疗许多其它疾病，例如偏头痛、抑郁症、神经退化性疾病、认知疾患、焦虑状态、癫痫症、咳嗽、腹泻、瘙痒症、炎症、心血管系统疾病、饮食异常、药物依赖、药物滥用及尿失禁时的合适靶标。
[0004]还需要其它的化合物，需要该其它化合物不仅对类香草素受体I (VR1/TRPV1受体)本身具亲和性(效力，疗效)，还要具有类似的或更好的性能。
[0005]因此，改善该化合物的代谢稳定性、在水性介质中的溶解度或可透性是有利的。这些因素有益于口服生物利用率，或可改变PK/PD(药物动力学/药效学)的性质；例如，其可导致更有利的效力期限。
[0006]因此，本发明的目标是提供新颖化合物，优选具有优于现有技术化合物的优点。尤其是，该化合物应该适合做为药物组合物的药理活性成分，优选，在治疗和/或预防至少部分地由类香草素受体1(VR1/TRPV1受体)介导的失调或疾病的药物组合物中的活性成分。
[0007]此目标已通过本权利要求的主题及本文描述的主题达成。
[0008]意外地发现，如下所示通式(I)的被取代化合物，对类香草素受体亚型I (VRl/TRPVl受体)具有相当强的亲和性，因此特别地适合用于预防和/或治疗至少部分地由类香草素受体I (VR1/TRPV1)介导的失调或疾病。
[0009]因此，本发明涉及通式(I)的取代化合物，
【权利要求】
1.通式（I)的取代化合物
2.按照权利要求1的取代的化合物，其特征在于：n代表1。
3.按照权利要求1或2的取代的化合物，其特征在于：Y代表O。
4.按照前述权利要求的任一项的取代的化合物，其特征在于： R1代表子结构（Tl)，其中
5.按照前述权利要求的任一项的取代的化合物，其特征在于： R2代表CV4脂族残基，其未被取代，或被一个或多个各自相互独立地选自下列的取代基单或多取代：F、Cl、Br、I，或代表未取代的C3_6环脂族残基。
6.按照前述权利要求的任一项的取代的化合物，其特征在于： R3选自H、甲基和乙基。
7.按照前述权利要求的任一项的取代的化合物，其特征在于： R3a选自H、甲基和乙基， R4a代表H、甲基、乙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基或苯基，其中苯基未被取代，或被1、2、3、4或5个独立地选自下列的取代基取代：F、Cl、Br、I、NO2, CN、CF3> CF2H, CFH2,CF2Cl' CFCl2' OH、NH2, NH (C1^4 烷基)和 N (C1^4 烷基)(C1^4 烷基)、C1^4 烷基和 O-C1^4-烷基；R4b代表H、甲基或乙基， 或R4a和R4b与连接它们的碳原子共同形成环丙基、环丁基、环戊基或环己基环。
8.按照前述权利要求的任一项的取代的化合物，其特征在于： Z代表N，R4a代表H;或 Z代表CR4b，R4a和R4b各自代表H ;或 Z代表CR4b，R4a代表甲基，R4b代表H。
9.按照前述权利要求的任一项的取代的化合物，其特征在于：通式（I)的子结构（T2)
10.按照前述权利要求的任一项的取代的化合物，其特征在于： R5和R9各自相互独立地选自
H、F、Cl、Br、I、CN、N02、CF3、CF2H、CFH2、0H、0CF3、0CF2Cl、0CFCl2、SH、SCF3、NH2、C(=0) -NH2,甲基、乙基、叔丁基、O-甲基、NH-甲基和N(甲基）2 ； R6和R8各自相互独立地选自
H、F、Cl、Br、I、CN、N02、CF3、CF2H、CFH2、0H、0CF3、0CF2Cl、0CFCl2、SH、SCF3、NH2、C(=0) -NH2,甲基、乙基、叔丁基、O-甲基、NH-甲基和N(甲基）2， R7选自
H、F、Cl、Br、I、CN、NO2, CF3> CF2H, CFH2, CF2Cl, CFCl2, OH、OCF3> OCF2H, OCFH2, OCF2Cl,OCFCl2、SH、SCF3> SCF2H, SCFH2、SCF2Cl、SCFCl2、NH2、C (=0) -NH2 ；C1,脂族残基、(C1^8脂族基）-OH、（Cu脂族基）-O-C1,脂族残基、(C1^8脂族基）-O- (Cu脂族基）-OH, (C1^8脂族基）-O- (C1^8脂族基）-O-C1,脂族残基、（(V8脂族基）-NH-C1,脂族残基、（(V8脂族基）-NH- ((V8脂族残基）-OH、（(V8脂族基）-N (C1,脂族残基）-(C1^8脂族残基)-OH、（(V8 脂族基)-NH-S (=0) 2-Ch。脂族残基、（(V8 脂族基)-NH-S (=0) 2_NH2、(C1^8 脂族基）-S (=0) 2-C^o脂族残基、C (=0) -C1,脂族残基、C (=0) -NH-C1,脂族残基， O-C1^10脂族残基、O- (C1^8脂族基）-O-C1^10脂族残基、O- (C1^8脂族基）-0H, NH-C1,脂族残基、N (C1,脂族残基）2、NH- (C1^8脂族基）-O-C1,脂族残基、NH- (C1^8脂族基）-OH,NH-C (=0) -C1,脂族残基、N (C1,脂族残基）（C (=0) -C1,脂族残基）,N (Cwo脂族残基）[(C^8 脂族基）-O-C1,脂族残基]、N (C1,脂族残基）[(C1^8 脂族基）-OH]、NH-S (=0) 2-Ch。脂族残基、N (C1,脂族残基）[S (=0) 脂族残基]， S (=0) 2-C^o 脂族残基、S (=0) ^NH-Cwo 脂族残基、S (=0) 2-N (C1,脂族残基）2、S-C1,脂族残基， 其中每个上述C1,脂族残基和Ci_8脂族基在每种情况下可以未被取代，或被OH单取代； C3-10环脂族残基、c(=0)-c3_10环脂族残基、C (=0) NH-C3,环脂族残基、O-C3,环脂族残基、O- (C^8脂族基）-C3-J0环脂族残基、S_C3_1(I环脂族残基、S- (C^8脂族基）-C3-J0环脂族残基、NH-C3,环脂族残基、NH-C (=0) -C3_10环脂族残基、NH- (C1^8脂族基）_C3_1(I环脂族残基、N (C1,脂族残基）（C3_1(l环脂族残基）、3至10元杂环脂族残基、C (=0) - (3至10元杂环脂族残基）、C (=0) -NH- (3至10元杂环脂族残基）、0_ (3至10元杂环脂族残基）、0_ (C1^8脂族基）-(3至10元杂环脂族残基）、S- (3至10元杂环脂族残基）、S- ((V8脂族基）-(3至10元杂环-脂族残基）、NH- (3至10元杂环脂族残基）、NH-C (=0) - (3至10元杂环脂族残基）、NH_ (C1^8脂族基）-(3至10元杂环脂族残基）、N (C1,脂族残基）（3至10元杂环脂族残基）， 其中每个上述残基在每种情况下可以任选通过Q_8脂族基桥接， 其中在每种情况下，相互独立地，C1,脂族残基和CV8脂族基可以未被取代，或被OH单取代， 其中在每种情况下，相互独立地，C3_1(l环脂族残基和3至10元杂环脂族残基分别可以未被取代，或被一个或多个各自相互独立地选自下列的取代基单或多取代：F、Cl、Br、I、NO2, CN、OH、=0、O-Ch 烷基、OCF3> C1^4 烷基、CF3> SH、S-C1^4 烷基、SCF3> NH2, NH(C1^4 烷基)和N(C^4 烷基）2， 芳基、C (=0)-芳基、C (=0) -NH-芳基、O-芳基、O- (C1^8脂族基）-芳基、S-芳基、S- (Cu脂族基）-芳基、NH-芳基、NH-C (=0)-芳基、NH-S (=0) 2_芳基、NH- (C1^8脂族基）_芳基、N (C1,脂族残基）（芳基）、杂芳基、C (=0)-杂芳基、C (=0) -NH-杂芳基、O-杂芳基、O- ((V8脂族基）-杂芳基、S-(杂芳基）、S- (C1^8脂族基）-(杂芳基）、NH-(杂芳基）、NH-C (=0)-杂芳基、NH-S (=0) 2-杂芳基、NH- (Cm脂族基）（杂芳基）、N (C1,脂族残基）（杂芳基）， 其中每个上述残基在每种情况下可以任选通过Q_8脂族基桥接， 其中在每种情况下，相互独立地，上述残基的C1,脂族残基和Q_8脂族基可以未被取代，或被OH单取代， 其中在每种情况下，相互独立地，上述残基的芳基和杂芳基分别可以未被取代，或被一个或多个各自相互独立地选自下列的取代基单或多取代：F、Cl、Br、I、NO2, CN、OH、O-C1^4烷基、O-Ch 亚烷基-O-Ch 烷基、0CF3、C^4 烷基、Ch 亚烷基-0-(^_4-烷基、CF3、CF2H、CHF2>SH、S-CV4烷基、SCF3、NH2, NHd4烷基)、Ν((^4烷基）2、苯基和吡啶基，其中苯基或吡啶基分别未被取代，或被一个或多个各自相互独立地选自下列的取代基单或多取代：F、Cl、Br、I、N02、CN、OH、0-Ch烷基、。_。卜4亚烷基-O-C^4烷基OCF3> C^4烷基、C^4亚烷基-0_。卜4_烧基、C(=0)-0H、CF3> CF2H' CHF2' NH2、NH(C1^4 烷基)、N(C1^4 烷基）2、SH、S-C1^4 烷基、SCF3 和S(=0) 20H。
11.按照前述权利要求的任一项的取代的化合物，其特征在于： R1代表子结构（Tl)
12.按照前述权利要求的任一项的取代的化合物，选自： 1N-((I-(3-氯苯基）-3-(三氟甲基）-IH-吡唑-5-基）甲基）-2-(批啶-2-基）乙酰胺； 2N-((3-叔丁基-I-(3-氯苯基）-IH-吡唑-5-基）甲基）_2_ (吡啶-2-基）丙酰胺；3N-((I-(3-氯苯基）-3-(三氟甲基）-IH-吡唑-5-基）甲基）_2_(批啶-2-基）丙酰胺；4I-((3-叔丁基-I-(3-氯苯基）-IH-吡唑-5-基）甲基）-3-(批啶-2-基）脲；51-((1-(3-氯苯基）-3-(三氟甲基）-1Η-吡唑-5-基)甲基）-3-(批啶-2-基）脲；6N-((3-叔丁基-I-(3-氯苯基）-IH-吡唑-5-基）甲基）_2_ (吡啶-3-基）乙酰胺； 7N-((I-(3-氯苯基）-3-(三氟甲基）-IH-吡唑-5-基）甲基）_2_(批啶-3-基）乙酰胺； 8N-((I-(3-氯苯基）-3-(三氟甲基）-IH-吡唑-5-基）甲基）_2_(批啶-3-基）丙酰胺；91-((1-(3-氯苯基）-3-(三氟甲基）-1Η-吡唑-5-基)甲基）-3-(批啶-3-基）脲；10N-((3-叔丁基-I-(3-氯苯基）-IH-吡唑-5-基）甲基）_2_ (吡啶-4-基）乙酰胺； 11N-((I-(3-氯苯基）-3-(三氟甲基）-IH-吡唑-5-基)甲基）_2_(吡啶-4-基）乙酰胺；12I-((I-(3-氯苯基）-3-(三氟甲基）-IH-吡唑-5-基）甲基）_3_(批啶-4-基）脲； 13N-((I-(3-氯苯基）-3-(三氟甲基）-IH-吡唑-5-基)甲基）_2_(嘧啶-4-基）乙酰胺；14IN-((3-叔丁基-I-(3-氯苯基）-IH-吡唑-5-基）甲基）_2_ (吡嗪-2-基）乙酰胺；151-((1-(3-氯苯基）-3-(三氟甲基）-1Η-吡唑-5-基）甲基）_3_(哒嗪-4-基）脲； 16N-((I-(3-氯苯基）-3-(三氟甲基）-IH-吡唑-5-基）甲基）_2_(嘧啶-5-基）乙酰胺； 17N-((l-(3-氯苯基）-3-(三氟甲基）-1Η-吡唑-5-基）甲基）-2-(6-氯代吡啶-3-基)乙酰胺；18I-((I-(3-氯苯基）-3-(三氟甲基）-IH-吡唑-5-基）甲基）_3_(5-氟吡啶-3-基）脲； 191-((1-(3-氯苯基）-3-(三氟甲基）-1Η-吡唑-5-基）甲基）-3-(2-甲基嘧啶-5-基）脲； 201-((1-(3-氯苯基）-3-(三氟甲基）-1Η-吡唑-5-基）甲基）-3-(1，3，5-三嗪-2-基）脲； 21I-((I-(3-氯苯基）-3-(三氟甲基）-IH-吡唑-5-基）甲基）_3_(6-(2-(甲磺酰基）乙基）吡啶-3-基）脲； 22I-((3-叔丁基-I-(3-氯苯基）-IH-吡唑-5-基）甲基）_3_ (5-氟-6-(2-(甲磺酰基）乙基）吡啶-3-基）脲；23I-((I-(3-氯苯基）-3-(三氟甲基）-IH-吡唑-5-基)甲基）_3_(5-氟-6-(2-(甲磺酰基)乙基)吡啶-3-基）脲； 24I-((I-(3-氯苯基）-3-环丙基-IH-吡唑-5-基）甲基）_3_(5-氟-6-(2-(甲磺酰基）乙基）吡啶-3-基）脲； 255-(3-((3-叔丁基-I-(3-氯苯基）-IH-吡唑-5-基）甲基）脲基）吡啶一 2—甲酰胺； 265-(3-((I-(3-氯苯基）-3-(三氟甲基）-IH-吡唑-5-基)甲基）脲基）吡啶一 2 —甲酰胺； 27N-((I-(3-氯苯基）-3-(三氟甲基）-IH-吡唑-5-基）甲基）_2_(6-(甲磺酰氨基甲基）吡啶-3-基）丙酰胺； 28N-((5-(3-((l-(3-氯苯基）-3-(三氟甲基）-1Η-吡唑-5-基）甲基）脲基）吡啶-2-基）甲基）甲磺酰胺； 29N-((5-(3-((l-(3-氯苯基）-3-(三氟甲基）-1Η-吡唑-5-基）甲基）脲基）吡唳~2~基）甲基）氨基磺酰胺； 30N-((I-(3-氯苯基）-3-(三氟甲基）-IH-吡唑-5-基)甲基）_2_(6-(羟甲基）吡唳_3_基)丙酰胺； 31(E)-l-((l-(3，3-二甲基丁-I-烯基）-3-(三氟甲基）-1Η-吡唑-5-基）甲基）-346-(羟甲基）吡啶- 3-基）脲； 32I-((I-(3-氯苯基）-3-(三氟甲基）-IH-吡唑-5-基）甲基）_3_(6-(羟甲基）吡唳_3_基）脲； 33I-((I-(3-氟苯基）-3-(三氟甲基）-IH-吡唑-5-基)甲基）_3_(6-(羟甲基）吡唳_3_基）脲； 34I-((I-(3-氟-4-甲基苯基）-3-(三氟甲基）-IH-吡唑-5-基）甲基）-3-(6-(羟甲基)吡唳-3-基）脲； 35I-((I-(3-氟-4-甲氧基苯基）-3-(三氟甲基）-IH-吡唑-5-基)甲基）-3-(6-(羟甲基)吡唳-3-基）脲； 361-(6-(羟甲基）吡啶-3-基）-3-((1-间甲基苯基-3-(三氟甲基）_1Η_吡唑-5-基）甲基）脲； 371-(6-(羟甲基）吡啶-3-基）-3-((1-(4-甲氧基-3-甲基苯基）-3-(三氟甲基）-IH-吡唑-5-基）甲基）脲； 381-(6-(羟甲基）吡啶-3-基）-3-((I-(3-异丙基苯基）-3-(三氟甲基）-IH-吡唑-5-基）甲基）脲； 39I-((I-(3-叔丁基苯基）-3-(三氟甲基）-IH-吡唑-5-基)甲基）_3_(6-(羟甲基）吡啶-3-基）脲； 401-(6-(羟甲基）吡啶-3-基）-3-((1-(3-(甲氧基甲基）苯基）-3-(三氟甲基）-IH-吡唑-5-基）甲基）脲； 411-((1-(3-( 二氟甲基）苯基）-3-(三氟甲基）-1Η-吡唑-5-基)甲基）-3-(6-(羟甲基)吡唳-3-基）脲；42I-((I-(3-氰基苯基）-3-(三氟甲基）-IH-吡唑-5-基）甲基）_3_(6-(羟甲基）吡啶-3-基）脲； 431-((1-(3-(二甲基氨基）苯基）-3-(三氟甲基）-1Η-吡唑-5-基)甲基）-3-(6-(羟甲基)吡唳-3-基）脲； 44I-((I-(5-氯代吡啶-3-基）-3-(三氟甲基）-IH-吡唑-5-基)甲基）-3-(6-(羟甲基)吡唳-3-基）脲； 451-(6-(羟甲基）吡啶-3-基）-3-((1-(6-甲氧基吡啶_3_基）-3-(三氟甲基）-IH-吡唑-5-基）甲基）脲； 461-((1-(苯并[d] [1,3] 二氧杂环戊烯-5-基）-3-(三氟甲基）-IH-吡唑-5-基）甲基）-346-(羟甲基）吡啶-3-基）脲； 47I-((I- (1H-吲哚-6-基）-3-(三氟甲基）-IH-吡唑-5-基）甲基）-3-(6-(羟甲基)吡啶-3-基）脲； 48I-((1-(呋喃-3-基）-3-(三氟甲基）-IH-吡唑-5-基)甲基）_3_ (6-(羟甲基）吡啶-3-基）脲； 49I-(6-(羟甲基）吡啶-3-基）-3- ((I-(噻吩-2-基）-3-(三氟甲基）-IH-吡唑-5-基）甲基）脲； 50I-((I-(3-氯苯基）-3-(三氟甲基）-IH-吡唑-5-基)甲基）_3_(5-氟-6-(羟甲基)吡啶-3-基）脲； 51N-((I-(3-氯苯基）-3-(三氟甲基）-IH-吡唑-5-基）甲基）_2_(6-(2-羟乙基）吡啶-3-基)丙酰胺； 52I-((I-(3-氯苯基）-3-(三氟甲基）-IH-吡唑-5-基）甲基）_3_(6-(2-羟乙基）吡啶-3-基）脲； 53N-((I-(3-氯苯基）-3-(三氟甲基）-IH-吡唑-5-基）甲基）-2-(6-((2-羟乙氧基）甲基）吡啶-3-基）丙酰胺； 54I-((I-(3-氟苯基）-3-(三氟甲基）-IH-吡唑-5-基)甲基）_3_(6-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶-3-基）脲； 555-(1-((1-(3-氯苯基）-3-(三氟甲基）-1Η-吡唑-5-基)甲基氨基）_1_氧代丙-2-基）吡啶一 2—甲酰胺； 565-(I-((3-叔丁基-I-(3-氯苯基）-IH-吡唑-5-基）甲基氨基）_1_氧代丙_2_基）吡啶一 2 —甲酰胺； 575-(1-((1-(3-氯苯基）-3-(三氟甲基）-1Η-吡唑-5-基）甲基氨基）_1_氧代丙-2-基）-N-苯基吡啶一 2 -甲酰胺； 585-(1-((1-(3-氯苯基）-3-(三氟甲基）-1Η-吡唑-5-基)甲基氨基）_1_氧代丙-2-基）-N- (4-氟苯基)吡啶一 2 -甲酰胺； 595-(1-((1-(3-氯苯基）-3-(三氟甲基）-1Η-吡唑-5-基)甲基氨基）_1_氧代丙-2-基）-N-(4-(三氟甲基）苯基）吡啶一 2—甲酰胺； 605-(1-((3-叔丁基-1-(3-氯苯基）-1Η-吡唑-5-基）甲基氨基）_1_氧代丙-2-基）-N- (4-氟苯基)吡啶一 2 -甲酰胺； 615-(1-((3-叔丁基-1-(3-氯苯基）-1Η-吡唑-5-基）甲基氨基）_1_氧代丙-2-基）-N-(4-(三氟甲基）苯基）吡啶一 2—甲酰胺；625-(1-((1-(3-氯苯基）-3-(三氟甲基）-1Η-吡唑-5-基)甲基氨基）_1_氧代丙-2-基）-N-苯基嘧啶-2-甲酰胺； 635-(1-((1-(3-氯苯基）-3-(三氟甲基）-1Η-吡唑-5-基)甲基氨基）_1_氧代丙-2-基）-N- (4-氟苯基)嘧啶-2-甲酰胺； 645-(1-((1-(3-氯苯基）-3-(三氟甲基）-1Η-吡唑-5-基)甲基氨基）_1_氧代丙-2-基）-N- (4-(三氟甲基）苯基）嘧啶-2-甲酰胺； 655-(1-((3-叔丁基-1-(3-氯苯基）-1Η-吡唑-5-基）甲基氨基）_1_氧代丙-2-基）-N-苯基嘧啶-2-甲酰胺； 665-(1-((3-叔丁基-1-(3-氯苯基）-1Η-吡唑-5-基）甲基氨基）_1_氧代丙-2-基）-N- (4-氟苯基)嘧啶-2-甲酰胺； 675-(1-((3-叔丁基-1-(3-氯苯基）-1Η-吡唑-5-基）甲基氨基）_1_氧代丙-2-基）-N- (4-(三氟甲基）苯基）嘧啶-2-甲酰胺； 681-((3-叔丁基-1-(3-氯苯基）-IH-吡唑-5-基）甲基）_3_ (6-(2-甲氧基乙基氨基)吡啶-3-基）脲； 691-((1-(3-氯苯基）-3-(三氟甲基）-IH-吡唑-5-基)甲基）-3-(6-(2-甲氧基乙基氨基)吡啶_3_基）脲； 701-((3-叔丁基-1-(3-氯苯基）-IH-吡唑-5-基）甲基）_3_(6-(2-羟乙基氨基）吡啶-3-基）脲； 71I-((I-(3-氯苯基）-3-(三氟甲基）-IH-吡唑-5-基）甲基）_3_(6-(2-羟乙基氨基)吡啶-3-基）脲； 72I-((I-(3-氯苯基）-3-环丙基-IH-吡唑-5-基）甲基）_3_(6-(2-羟乙基氨基）吡啶-3-基）脲； 73I-((I-(3-氯苯基）-4-甲基-3-(三氟甲基）-1H-吡唑-5-基）甲基）-3-(6-(2-羟乙基氨基)吡啶-3-基）脲； 741-(6-(2-羟乙基氨基）吡啶-3-基）-3-((1-戊基-3-(三氟甲基）_1Η_吡唑-5-基）甲基）脲； 751-((1-(环丙基甲基）-3-(三氟甲基）-1Η-吡唑-5-基）甲基）-3-(6-(2-羟乙基氨基)吡唳-3-基）脲； 76I-((I-环己基-3-(三氟甲基）-IH-吡唑-5-基）甲基）-3-(6-(2-羟乙基氨基）吡啶-3-基）脲； 771-(6-(2-羟乙基氨基)吡啶-3-基）-3-((1-(四氢-2H-吡喃-4-基）-3-(三氟甲基）-IH-吡唑-5-基）甲基）脲； 78I-((I-(3-氟苯基）-3-(三氟甲基）-IH-吡唑-5-基）甲基）_3_(6-(2-羟乙基氨基)吡啶-3-基）脲； 79I-((I-(3，4-二氟苯基）-3-(三氟甲基）-IH-吡唑-5-基)甲基）_3_(6-(2-羟乙基氨基)吡啶_3_基）脲； 801-(6-(2-羟乙基氨基）吡啶-3-基）-3-((1-(3-甲氧基苯基）-3-(三氟甲基）-IH-吡唑-5-基）甲基）脲；811-(6-(2-羟乙基氨基）吡啶-3-基）-3-((I-间甲基苯基-3-(三氟甲基）-IH-吡唑-5-基）甲基）脲； 82I- (6- (2-轻乙基氨基）吡唳-3-基）-3- ((I- (3-异丙基苯基）-3- ( 二氟甲基）-IH-吡唑-5-基）甲基）脲； 83I-((I-(3-叔丁基苯基）-3-(三氟甲基）-IH-吡唑-5-基）甲基）_3_(6-(2-羟乙基氨基)吡啶_3_基）脲； 84I-((3-叔丁基-1-(3-(三氟甲基）苯基）-IH-吡唑-5-基)甲基）_3_ (6-(2-羟乙基氨基)吡啶_3_基）脲； 85I-((3-叔丁基-1-(吡啶-2-基）-IH-吡唑-5-基）甲基）_3_ (6-(2-羟乙基氨基）吡啶-3-基）脲； 861-(6-(2-羟乙基氨基）吡啶-3-基）-3-((1-(4-甲氧基苯甲基）-3-(三氟甲基）-IH-吡唑-5-基）甲基）脲； 87I-((3-叔丁基-I-(3-氯苯基）-IH-吡唑-5-基）甲基）_3_(6-((2-羟乙基）（甲基)氨基)吡啶_3_基）脲； 88N-((I-(3-氯苯基）-3-(三氟甲基）-IH-吡唑-5-基)甲基）_2_(6-((2-甲氧基乙基）（甲基）氨基）吡啶-3-基)丙酰胺； 89I-((I-(3-氯苯基）-3-(三氟甲基）-IH-吡唑-5-基)甲基）_3_(6-((2-甲氧基乙基）（甲基）氨基)吡唳_3_基）脲； 90I-((I-(3-氯苯基）-3-(三氟甲基）-IH-吡唑-5-基)甲基）_3_(6-((2-羟乙基）(甲基）氨基)吡唳_3_基）脲； 91N-(5-(l-((3-叔丁基-1-(3-氯苯基）-1Η-吡唑-5-基）甲基氨基）_1_氧代丙-2-基）吡啶-2-基）苯甲酰胺； 92N-(5-(I-((I-(3-氯苯基）-3-(三氟甲基）-IH-吡唑-5-基)甲基氨基）_1_氧代丙-2-基）吡啶-2-基）苯甲酰胺； 93N-(5-(l-((3-叔丁基-1-(3-氯苯基）-1Η-吡唑-5-基）甲基氨基）_1_氧代丙-2-基）吡啶-2-基)-4-氟苯甲酰胺； 94N-(5-(I-((I-(3-氯苯基）-3-(三氟甲基）-IH-吡唑-5-基)甲基氨基）_1_氧代丙-2-基）吡啶-2-基)-4-氟苯甲酰胺； 95N-(5-(l-((3-叔丁基-1-(3-氯苯基）-1Η-吡唑-5-基）甲基氨基）_1_氧代丙-2-基）吡啶-2-基)-4-氯苯甲酰胺； 964-氯-N-(5-(l-((l-(3-氯苯基）-3-(三氟甲基）-1Η-吡唑-5-基)甲基氨基）-1_氧代丙-2-基）吡啶-2-基）苯甲酰胺； 974-氯-N-(5-(I-氧代-I-((1-(吡啶-3-基）-3-(三氟甲基）-IH-吡唑-5-基)甲基氨基)丙_2_基)吡唳-2-基)苯甲酰胺； 98N-((3-叔丁基-I-(3-氯苯基）-IH-吡唑-5-基）甲基）_2_ (6-(甲基磺酰氨基）吡啶-3-基)丙酰胺； 99N-((I-(3-氯苯基）-3-(三氟甲基）-IH-吡唑-5-基)甲基）_2_(6-(甲基磺酰氨基)吡啶_3_基)丙酰胺； 100N-((I-(3-氟苯基）-3-(三氟甲基）-IH-吡唑-5-基）甲基）_2_(6-(甲基磺酰氨基)吡啶-3-基)丙酰胺；101N-(5-(3-((I-(3-氯苯基）-3-(三氟甲基）-IH-吡唑-5-基)甲基）脲基）吡啶-2-基）甲磺酰胺； 102N-((3-叔丁基-I-(3-氯苯基）-IH-吡唑-5-基）甲基）_2_ (5-氟-6-(甲基磺酰氨基)吡啶_3_基)丙酰胺； 103N-((I-(3-氯苯基）-3-(三氟甲基）-IH-吡唑-5-基)甲基）_2_(5-氟-6-(甲基磺酰氨基)吡啶-3-基)丙酰胺； 104N-((l-(3-氯苯基）-3-(三氟甲基）-1Η-吡唑-5-基）甲基）-2-(5-甲氧基-6-(甲基磺酰氨基)吡啶-3-基)丙酰胺； 105N-((3-叔丁基-I-(3-氯苯基）-IH-吡唑-5-基）甲基）_2_ (5-甲氧基-6-(甲基磺酰氨基)吡啶-3-基)丙酰胺； 106I-((I-(3-氯苯基）-3-(三氟甲基）-IH-吡唑-5-基)甲基）_3_(6-( 二甲基氨基）-5-( 二氟甲基)吡唳-3-基）脲； 107I-((3-叔丁基-I-(3-氯苯基）-IH-吡唑-5-基）甲基）_3_(6-( 二甲基氨基）-5-( 二氟甲基)吡唳-3-基）脲； 108I- (6-(氮杂环丁烧-I-基)吡唳-3-基)-3- ((3-叔丁基-I- (3-氯苯基)-IH-批唑-5-基）甲基）脲； 1091-(6-(氮杂环丁烷-I-基)吡啶-3-基）-3-((1-(3-氯苯基）-3-(三氟甲基）-IH-吡唑-5-基）甲基）脲； 110I-((3-叔丁基-I-(3-氟苯基）-IH-吡唑-5-基）甲基）_3_ (6-(3-羟基氮杂环丁烧-I-基)吡唳-3-基）脲； 111I-((I-(3-氯苯基）-3-(三氟甲基）-IH-吡唑-5-基）甲基）_3_(6-(3-羟基氮杂环丁烧-I-基)吡啶-3-基）脲； 112I-((I-(3-氟苯基）-3-(三氟甲基）-IH-吡唑-5-基）甲基）_3_(6-(3-羟基氮杂环丁烧-I-基)吡啶-3-基）脲； 1131-((1-(3-氯-4-氟苯基）-3-(三氟甲基）-1Η-吡唑-5-基）甲基）_3_(6-(3-羟基氮杂环丁烷-I-基)吡啶-3-基）脲； 114I-(6-(3-羟基氮杂环丁烷-I-基）吡啶-3-基）-3-((I-间甲基苯基-3-(三氟甲基）-IH-吡唑-5-基）甲基）脲； 1151-(6-(3-羟基氮杂环丁烷-I-基）吡啶-3-基）-3-((1-(3-异丙基苯基）-3-(三氟甲基）-IH-吡唑-5-基）甲基）脲； 116I-((I-(3-叔丁基苯基）-3-(三氟甲基）-IH-吡唑-5-基）甲基）_3-出-(3_羟基氮杂环丁烷-I-基)吡啶-3-基）脲； 117I-((3-叔丁基-I-(3-氯苯基）-IH-吡唑-5-基）甲基）_3_ (6-(3-羟基氮杂环丁烧-I-基)批唆-3-基） 脲； 1181-((1-(3-( 二甲基氨基）苯基）-3-(三氟甲基）-1Η-吡唑-5-基）甲基)-3- (6- (3-羟基氮杂环丁烧-I-基)吡啶-3-基）服； 1191-(6-(3-羟基氮杂环丁烷-I-基）吡啶-3-基）-3-((1-(3-甲氧基苯基）-3-(三氟甲基）-IH-吡唑-5-基）甲基）脲；120I-((3-叔丁基-I-(3-氯苯基）-IH-吡唑-5-基）甲基）_3_ (6-(吡咯烷-I-基）批唳-3-基）脲；1211-((1-(3-氯苯基）-3-(三氟甲基）-lH-吡唑-5-基）甲基）-3-出-(吡咯 烧-I-基)卩比唳-3-基）脲；122I-((I-(3-氯苯基）-3-(三氟甲基）-IH-吡唑-5-基)甲基）-3-(5-氟-6-(吡 咯烧_1_基)批唆_3_基）脲；1231-((1-(3-氯苯基）-3-(三氟甲基）-lH-吡唑-5-基）甲基）-3-(5-甲氧 基-6-(吡咯烷-I-基)吡啶-3-基）脲；124(R)-I-((I-(3-氯苯基）-3-(三氟甲基）-IH-吡唑-5-基)甲基）_3_(6-(3-羟 基吡咯烷-I-基)吡啶-3-基）脲；125(S)-I-((I-(3-氯苯基）-3-(三氟甲基）-IH-吡唑-5-基)甲基）-3-(6-(3-羟 基吡咯烷-I-基)吡啶-3-基）脲；126(R)-I-((3-叔丁基-I-(3-氯苯基）-IH-吡唑-5-基）甲基）_3_ (6-(3-羟基吡 咯烧_1_基)批唆_3_基）脲；127(S)-I-((3-叔丁基-I-(3-氯苯基）-IH-吡唑-5-基）甲基）-3-(6-(3-羟基吡 咯烧_1_基)批唆_3_基）脲；128I-((I-(3-氯苯基）-3-(三氟甲基）-IH-吡唑-5-基)甲基）-3-(6-羟基吡 唳_3_基）脲；129N-((I-(3-氯苯基）-3-(三氟甲基）-IH-吡唑-5-基)甲基）_2_(6-甲氧基吡 唳_3_基)丙酰胺；130I-((I-(3-氯苯基）-3-(三氟甲基）-IH-吡唑-5-基)甲基）-3-(2-甲氧基嘧 啶-5-基）脲；131I-((3-叔丁基-I-(3-氯苯基）-IH-吡唑-5-基）甲基）-3-(6-(2-甲氧基乙氧 基)吡啶-3-基）脲；132I-((I-(3-氯苯基）-3-(三氟甲基）-IH-吡唑-5-基）甲基）-3-(6-(2-甲氧基 乙氧基)卩比唳_3_基）服；133I-((I-(3-氯苯基）-3-(三氟甲基）-IH-吡唑-5-基)甲基）-3-(6-(2-羟乙氧 基)吡啶-3-基）脲；134I-((I-(3-氯苯基）-3-(三氟甲基）-IH-吡唑-5-基)甲基）-3-(6-((2-羟乙 基氨基)甲基）卩比唳_3_基）脲；135I-((I-(3-氯苯基）-3-(三氟甲基）-IH-吡唑-5-基）甲基）-3-￠-(((2-羟乙 基）（甲基）氨基）甲基）吡啶-3-基）脲；1361-((1-(3-氯苯基）-3-(三氟甲基）-lH-吡唑-5-基）甲基）-3-(6-甲基吡 唳_3_基）脲；1371-((1-(3-氯苯基）-3-(三氟甲基）-lH-吡唑-5-基）甲基）-3-(5-甲基吡 唳_3_基）脲；138I-((I-(3-氯苯基）-3-(三氟甲基）-IH-吡唑-5-基）甲基）-3-(4，6-二甲基吡 唳_3_基）脲；139I- ((3-叔丁基-I-(3-氯苯基）-IH-吡唑-5-基）甲基）-3-(5-(羟甲基）吡 唳~2~基）脲；140I-((3-叔丁基-I-(3-氯苯基）-IH-吡唑-5-基）甲基）_3_ (5-(羟甲基）吡唳_3_基）脲； 1411-((1-(3-氯苯基）-3-(三氟甲基）-1Η-吡唑-5-基）甲基）-3-(6-(羟甲基)-2-甲基吡唳-3-基）脲； 142N-((I-(3-氯苯基）-3-(三氟甲基）-IH-吡唑-5-基)甲基）_2_(5-氟-6-(羟甲基)吡啶-3-基)丙酰胺； 143I-((I-(3-氯苯基）-3-(三氟甲基）-IH-吡唑-5-基)甲基）_3_(6-(2-羟乙基)-2-甲基吡唳-3-基）脲； 144I-((3-叔丁基-I-(3-氯苯基）-IH-吡唑-5-基）甲基）_3_ (6-(1，2-二羟基乙基)吡啶-3-基）脲； 145I-((I-(3-氯苯基）-3-(三氟甲基）-IH-吡唑-5-基)甲基）-3-(6-(1，2-二羟基乙基）吡 啶-3-基）脲； 146N-((I-(3-氯苯基）-3-(三氟甲基）-IH-吡唑-5-基）甲基）_2_(6-(2-羟乙基氨基)吡啶-3-基)丙酰胺； 147N-((I-(3-氯苯基）-3-(三氟甲基）-IH-吡唑-5-基)甲基）-2-(6-(2-甲氧基乙基氨基)吡唳_3_基)丙酰胺； 148N-((I-(3-氯苯基）-3-(三氟甲基）-IH-吡唑-5-基)甲基）_2_(6-((2-羟乙基）（甲基）氨基）吡啶-3-基)丙酰胺； 149N-((l-(3-氯-4-氟苯基）-3-(三氟甲基）-1Η-吡唑-5-基）甲基）-2-(6-(2-羟乙基)吡唳-3-基)丙酰胺； 150N-((I-(3-氯苯基）-3-环丙基-IH-吡唑-5-基）甲基）_2_(6-(2-羟乙基）批唳_3_基)丙酰胺； 1512-(6-(2-羟乙基）吡啶-3-基）-N-((I-间甲基苯基-3-(三氟甲基）-IH-吡唑-5-基）甲基）丙酰胺； 152I-((3-叔丁基-I-(3-氟苯基）-IH-吡唑-5-基）甲基）_3_ (6-(2-羟乙基）批唳_3_基）脲； 153I-((3-叔丁基-I-(3-甲氧基苯基）-IH-吡唑-5-基）甲基）_3_(6-(2-羟乙基)吡啶-3-基）脲； 154I-((3-叔丁基-I-(3-氟苯基）-IH-吡唑-5-基）甲基）_3_ (6-(2-羟乙基氨基)吡啶-3-基）脲； 155I-((I-(3，5-二氟苯基）-3-(三氟甲基）-IH-吡唑-5-基)甲基）-3-(6-(2-羟乙基氨基)吡啶-3-基）脲； 1561-((1-(4-氯-3-甲基苯基）-3-(三氟甲基）-1Η-吡唑-5-基）甲基)-3-(6-(2-轻乙基氨基)吡唳-3-基）脲； 157I-(6-(2-羟乙基氨基）吡啶-3-基）-3-((I-(4-甲氧基-3-甲基苯基）-3-(三氟甲基）-IH-吡唑-5-基）甲基）脲； 1581-((1-(4-氟-3-甲基苯基）-3-(三氟甲基）-1Η-吡唑-5-基）甲基)-3-(6-(2-轻乙基氨基)吡唳-3-基）脲；159I-((3-叔丁基-I-(3-氯苯基）-IH-吡唑-5-基）甲基）_3_ (6-(甲基磺酰基甲基）吡啶-3-基）脲； 160I-((3-叔丁基-I-(3-氟苯基）-IH-吡唑-5-基）甲基）_3_ (6-(羟甲基）吡唳_3_基）脲； 161N-((I-(3-氯苯基）-3-(三氟甲基）-IH-吡唑-5-基）甲基）-2-(6-(2-(甲磺酰基)乙基)吡唳-3-基)丙酰胺； 162N-((5-(3-((I-(3-氯苯基）-3-(三氟甲基）-IH-吡唑-5-基)甲基）脲基）嘧啶-2-基）甲基）甲磺酰胺；和 163I-((3-环丙基-I-(3-氟苯基）-IH-吡唑-5-基）甲基）_3_ (6-(羟甲基）吡唳_3_基）脲； 任选单一立体异构体或立体异构体的混合物形式、游离化合物和/或其生理上可接受的盐形式。
13.药物组合物，其含有至少一种按照权利要求1至12的任一项的取代化合物。
14.按照权利要求1至12的任一项的取代化合物，用于治疗和/或预防一或多种选自下列的疾病和/或失调：疼痛，优选，疼痛选自急性疼痛、慢性疼痛、神经性疼痛、内脏疼痛和关节疼痛；痛觉过敏；触摸痛；灼痛；偏头痛；抑郁症；神经病；轴突损伤；神经变性疾病，优选选自多发性脑硬化、阿尔兹海默氏疾病、帕金森氏症和亨廷顿氏舞蹈症；认知功能障碍，优选认知缺失状态，特别优选记忆紊乱；癫痫；呼吸系统疾病，优选选自哮喘、支气管炎和肺部炎症；咳嗽；尿失禁；膀胱活动过度（OAB);胃肠道的失调和/或损伤；十二指肠溃疡；胃溃疡；肠易激综合征；中风；眼发炎；皮肤刺激；神经皮肤病；过敏性皮肤病；牛皮癣；白癜风；单纯性疱疹；炎症，优选肠、眼睛、膀胱、皮肤或鼻粘膜的炎症；腹泻；瘙痒；骨质疏松症；关节炎；骨关节炎；风湿性疾病；进食障碍，优选选自贪食症、恶病体质、厌食症和肥胖症；药物依赖性；药物滥用；药物依赖性的戒断症状；出现对药物的耐受性，优选对天然或合成的阿片样物质；药物依赖性；滥用药物；药物依赖性的戒断症状；酒精依赖性；酒精滥用和酒精依赖性的戒断症状；多尿；尿钠排泄抑制；影响心血管系统；失眠症加剧；治疗伤口和/或灼伤；治疗隔断神经；增加性欲；调节运动行为；焦虑症；局部麻醉和/或抑制不合需要的副作用，优选，选自给予类香草素受体UVR1/TRPV1受体）激动剂所引发的高热症、高血压和支气管收缩,该激动剂优选选自辣椒素、仙人掌毒素（resiniferatoxin)、奥伐尼（olvanil)、arvanil、SDZ-249665、SDZ-249482、nuvanil 和 capsavanil。
15.治疗和/或预防选自下列的失调和/或疾病的方法：疼痛，优选，疼痛选自急性疼痛、慢性疼痛、神经性疼痛、内脏疼痛和关节疼痛；痛觉过敏；触摸痛；灼痛；偏头痛；抑郁症；神经病；轴突损伤；神经变性疾病，优选选自多发性脑硬化、阿尔兹海默氏疾病、帕金森氏症和亨廷顿氏舞蹈症；认知功能障碍，优选认知缺失状态，特别优选记忆紊乱；癫痫；呼吸系统疾病，优选选自哮喘、支气管炎和肺部炎症；咳嗽；尿失禁；膀胱活动过度（OAB)；胃肠道的失调和/或损伤；十二指肠溃疡；胃溃疡；肠易激综合征；中风；眼发炎；皮肤刺激；神经皮肤病；过敏性皮肤病；牛皮癣；白癜风；单纯性疱疹；炎症，优选肠、眼睛、膀胱、皮肤或鼻粘膜的炎症；腹泻；瘙痒；骨质疏松症；关节炎；骨关节炎；风湿性疾病；进食障碍，优选选自贪食症、恶病体质、厌食症和肥胖症；药物依赖性；药物滥用；药物依赖性的戒断症状；出现对药物的耐受性，优选对天然或合成的阿片样物质；药物依赖性；滥用药物；药物依赖性的戒断症状；酒精依赖性；酒精滥用和酒精依赖性的戒断症状；多尿；尿钠排泄抑制；影响心血管系统；失眠症加剧；治疗伤口和/或灼伤；治疗隔断神经；增加性欲；调节运动行为；焦虑症；局部麻醉和/或抑制不合需要的副作用，优选，选自给予类香草素受体I (VR1/TRPV1受体）激动剂所引发的高热症、高血压和支气管收缩，该激动剂优选选自辣椒素、仙人掌毒素（resiniferatoxin)、奥伐尼（olvanil)、arvanil、SDZ-249665 >SDZ-249482、nuvani l和capsavanil,该方法包括：给予哺乳动物有效量的至少一种按照权利要求I至12的任一项的化合物。
【文档编号】C07D401/14GK103842357SQ201280036860
【公开日】2014年6月4日 申请日期:2012年7月25日 优先权日:2011年7月26日
【发明者】R.弗兰克-福尔蒂恩, G.巴伦贝格, T.克里斯托弗, B.莱施, 李智雨 申请人:格吕伦塔尔有限公司