本发明涉及作为类香草素受体配体的基于取代的恶唑和噻唑的羧酰胺以及脲衍生物，涉及含有这些化合物的药物组合物，还涉及这些化合物用于治疗和/或预防疼痛以及其他疾病和/或病症的用途。
背景技术：
：疼痛，特别是神经性疼痛的治疗在医学领域中非常重要。在世界范围内需要有效的疼痛疗法。对慢性和非慢性疼痛状态的以患者为中心，以目标为导向的治疗(该治疗应理解为对病人进行成功且令人满意的疼痛治疗)作用的迫切需要还记录在最近出现的在应用止痛剂或对伤害感受的基础研究的领域中出现的大量科学研究中。亚型1类香草素受体(vr1/trpv1)(其通常也称为辣椒素受体)是治疗疼痛，特别是选自急性疼痛、慢性疼痛、神经性疼痛以及内脏疼痛的疼痛的适当切入点。这种受体尤其会受到类香草素(如辣椒素)、热以及质子刺激，并且在疼痛形成过程中起重要作用。此外，其对于大量的其它生理学和病理生理学过程很重要，并且是大量的如下其它病症的疗法的适合目标，如：偏头痛、抑郁、神经退化性疾病、认知障碍、焦虑状态、癫痫症、咳嗽、腹泻、瘙痒、发炎、心血管系统病症、进食障碍、药物依赖、药物滥用以及尿失禁。需要具有可比较的或更好特性(不仅在对类香草素受体1(vr1/trpv1受体)本身的亲和力(效能、功效)方面)的其它化合物。因此，改良化合物的代谢稳定性、在水性介质中的溶解性或渗透性可能是有利的。这些因素会对口服生物利用度具有有利影响，或可以改变pk/pd(药物代谢动力学/药效学)概况；例如，可以产生更有利的有效期。与参与药物组合物吸收和分泌的转运分子的弱的或不存在的相互作用也被认为是药物组合物的改良的生物利用度和最多具有低相互作用的指示。此外，与参与药物组合物分解和分泌的酶的相互作用也应该尽可能低，因为此类测试结果也表明期望药物组合物具有最低的相互作用或完全没有相互作用。因此，本发明的一个目的是提供新型化合物，其优选具有优于现有技术的化合物的优点。这些化合物应该特别适用作药物组合物中、优选用于治疗和/或预防如下病症或疾病的药物组合物中的药理学活性成分，所述病症或疾病至少部分由类香草素受体1(vr1/trpv1受体)介导。此目的通过本文所述的主题来实现。令人惊讶地发现如下文所提供的通式(i)的取代化合物对亚型1类香草素受体(vr1/trpv1受体)显示突出的亲和力，因此特别适用于预防和/或治疗至少部分由类香草素受体1(vr1/trpv1)介导的病症或疾病。如下文所提供的通式(i)的取代化合物特别适合，除所述化合物对于vr1受体的活性以外，其还展示一种或多种其它的有利特性，例如适合的效能、适合的功效、体温和/或热痛阈不增加；在生物学有关介质(如水性介质)中、特别是在生理学可接受的ph值下(如在缓冲系统中，例如磷酸盐缓冲系统中)的水性介质中的适当溶解性；适合的代谢稳定性和多样性(例如对肝酶(如细胞色素p450(cyp)酶)的氧化能力的足够稳定性，以及在借助于这些酶进行代谢排除方面的足够多样性)；等等。在本发明的第一方面中本发明涉及一种通式(i)的取代化合物其中x表示o或s；y表示o、s或n-cn；z表示n(r3b)或c(r4ar4b)；r1表示芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基可以是未取代的或被一个或多个取代基单取代或独立地多取代，所述取代基选自下列基团：h、f、cl、br、cn、oh、c1-4烷基、羟基-c1-4烷基、卤代-c1-4烷基、氰基-c1-4烷基、c1-4烷氧基-c1-4烷基、羟基-c1-4烷氧基、卤代-c1-4烷氧基、氰基-c1-4烷氧基、c1-4烷氧基-c1-4烷氧基、c1-4烷基s(o)、羟基-c1-4烷基s(o)、卤代-c1-4烷基s(o)、氰基-c1-4烷基s(o)、c1-4烷氧基-c1-4烷基s(o)、c1-4烷基s(o)2、羟基-c1-4烷基s(o)2、卤代-c1-4烷基s(o)2、氰基-c1-4烷基s(o)2、c1-4烷氧基-c1-4烷基s(o)2、h2n、(c1-4烷基)(h)n、(羟基-c1-4烷基)(h)n、(卤代-c1-4烷基)(h)n、(氰基-c1-4烷基)(h)n、(c1-4烷氧基-c1-4烷基)(h)n、(c3-6环烷基)(h)n、(c3-7杂环烷基)(h)n、(c1-4烷基)2n、(羟基-c1-4烷基)(c1-4烷基)n、(卤代-c1-4烷基)(c1-4烷基)n、(氰基-c1-4烷基)(c1-4烷基)n、(c1-4烷氧基-c1-4烷基)(c1-4烷基)n、(c3-6环烷基)(c1-4烷基)n、(c3-7杂环烷基)(c1-4烷基)n、(羟基-c1-4烷基)2n、(c3-6环烷基)(羟基-c1-4烷基)n以及(c3-7杂环烷基)(羟基-c1-4烷基)n，r2表示c1-4烷基、羟基-c1-4烷基、卤代-c1-4烷基、氰基-c1-4烷基、c1-4烷氧基-c1-4烷基、c3-6环烷基或(c3-6环烷基)-c1-4烷基；r3a和r3b各自独立地表示h、c1-4烷基、羟基-c1-4烷基、卤代-c1-4烷基、氰基-c1-4烷基或c1-4烷氧基-c1-4烷基；r4a和r4b各自独立地表示h、f、cl、cn、c1-4烷基、羟基-c1-4烷基、卤代-c1-4烷基、氰基-c1-4烷基或c1-4烷氧基-c1-4烷基；或r4a和r4b与其所连接的碳原子一起形成c3-6环烷基或c3-7杂环烷基；ar表示芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基可以与芳香族或脂肪族环缩合形成双环，其中所述芳基或杂芳基以及所述缩合的芳香族或脂肪族环各自独立地可以是未取代的或被一个或多个取代基单取代或独立地多取代，所述取代基选自以下基团：f、cl、br、cn、oh、＝o、c1-4烷基、羟基-c1-4烷基、卤代-c1-4烷基、氰基-c1-4烷基、c1-4烷氧基-c1-4烷基、羟基-c1-4烷氧基、卤代-c1-4烷氧基、氰基-c1-4烷氧基、c1-4烷氧基-c1-4烷氧基、羟基-c1-4烷氧基-c1-4烷基、c1-4烷基s(o)、羟基-c1-4烷基s(o)、卤代-c1-4烷基s(o)、氰基-c1-4烷基s(o)、c1-4烷氧基-c1-4烷基s(o)、c1-4烷基s(o)2、羟基-c1-4烷基s(o)2、卤代-c1-4烷基s(o)2、氰基-c1-4烷基s(o)2、c1-4烷氧基-c1-4烷基s(o)2、c1-4烷基s(o)c1-4烷基、羟基-c1-4烷基s(o)c1-4烷基、c1-4烷基s(o)2c1-4烷基、羟基-c1-4烷基s(o)2c1-4烷基、h2n、(c1-4烷基)(h)n、(羟基-c1-4烷基)(h)n、(卤代-c1-4烷基)(h)n、(氰基-c1-4烷基)(h)n、(c1-4烷氧基-c1-4烷基)(h)n、(c3-6环烷基)(h)n、(c3-7杂环烷基)(h)n、(c1-4烷基)2n、(羟基-c1-4烷基)(c1-4烷基)n、(卤代-c1-4烷基)(c1-4烷基)n、(氰基-c1-4烷基)(c1-4烷基)n、(c1-4烷氧基-c1-4烷基)(c1-4烷基)n、(c3-6环烷基)(c1-4烷基)n、(c3-7杂环烷基)(c1-4烷基)n、(羟基-c1-4烷基)2n、(c3-6环烷基)(羟基-c1-4烷基)n、(c3-7杂环烷基)(羟基-c1-4烷基)n、(h)2nc1-4烷基、[(c1-4烷基)(h)n](c1-4烷基)、[(羟基-c1-4烷基)(h)n](c1-4烷基)、[(卤代-c1-4烷基)(h)n](c1-4烷基)、[(氰基-c1-4烷基)(h)n](c1-4烷基)、[(c1-4烷氧基-c1-4烷基)(h)n](c1-4烷基)、[(c3-6环烷基)(h)n](c1-4烷基)、[(c3-7杂环烷基)(h)n](c1-4烷基)、[(c1-4烷基)2n](c1-4烷基)、[(羟基-c1-4烷基)(c1-4烷基)n](c1-4烷基)、[(卤代-c1-4烷基)(c1-4烷基)n](c1-4烷基)、[(氰基-c1-4烷基)(c1-4烷基)n](c1-4烷基)、[(c1-4烷氧基-c1-4烷基)(c1-4烷基)n](c1-4烷基)、[(c3-6环烷基)(c1-4烷基)n](c1-4烷基)、[(c3-7杂环烷基(c1-4烷基)n](c1-4烷基)、[(羟基-c1-4烷基)2n](c1-4烷基)、[(c3-6环烷基)(羟基-c1-4烷基)n](c1-4烷基)、[(c3-7杂环烷基)(羟基-c1-4烷基)n](c1-4烷基)、h2nc(o)、(c1-4烷基)(h)nc(o)、(羟基-c1-4烷基)(h)nc(o)、(卤代-c1-4烷基)(h)nc(o)、(氰基-c1-4烷基)(h)nc(o)、(c1-4烷氧基-c1-4烷基)(h)nc(o)、(c3-6环烷基)(h)nc(o)、(c3-7杂环烷基)(h)nc(o)、(c1-4烷基)2nc(o)、(羟基-c1-4烷基)(c1-4烷基)nc(o)、(卤代-c1-4烷基)(c1-4烷基)nc(o)、(氰基-c1-4烷基)(c1-4烷基)nc(o)、(c1-4烷氧基-c1-4烷基)(c1-4烷基)nc(o)、(c3-6环烷基)(c1-4烷基)nc(o)、(c3-7杂环烷基)(c1-4烷基)nc(o)、(羟基-c1-4烷基)2nc(o)、(c3-6环烷基)(羟基-c1-4烷基)nc(o)、(c3-7杂环烷基)(羟基-c1-4烷基)nc(o)、h2ns(o)2、(c1-4烷基)(h)ns(o)2、(羟基-c1-4烷基)(h)ns(o)2、(卤代-c1-4烷基)(h)ns(o)2、(氰基-c1-4烷基)(h)ns(o)2、(c1-4烷氧基-c1-4烷基)(h)ns(o)2、(c3-6环烷基)(h)ns(o)2、(c3-7杂环烷基)(h)ns(o)2、(c1-4烷基)2ns(o)2、(羟基-c1-4烷基)(c1-4烷基)ns(o)2、(卤代-c1-4烷基)(c1-4烷基)ns(o)2、(氰基-c1-4烷基)(c1-4烷基)ns(o)2、(c1-4烷氧基-c1-4烷基)(c1-4烷基)ns(o)2、(c3-6环烷基)(c1-4烷基)ns(o)2、(c3-7杂环烷基)(c1-4烷基)ns(o)2、(羟基-c1-4烷基)2ns(o)2、(c3-6环烷基)(羟基-c1-4烷基)ns(o)2、(c3-7杂环烷基)(羟基-c1-4烷基)ns(o)2、h2ns(o)2n(h)c1-4烷基、(c1-4烷基)(h)ns(o)2n(h)c1-4烷基、(羟基-c1-4烷基)(h)ns(o)2n(h)c1-4烷基、(c1-4烷基)2ns(o)2n(h)c1-4烷基、(c1-4烷基)s(o)2n(h)c1-4烷基、(羟基-c1-4烷基)s(o)2n(h)c1-4烷基、c3-6环烷基、(c3-6环烷基)-c1-4烷基、(c3-6环烷基)-c1-4烷氧基、c3-7杂环烷基、(c3-7杂环烷基)-c1-4烷基、(c3-7杂环烷基)-c1-4烷氧基，其中所述c3-6环烷基或c3-7杂环烷基可以是未取代的或被一个或多个取代基单取代或独立地多取代，所述取代基选自：h、f、cl、br、cn、oh、＝o、c1-4烷基、羟基-c1-4烷基、卤代-c1-4烷基、氰基-c1-4烷基、c1-4烷氧基-c1-4烷基、羟基-c1-4烷氧基、卤代-c1-4烷氧基、氰基-c1-4烷氧基以及c1-4烷氧基-c1-4烷氧基；芳基、杂芳基、(芳基)c1-4烷基或(杂芳基)c1-4烷基，其中所述芳基或杂芳基可以是未取代的或被一个或多个取代基单取代或独立地多取代，所述取代基选自下列基团：h、f、cl、br、cn、oh、c1-4烷基、羟基-c1-4烷基、卤代-c1-4烷基、氰基-c1-4烷基、c1-4烷氧基-c1-4烷基、羟基-c1-4烷氧基、卤代-c1-4烷氧基、氰基-c1-4烷氧基以及c1-4烷氧基-c1-4烷氧基；所述化合物任选地为单一立体异构体或立体异构体混合物的形式、或为游离化合物和/或其生理学上可接受的盐或其溶剂化物的形式。具体实施方式在本发明的意义上，术语“单一立体异构体”优选地指个别的对映异构体或非对映异构体。在本发明的意义上，术语“立体异构体混合物”指外消旋体以及对映异构体和/或非对映异构体的任何混合比的混合物。在本发明的意义上，术语“生理学上可接受的盐”优选地包括至少一种根据本发明的化合物与至少一种生理学上可接受的酸或碱的盐。在本发明的意义上，至少一种根据本发明的化合物与至少一种生理学上可接受的酸的生理学上可接受的盐优选地指至少一种根据本发明的化合物与至少一种无机或有机酸的盐，该酸为生理学上可接受的，特别在用于人类和/或其它哺乳动物时。在本发明的意义上，至少一种根据本发明的化合物与至少一种生理学上可接受的碱的生理学上可接受的盐优选地指至少一种作为阴离子的根据本发明的化合物与至少一种优选地无机阳离子的盐，该无机阳离子为生理学上可接受的，特别在用于人类和/或其它哺乳动物时。在本发明的意义上，术语“生理学上可接受的溶剂化物”优选地包括一种根据本发明的化合物和/或至少一种根据本发明的化合物的生理学上可接受的盐与一种溶剂或多种溶剂的不同分子等效物的加合物。除非另外规定，否则术语“c1-c4烷基”(“(c1-c4)烷基”)应理解为指由1至4个碳原子组成的支链和无支链的如下烷基，所述烷基任选地被单取代或多取代。c1-c4烷基的实例是甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基(2-丙基；异丙基)、正丁基、1-甲基丙基(2-丁基)、2-甲基丙基、1,1-二甲基乙基(2-(2-甲基)丙基；叔丁基)。特别优选的是c1-c3烷基，特别是甲基、乙基正丙基或异丙基。除非另有说明，丙基和丁基的定义包括单个基团的所有可能的异构体形式。除非另外规定，否则术语“c1-c4烷氧基”应理解为指由1至4个碳原子组成的支链和无支链的如下烷基，所述烷基借助于氧原子与次级结构残基连接，并且任选地被单取代或多取代。c1-c4烷氧基的实例是och3、och2ch3、o(ch2)2ch3、o(ch2)3ch3、och(ch3)2、och2ch(ch3)2、och(ch3)(ch2ch3)、oc(ch3)3。特别优选的是c1-c3烷氧基，特别是och3、och2ch3或och(ch3)2。除非另外规定，否则“卤代-c1-4烷基”应理解为如下c1-4烷基，其中至少一个氢与卤素原子交换、优选地与f、cl或br交换、特别优选地与f交换。卤代-c1-4烷基可以是支链或无支链的，并且任选地被单取代或多取代。优选的卤代-c1-4烷基是chf2、ch2f、cf3、ch2ch2f、ch2chf2、ch2cf3。更优选的是卤代-c1-c3烷基，特别是chf2、ch2f、cf3、ch2ch2f、ch2chf2以及ch2cf3。除非另外规定，否则“卤代-c1-4烷氧基”应理解为如下c1-4烷氧基，其中至少一个氢与卤素原子交换、优选地于f、cl或br交换、特别优选地与f交换。卤代-c1-4烷氧基可以是支链或无支链的，并且任选地被单取代或多取代。优选的卤代-c1-4烷氧基是ochf2、och2f、ocf3、och2cfh2、och2cf2h、och2cf3。卤代-c1-3烷氧基是优选的，特别是ochf2、och2f、ocf3、och2cfh2、och2cf2h、och2cf3。除非另外规定，否则“羟基-c1-4烷基”基团应为如下c1-4烷基，其中至少一个氢与羟基交换。羟基-c1-4烷基可以是支链或无支链的，并且任选地被单取代或多取代。羟基-c1-3烷基是优选的，特别是ch2oh、ch2ch2oh以及ch2ch2ch2oh。除非另外规定，否则“氰基-c1-4烷基”应理解为如下c1-4烷基，其中至少一个氢与氰基交换。氰基-c1-4烷基可以是支链或无支链的，并且任选地被单取代或多取代。氰基c1-3烷基是优选的，特别是ch2cn、ch2ch2cn以及ch2ch2ch2cn。除非另外规定，否则“c1-4烷氧基-c1-4烷基”应理解为如下c1-4烷基，其中至少一个氢与c1-4烷氧基交换。c1-4烷氧基-c1-4烷基可以是支链或无支链的，并且任选地被单取代或多取代。c1-4烷氧基-c1-3烷基是优选的，特别是ch2och3、ch2ch2och3、ch2ch2ch2och3、ch2och2ch3以及ch2och(ch3)2。除非另外规定，否则“羟基-c1-4烷氧基”、“氰基-c1-4烷氧基”以及“c1-4烷氧基-c1-4烷氧基”各自应理解为如下c1-4烷氧基，其中至少一个氢与羟基、氰基或c1-4烷氧基交换。羟基-c1-4烷氧基、氰基-c1-4烷氧基以及c1-4烷氧基-c1-4烷氧基可以是支链或无支链的，并且任选地被单取代或多取代。优选的羟基-c1-4烷氧基是och2ch2oh和och2ch2ch2oh。优选的氰基-c1-4烷氧基是och2cn、och2ch2cn以及och2ch2ch2cn。优选的c1-4烷氧基-c1-4烷氧基是och2ch2och3、och2ch2ch2och3、och(ch3)och3、och2ch2och2ch3以及och2ch2och(ch3)2。针对本发明的目的，术语“c3-6环烷基”指含有3、4、5或6个碳原子的环状脂肪烃，其中在每种情况下烃可以是未取代的或被单取代或多取代。c3-6环烷基可以与各自的高级通式结构借助于c3-6环烷基的任何所需和可能的环成员键合。c3-6环烷基还可以与其它饱和、(部分)不饱和、(杂)环、芳香族或杂芳环系统(即与环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基残基)缩合。优选的c3-6环烷基选自以下基团：环丙基、环丁基、环戊基、环己基，特别是环丙基。针对本发明的目的，术语“c3-7杂环烷基”指具有3至7个(即3、4、5、6或7个)环成员的杂环脂肪族饱和或不饱和(但不是芳香族)残基，其中在每种情况下，至少一个、如果适当也可以是两个、三个或四个碳原子被各自彼此独立地选自以下基团的杂原子或杂原子基团取代：o、s、s(＝o)、s(＝o)2、n、nh以及n(c1-6烷基)，如n(ch3)，其中环成员可以是未取代的或被单取代或多取代。c3-7杂环烷基还可以与其它饱和、(部分)不饱和、(杂)环、芳香族或杂芳环系统(即与环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基残基)缩合。如果不另外指示，则c3-7杂环烷基可以与高级通式结构借助于杂环烷基的任何可能的环成员键合。针对本发明的目的，术语“芳基”表示苯基、1-萘基或2-萘基，其中芳基可以是未取代的或被单取代或多取代。针对本发明的目的，术语“杂芳基”表示含有至少1个、如果适当也可以是2、3、4或5个杂原子的环状芳香族残基，其中杂原子各自彼此独立地选自s、n以及o，并且杂芳基残基可以是未取代的或被单取代或多取代；就杂芳基上取代来说，取代基可以相同或不同并且在杂芳基的任何所需和可能的位置中。如果不另外指示，则与高级通式结构的键合可以借助于杂芳基残基的任何所需和可能的环成员进行。杂芳基残基优选地选自以下基团：苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、苯并噻二唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并恶唑基、苯并恶二唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、咔唑基、喹啉基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、呋喃基(furanyl)、咪唑基、咪唑并噻唑基、吲唑基、吲嗪基、吲哚基、异喹啉基、异恶唑基、异噻唑基、吲哚基、二氮杂萘基、恶唑基、恶二唑基、吩嗪基、吩噻嗪基、酞嗪基、吡唑基、吡啶基(2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基)、吡咯基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、嘌呤基、吩嗪基、噻吩基(苯硫基)、三唑基、四唑基、噻唑基、噻二唑基以及三嗪基。针对本发明的目的，术语“所述芳基或杂芳基可以与芳香族或脂肪族环缩合形成双环”应理解为如下双环系统，其中至少一个环是芳香族环并且其中借助于芳基或杂芳基的原子与高级通式结构连接。双环系统可以是完全芳香族(芳基杂芳基与芳香族环缩合，因此是芳基或杂芳基部分)或部分芳香族(芳基或杂芳基与非芳香族环缩合，因此是环烷基或杂环烷基部分)。在本发明的上下文中，关于非芳香族部分(如“烷基”、“烷氧基”、“环烷基”以及“杂环烷基”)，术语“取代”应理解为用选自以下基团的取代基取代氢基团：＝o、oh、cn、f、cl、br、i、sh、(c1-c4)烷基、(c2-c4)烯基、(c2-c4)炔基、(c1-c4)羟基烷基、(c1-c4)氰基烷基、(c1-c4)烷氧基、(c1-c4)硫代烷基、(c1-c4)卤代烷基、(c1-c4)硫代卤代烷基、(c1-c4)卤代烷氧基、(c1-c4)烷基-s-(c1-c4)烷基、(c3-c6)环烷基、(c3-c6)环烷基-(c1-c3)烷基、(c3-c7)杂环烷基、nh2、nh(c1-c4)烷基、n((c1-c4)烷基)2、nhco(c1-c4)烷基、nhcoo(c1-c4)烷基、nh-c(o)nh2、nhconh(c1-c4)烷基、nhcon((c1-c4)烷基)2、nh((c1-c4)烷基)coo(c1-c4)烷基、nh((c1-c4)烷基)-conh2、nh((c1-c4)烷基)conh(c1-c4)烷基、nh((c1-c4)烷基)con((c1-c4)烷基)2、nhs(o)2oh、nhs(o)2(c1-c4)烷基、nhs(o)2o(c1-c4)烷基、nhs(o)2nh2、nhs(o)2nh(c1-c4)烷基、nhs(o)2n((c1-c4)烷基)2、nh((c1-c4)烷基)-s(o)2oh、nh((c1-c4)烷基)s(o)2(c1-c4)烷基、nh((c1-c4)烷基)s(o)2o(c1-c4)烷基、nh((c1-c4)烷基)s(o)2nh2、nh((c1-c4)烷基)s(o)2nh(c1-c4)烷基、co2h、co(c1-c4)烷基、coo(c1-c4)烷基、oco(c1-c4)烷基、ocoo(c1-c4)烷基、conh2、conh(c1-c4)烷基、con((c1-c4)烷基)2、oconh(c1-c4)烷基、ocon((c1-c4)烷基)2、os(o)2(c1-c4)烷基、os(o)2oh、os(o)2(c1-c4)烷基、os(o)2nh2、os(o)2nh(c1-c4)烷基、os(o)2n((c1-c4)烷基)2、s(o)(c1-c4)烷基、s(o)2(c1-c4)烷基、s(o)2oh、s(o)2o(c1-c4)烷基、s(o)2nh2、s(o)2nh(c1-c4)烷基以及s(o)2n((c1-c4)烷基)2。如果一部分用超过1个取代基(例如2、3、4或5个取代基)取代，那么这些取代基可以存在于不同原子上或相同原子上，例如在cf3或ch2cf3的情况下，或存在于不同位置处，如在ch(cl)chcl2的情况下。用超过1个取代基取代可以包括相同或不同的取代基，如在ch(oh)chcl2的情况下。优选地，所述取代基可以选自以下基团：f、cl、br、cf3、chf2、ch2f、ocf3、oh、cn、(c1-c4)烷基、(c1-c4)羟基烷基、(c1-c4)烷氧基、(c3-c6)环烷基、nh2、nh(c1-c4)烷基、n((c1-c4)烷基)2、nhco(c1-c4)烷基、nhconh(c1-c4)烷基、nhcon((c1-c4)烷基)2、nhs(o)2(c1-c4)烷基、conh2、conh(c1-c4)烷基、con((c1-c4)烷基)2、s(o)(c1-c4)烷基以及s(o)2(c1-c4)烷基。在本发明的上下文中，关于芳香族部分(如“烷基”和“杂芳基”)，术语“取代”应理解为用选自以下基团组成的取代基取代氢基团：oh、卤素、cn、sh、硝基、(c1-c4)烷基、(c2-c4)烯基、(c2-c4)炔基、(c1-c4)羟基烷基、(c1-c4)氰基烷基、(c1-c4)烷氧基、(c1-c4)硫代烷基、(c1-c4)卤代烷基、(c1-c4)硫代卤代烷基、(c1-c4)卤代烷氧基、(c1-c4)烷基-s-(c1-c4)烷基、(c3-c6)环烷基、(c3-c6)环烷基-(c1-c3)烷基、(c3-c7)杂环烷基、nh2、nh(c1-c4)烷基、n((c1-c4)烷基)2、nhco(c1-c4)烷基、nhcoo(c1-c4)烷基、nhc(o)nh2、nhconh(c1-c4)烷基、nhcon((c1-c4)烷基)2、nh((c1-c4)烷基)coo(c1-c4)烷基、nh((c1-c4)烷基)conh2、nh((c1-c4)烷基)conh(c1-c4)烷基、nh((c1-c4)烷基)con((c1-c4)烷基)2、nhs(o)2oh、nhs(o)2(c1-c4)烷基、nhs(o)2o(c1-c4)烷基、nh-s(o)2nh2、nhs(o)2nh(c1-c4)烷基、nh-s(o)2n((c1-c4)烷基)2、nh((c1-c4)烷基)-s(o)2oh、nh((c1-c4)烷基)s(o)2(c1-c4)烷基、nh((c1-c4)烷基)s(o)2o(c1-c4)烷基、nh((c1-c4)烷基)s(o)2nh2、nh((c1-c4)烷基)s(o)2nh(c1-c4)烷基、co2h、co(c1-c4)烷基、coo(c1-c4)烷基、oco(c1-c4)烷基、ocoo(c1-c4)烷基、conh2、conh(c1-c4)烷基、con((c1-c4)烷基)2、oconh(c1-c4)烷基、ocon((c1-c4)烷基)2、os(o)2(c1-c4)烷基、os(o)2oh、os(o)2(c1-c4)烷氧基、os(o)2nh2、os(o)2nh(c1-c4)烷基、os(o)2-n((c1-c4)烷基)2、s(o)(c1-c4)烷基、s(o)2(c1-c4)烷基、s(o)2oh、s(o)2o(c1-c4)烷基、s(o)2nh2、s(o)2nh(c1-c4)烷基以及s(o)2n((c1-c4)烷基)2。如果一部分用超过1个取代基(例如2、3、4或5个取代基)取代，那么这些取代基可以是相同的或不同的取代基。优选地，所述取代基可以选自以下基团：f、cl、br、cf3、chf2、ch2f、ocf3、oh、cn、(c1-c4)烷基、(c1-c4)羟基烷基、(c1-c4)烷氧基、(c3-c6)环烷基、nh2、nh(c1-c4)烷基、n((c1-c4)烷基)2、nhco(c1-c4)烷基、nhconh(c1-c4)烷基、nhcon((c1-c4)烷基)2、nhs(o)2(c1-c4)烷基、conh2、conh(c1-c4)烷基、con((c1-c4)烷基)2、s(o)(c1-c4)烷基以及s(o)2(c1-c4)烷基。在本发明范畴内，式中所用的符号表示相应残基与各自的高级通式结构的连接。在本发明的第一方面的一个实施例中，根据通式(i)的化合物的特征在于y表示o。在本发明的第一方面的另一个实施例中，根据通式(i)的化合物的特征在于r3a表示h。在本发明的第一方面的另一个实施例中，根据通式(i)的化合物的特征在于z表示n(r3b)，其中r3b表示h；或z表示c(r4ar4b)，其中r4a表示ch3和r4b表示h或其中r4a和r4b各自表示h。在本发明的一个优选实施例中，z表示c(r4ar4b)，其中r4a表示ch3且r4b表示h，因此呈一种对映异构形式。优选地，z表示c(r4ar4b)，其中r4a表示ch3且r4b表示h，且具有残基r4a和r4b的碳原子具有(r)-构型或具有(s)-构型：更优选地，根据通式(i)的化合物的特征在于z表示n(r3b)，其中r3b表示h。在本发明的第一方面的又一实施例中，根据通式(i)的化合物的特征在于r2表示ch3、cfh2、chf2、cf3、ch2ch3、ch(ch3)2或c(ch3)3。在本发明的一个优选实施例中，根据通式(i)的化合物的特征在于r2表示cf3或c(ch3)3。在本发明的第一方面的另一优选实施例中，根据通式(i)的化合物的特征在于r1表示其中n为0、1、2或3；r5表示f、cl、br、cn、c1-4烷基、羟基-c1-4烷基、卤代-c1-4烷基、氰基-c1-4烷基、c1-4烷氧基-c1-4烷基、羟基-c1-4烷氧基、卤代-c1-4烷氧基以及c1-4烷氧基-c1-4烷氧基；以及每个r6独立地选自以下基团：f、cl、br、cn、oh、c1-4烷基、羟基-c1-4烷基、卤代-c1-4烷基、氰基-c1-4烷基、c1-4烷氧基-c1-4烷基、羟基-c1-4烷氧基、卤代-c1-4烷氧基、氰基-c1-4烷氧基、c1-4烷氧基-c1-4烷氧基、c1-4烷基s(o)、羟基-c1-4烷基s(o)、c1-4烷基s(o)2、羟基-c1-4烷基s(o)2、h2n、(c1-4烷基)(h)n、(羟基-c1-4烷基)(h)n、(c1-4烷基)2n、(羟基-c1-4烷基)(c1-4烷基)n、(羟基-c1-4烷基)2n、[(c1-4烷基)(h)n](c1-4烷基)、[(羟基-c1-4烷基)(h)n](c1-4烷基)、[(c1-4烷基)2n](c1-4烷基)、[(羟基-c1-4烷基)(c1-4烷基)n](c1-4烷基)、h2nc(o)、(c1-4烷基)(h)nc(o)、(羟基-c1-4烷基)(h)nc(o)、(c1-4烷基)2nc(o)、(羟基-c1-4烷基)(c1-4烷基)nc(o)、(羟基-c1-4烷基)2nc(o)、h2ns(o)2(c1-4烷基)(h)ns(o)2、(羟基-c1-4烷基)(h)n-s(o)2、(c1-4烷基)2ns(o)2、(羟基-c1-4烷基)(c1-4烷基)ns(o)2、(羟基-c1-4烷基)2ns(o)2、c3-6环烷基、(c3-6环烷基)-c1-4烷基、(c3-6环烷基)-c1-4烷氧基、c3-7杂环烷基、(c3-7杂环烷基)-c1-4烷基、(c3-7杂环烷基)-c1-4烷氧基，其中所述c3-6环烷基或c3-7杂环烷基可以是未取代的或被一个或多个取代基单取代或独立地多取代，所述取代基选自：h、f、cl、br、cn、oh、＝o、c1-4烷基、羟基-c1-4烷基、卤代-c1-4烷基、氰基-c1-4烷基、c1-4烷氧基-c1-4烷基、羟基-c1-4烷氧基、卤代-c1-4烷氧基、氰基-c1-4烷氧基以及c1-4烷氧基-c1-4烷氧基；芳基、杂芳基、(芳基)c1-4烷基或(杂芳基)c1-4烷基，其中所述芳基或杂芳基可以是未取代的或被一个或多个取代基单取代或独立地多取代，所述取代基选自下列基团：h、f、cl、br、cn、oh、c1-4烷基、羟基-c1-4烷基、卤代-c1-4烷基、氰基-c1-4烷基、c1-4烷氧基-c1-4烷基、羟基-c1-4烷氧基、卤代-c1-4烷氧基、氰基-c1-4烷氧基以及c1-4烷氧基-c1-4烷氧基；优选地r1选自以下基团：特别优选地，r1表示甚至更优选地，r1表示在本发明的第一方面的另一优选实施例中，根据通式(i)的化合物的特征在于，所述通式(i)的化合物具有通式(ia)其中x表示o或s；z表示n(r3b)或c(r4ar4b)；n为0、1或2；r2表示ch3、cfh2、chf2、cf3、ch2ch3、ch(ch3)2或c(ch3)3，r3b表示h、c1-4烷基、羟基-c1-4烷基、卤代-c1-4烷基、氰基-c1-4烷基或c1-4烷氧基-c1-4烷基；r4a和r4b各自独立地表示h、f、cl或c1-4烷基；r5表示f、cl、br、cn、c1-4烷基、羟基-c1-4烷基、卤代-c1-4烷基、氰基-c1-4烷基、c1-4烷氧基-c1-4烷基、羟基-c1-4烷氧基、卤代-c1-4烷氧基，以及c1-4烷氧基-c1-4烷氧基；每个r6独立地选自以下基团：f、cl、br、cn、oh、c1-4烷基、cf3、羟基-c1-4烷基、卤代-c1-4烷基、氰基-c1-4烷基、c1-4烷氧基-c1-4烷基、羟基-c1-4烷氧基、卤代-c1-4烷氧基、氰基-c1-4烷氧基、c1-4烷氧基-c1-4烷氧基、c1-4烷基s(o)、c1-4烷基s(o)2、h2n、(c1-4烷基)(h)n、(c1-4烷基)2n、h2nc(o)、(c1-4烷基)(h)nc(o)以及(c1-4烷基)2nc(o)；以及ar表示芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基可以与芳香族或脂肪族环缩合形成双环，其中所述芳基或杂芳基以及所述缩合的芳香族或脂肪族环各自独立地可以是未取代的或被一个或多个取代基单取代或独立地多取代，所述取代基选自以下基团：f、cl、br、cn、oh、＝o、c1-4烷基、羟基-c1-4烷基、卤代-c1-4烷基、氰基-c1-4烷基、c1-4烷氧基-c1-4烷基、羟基-c1-4烷氧基、卤代-c1-4烷氧基、氰基-c1-4烷氧基、c1-4烷氧基-c1-4烷氧基、羟基-c1-4烷氧基-c1-4烷基、c1-4烷基s(o)、羟基-c1-4烷基s(o)、卤代-c1-4烷基s(o)、氰基-c1-4烷基s(o)、c1-4烷氧基-c1-4烷基s(o)、c1-4烷基s(o)2、羟基-c1-4烷基s(o)2、卤代-c1-4烷基s(o)2、氰基-c1-4烷基s(o)2、c1-4烷氧基-c1-4烷基s(o)2、c1-4烷基s(o)c1-4烷基、羟基-c1-4烷基s(o)c1-4烷基、c1-4烷基s(o)2c1-4烷基、羟基-c1-4烷基s(o)2c1-4烷基、h2n、(c1-4烷基)(h)n、(羟基-c1-4烷基)(h)n、(卤代-c1-4烷基)(h)n、(氰基-c1-4烷基)(h)n、(c1-4烷氧基-c1-4烷基)(h)n、(c3-6环烷基)(h)n、(c3-7杂环烷基)(h)n、(c1-4烷基)2n、(羟基-c1-4烷基)(c1-4烷基)n、(卤代-c1-4烷基)(c1-4烷基)n、(氰基-c1-4烷基)(c1-4烷基)n、(c1-4烷氧基-c1-4烷基)(c1-4烷基)n、(c3-6环烷基)(c1-4烷基)n、(c3-7杂环烷基)(c1-4烷基)n、(羟基-c1-4烷基)2n、(c3-6环烷基)(羟基-c1-4烷基)n、(c3-7杂环烷基)(羟基-c1-4烷基)n、(h)2nc1-4烷基、[(c1-4烷基)(h)n](c1-4烷基)、[(羟基-c1-4烷基)(h)n](c1-4烷基)、[(卤代-c1-4烷基)(h)n](c1-4烷基)、[(氰基-c1-4烷基)(h)n](c1-4烷基)、[(c1-4烷氧基-c1-4烷基)(h)n](c1-4烷基)、[(c3-6环烷基)(h)n](c1-4烷基)、[(c3-7杂环烷基)(h)n](c1-4烷基)、[(c1-4烷基)2n](c1-4烷基)、[(羟基-c1-4烷基)(c1-4烷基)n](c1-4烷基)、[(卤代-c1-4烷基)(c1-4烷基)n](c1-4烷基)、[(氰基-c1-4烷基)(c1-4烷基)n](c1-4烷基)、[(c1-4烷氧基-c1-4烷基)(c1-4烷基)n](c1-4烷基)、[(c3-6环烷基)(c1-4烷基)n](c1-4烷基)、[(c3-7杂环烷基)(c1-4烷基)n](c1-4烷基)、[(羟基-c1-4烷基)2n](c1-4烷基)、[(c3-6环烷基)(羟基-c1-4烷基)n](c1-4烷基)、[(c3-7杂环烷基)(羟基-c1-4烷基)n](c1-4烷基)、h2nc(o)、(c1-4烷基)(h)nc(o)、(羟基-c1-4烷基)(h)nc(o)、(卤代-c1-4烷基)(h)nc(o)、(氰基-c1-4烷基)(h)nc(o)、(c1-4烷氧基-c1-4烷基)(h)nc(o)、(c3-6环烷基)(h)nc(o)、(c3-7杂环烷基)(h)nc(o)、(c1-4烷基)2nc(o)、(羟基-c1-4烷基)(c1-4烷基)nc(o)、(卤代-c1-4烷基)(c1-4烷基)nc(o)、(氰基-c1-4烷基)(c1-4烷基)nc(o)、(c1-4烷氧基-c1-4烷基)(c1-4烷基)nc(o)、(c3-6环烷基)(c1-4烷基)nc(o)、(c3-7杂环烷基)(c1-4烷基)nc(o)、(羟基-c1-4烷基)2nc(o)、(c3-6环烷基)(羟基-c1-4烷基)nc(o)、(c3-7杂环烷基)(羟基-c1-4烷基)nc(o)、h2ns(o)2、(c1-4烷基)(h)ns(o)2、(羟基-c1-4烷基)(h)ns(o)2、(卤代-c1-4烷基)(h)ns(o)2、(氰基-c1-4烷基)(h)ns(o)2、(c1-4烷氧基-c1-4烷基)(h)ns(o)2、(c3-6环烷基)(h)ns(o)2、(c3-7杂环烷基)(h)ns(o)2、(c1-4烷基)2ns(o)2、(羟基-c1-4烷基)(c1-4烷基)ns(o)2、(卤代-c1-4烷基)(c1-4烷基)ns(o)2、(氰基-c1-4烷基)(c1-4烷基)ns(o)2、(c1-4烷氧基-c1-4烷基)(c1-4烷基)ns(o)2、(c3-6环烷基)(c1-4烷基)ns(o)2、(c3-7杂环烷基)(c1-4烷基)ns(o)2、(羟基-c1-4烷基)2ns(o)2、(c3-6环烷基)(羟基-c1-4烷基)ns(o)2、(c3-7杂环烷基)(羟基-c1-4烷基)ns(o)2、h2ns(o)2n(h)c1-4烷基、(c1-4烷基)(h)ns(o)2n(h)c1-4烷基、(羟基-c1-4烷基)(h)ns(o)2n(h)c1-4烷基、(c1-4烷基)2ns(o)2n(h)c1-4烷基、(c1-4烷基)s(o)2n(h)c1-4烷基、(羟基-c1-4烷基)s(o)2n(h)c1-4烷基、c3-6环烷基、(c3-6环烷基)-c1-4烷基、(c3-6环烷基)-c1-4烷氧基、c3-7杂环烷基、(c3-7杂环烷基)-c1-4烷基、(c3-7杂环烷基)-c1-4烷氧基，其中所述c3-6环烷基或c3-7杂环烷基可以是未取代的或被一个或多个取代基单取代或独立地多取代，所述取代基选自：h、f、cl、br、cn、oh、＝o、c1-4烷基、羟基-c1-4烷基、卤代-c1-4烷基、氰基-c1-4烷基、c1-4烷氧基-c1-4烷基、羟基-c1-4烷氧基、卤代-c1-4烷氧基、氰基-c1-4烷氧基以及c1-4烷氧基-c1-4烷氧基；芳基、杂芳基、(芳基)c1-4烷基或(杂芳基)c1-4烷基，其中所述芳基或杂芳基可以是未取代的或被一个或多个取代基单取代或独立地多取代，所述取代基选自下列基团：h、f、cl、br、cn、oh、c1-4烷基、羟基-c1-4烷基、卤代-c1-4烷基、氰基-c1-4烷基、c1-4烷氧基-c1-4烷基、羟基-c1-4烷氧基、卤代-c1-4烷氧基、氰基-c1-4烷氧基以及c1-4烷氧基-c1-4烷氧基；所述化合物任选地为单一立体异构体或立体异构体混合物的形式、或为游离化合物和/或其生理学上可接受的盐或其溶剂化物的形式。在本发明的第一方面的一个优选实施例中，根据通式(i)或根据通式(ia)的化合物的特征在于x是o。在本发明的第一方面的另一个优选实施例中，根据通式(i)或根据通式(ia)的化合物的特征在于x是s。在本发明的第一方面的另一优选实施例中，根据通式(i)的化合物的特征在于化合物具有通式(ia)，其中n为0。在本发明的第一方面的另一实施例中，根据通式(i)的化合物的特征在于化合物具有通式(ia)，其中r5表示f，cl、cn、ch3、chf2、cf3、ch2ch3、och3、ocf3、ochf2或ch2och3。优选地，根据通式(i)的化合物的特征在于所述化合物具有通式(ia)，其中r5表示f、cl、cn、ch3、chf2、cf3、ch2ch3、och3、ocf3、ochf2或ch2och3，其中n是0。在本发明的第一方面的又一实施例中，根据通式(i)或通式(ia)的化合物的特征在于ar选自苯基或吡啶基，其中所述苯基或吡啶基可以与芳香族或脂肪族环缩合形成双环，其中所述苯基或吡啶基以及所述缩合的芳香族或脂肪族环各自独立地可以是未取代的或被一个或多个取代基单取代或独立地多取代，所述取代基选自以下基团：f、cl、br、cn、oh、＝o、c1-4烷基、羟基-c1-4烷基、卤代-c1-4烷基、c1-4烷氧基-c1-4烷基、羟基-c1-4烷氧基、卤代-c1-4烷氧基、c1-4烷氧基-c1-4烷氧基、h2n、(c1-4烷基)(h)n、(羟基-c1-4烷基)(h)n、h2nc(o)、(c1-4烷基)(h)nc(o)、(羟基-c1-4烷基)(h)nc(o)、(c1-4烷基)2nc(o)、(羟基-c1-4烷基)(c1-4烷基)nc(o)和c3-6环烷基。在本发明的第一方面的一个优选实施例中，根据通式(i)或通式(ia)的化合物的特征在于ar选自苯基或吡啶基，其中所述苯基或所述吡啶基与芳香族或脂肪族环缩合形成双环。优选地，根据通式(i)或通式(ia)的化合物的特征在于ar选自所述基团各自是未取代的或被一个或多个取代基单取代或独立地多取代，其中所述取代基选自以下基团：f、cl、br、cn、＝o、oh、ch3、chf2、cf3、ch2ch3、(ch2)2ch3、ch(ch3)2、(ch2)3ch3、ch2ch(ch3)2、ch(ch3)ch2ch3、c(ch3)3、och3、ocf3、ochf2、ch2och3、ch2ocf3、ch2oh、ch2ch2oh、och2ch2oh、n(h)ch2ch2oh、n(ch3)ch2ch2oh、ch2och2ch2oh、ch2n(h)ch2ch2oh、ch2n(ch3)ch2ch2oh、ch2ch2s(o)2ch3、ch2ch2s(o)2n(h)ch3、ch2n(h)s(o)2nh2、ch2n(h)s(o)2ch3，在本发明的第一方面的一个优选实施例中，根据通式(i)或通式(ia)的化合物的特征在于ar选自1-萘基、2-萘基、5-喹啉基、6-喹啉基、7-喹啉基、8-喹啉基、5-异喹啉基、6-异喹啉基、7-异喹啉基、8-异喹啉基、5-喹喔啉基、6-喹喔啉基、5-酞嗪基、6-酞嗪基、5-喹唑啉基、6-喹唑啉基、7-喹唑啉基、8-喹唑啉基、5-噌啉基、6-噌啉基、7-噌啉基、8-噌啉基、5-吲唑基、5-(1-甲基)吲唑基、4-吲唑基、4-(1-甲基)吲唑基、1-(5,6,7,8-四氢)萘基、2-(5,6,7,8-四氢)萘基、4-(2,3-二氢)-1h-茚基、5-(2,3-二氢)-1h-茚基、4-苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯基、5-苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯基、5-(2,3-二氢)-苯并[b][1,4]二恶英基、6-(2,3-二氢)-苯并[b][1,4]二恶英基。在本发明的第一方面的一个优选实施例中，根据通式(i)或通式(ia)的化合物的特征在于ar选自其中g为ch或cf。特别优选的根据本发明的化合物如下呈游离化合物和/或其生理学上可接受的盐的形式。此外，根据本发明的第一方面的化合物是优选的，在用转染有如下浓度的人类vr1基因的chok1细胞进行的flipr测试中，所述化合物使得100nm的辣椒素中50％被置换：小于2000nm，优选小于1000nm，特别优选小于300nm，最特别优选小于100nm，甚至更优选小于75nm，此外优选小于50nm，最优选小于10nm。在该方法中，在flipr测试中借助于ca2+敏感性染料(fluo-4型，欧洲bv分子探针、莱顿、荷兰)在荧光成像板读数器(flipr，分子器件、森尼维耳、美国)中如下文所述定量ca2+通量。根据本发明的第一方面的化合物和相应的立体异构体以及各自的相应酸、碱、盐和溶剂化物在毒理学上是安全的，因此适用作药物组合物中的药物活性成分。在本发明的第二方面中，本发明因此还涉及一种药物组合物，含有至少一种根据本发明的第一方面的化合物，在每种情况下如果适当，所述化合物呈其纯立体异构体的形式(特别是对映异构体或非对映异构体)、其外消旋体的形式之一，或呈任何所需混合比的立体异构体混合物的形式(特别是对映异构体和/或非对映异构体混合物的形式)，或分别呈相应盐的形式，或分别呈相应溶剂化物的形式；以及如果适当一种或多种药学上相容的助剂。根据本发明的这些药物组合物特别适用于类香草素受体1-(vr1/trpv1)调节，优选用于类香草素受体1-(vr1/trpv1)抑制和/或用于类香草素受体1-(vr1/trpv1)刺激，即其发挥激动或拮抗作用。同样，根据本发明的药物组合物优选适用于预防和/或治疗至少部分由类香草素受体1介导的病症或疾病。根据本发明的药物组合物适用于成人和儿童，包括幼儿和婴儿服用。可发现根据本发明的药物组合物呈液体、半固体或固体药物形式，例如呈注射液、滴剂、果汁剂、糖浆、喷雾剂、悬浮液、片剂、贴片、胶囊、硬膏剂、栓剂、软膏剂、乳膏剂、洗剂、凝胶、乳液、气溶胶的形式，或呈多颗粒形式，例如呈丸剂或微粒形式，如果适当压制成片剂，倒入胶囊中或悬浮在液体中，而且同样多地服用。在本发明第二方面的一个优选实施例中，根据本发明的药物组合物适用于治疗和/或预防疼痛病症，优选地所述疼痛病症选自:急性疼痛、慢性疼痛、神经性疼痛以及内脏疼痛。在本发明的第三方面中，本发明还涉及一种根据本发明的第一方面的化合物用于类香草素受体1-(vr1/trpv1)调节的用途，优选地用于类香草素受体1-(vr1/trpv1)抑制和/或类香草素受体1-(vr1/trpv1)刺激的用途。因此，本发明还涉及一种根据本发明的第一方面化合物用于预防和/或治疗至少部分由类香草素受体1介导的病症和/或疾病的用途。具体来说，因此本发明还涉及一种根据本发明的第一方面的化合物用于预防和/或治疗病症和/或疾病的用途，所述疾病和/或病症选自疼痛病症，优选地，所述疼痛病症选自：急性疼痛、慢性疼痛、神经性疼痛、内脏疼痛和关节疼痛；痛觉过敏；异常性疼痛；灼痛；偏头痛；抑郁；神经病变；轴索损伤；神经退化性疾病，优选地选自：多发性硬化、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病以及亨廷顿氏病；认知功能障碍，优选认知缺乏状态，特别优选记忆障碍；癫痫症；呼吸疾病，优选地选自:哮喘、支气管炎以及肺炎；咳嗽；尿失禁；膀胱过动症(oab)；胃肠道的病症和/或损伤；十二指肠溃疡；胃溃疡；肠易激综合症；中风；眼刺激；皮肤刺激；神经性皮肤病；过敏性皮肤病；牛皮癣；白癜风；单纯性疱疹；发炎，优选肠、眼睛、膀胱、皮肤或鼻粘膜发炎；腹泻；瘙痒；骨质疏松症；关节炎；骨关节炎；风湿性疾病；进食障碍，优选地选自：贪食症、恶病质、厌食以及肥胖症；药物依赖；药物滥用；药物依赖的脱瘾症状；对药物、优选对天然或合成阿片类药物产生耐药性；药物依赖；药物滥用；药物依赖的脱瘾症状；酒精依赖；酒精滥用和酒精依赖的脱瘾症状；用于利尿；用于抗尿钠排泄；用于影响心血管系统；用于提高警惕性；用于治疗伤口和/或灼伤；用于治疗切断的神经；用于提高性欲；用于调节运动活力；用于抗焦虑；用于局部麻醉和/或抑制由于服用类香草素受体1(vr1/trpv1受体)激动剂引发的不良副作用，优选地所述不良副作用选自：高热、高血压以及支气管收缩。本发明的第三方面的优选实施例是根据本发明的第一方面的化合物用于预防和/或治疗疼痛病症的用途，优选地，所述疼痛病症选自急性疼痛、慢性疼痛、神经性疼痛以及内脏疼痛。在本发明的第四方面中，本发明还涉及至少一种根据本发明的第一方面的化合物用于制备预防和/或治疗至少部分由类香草素受体1介导的病症和/或疾病的药物组合物的用途。本发明的第五方面是一种用于类香草素受体1-(vr1/trpv1)调节、优选地用于类香草素受体1-(vr1/trpv1)抑制和/或用于类香草素受体1-(vr1/trpv1)刺激的方法，并且还是一种治疗和/或预防哺乳动物的至少部分由类香草素受体1介导的病症和/或疾病的方法，所述方法包括给哺乳动物服用有效量的至少一种根据本发明的第一方面的化合物。因此，本发明的第五方面的优选实施例是一种治疗和/或预防疼痛病症的方法、优选地所述疼痛病症选自急性疼痛、慢性疼痛、神经性疼痛、内脏疼痛以及关节疼痛，所述方法包括给哺乳动物服用有效量的至少一种根据本发明的第一方面的化合物。针对疼痛的有效性可以通过甩尾实验(例如d'amourundsmith,j.pharm.exp.ther.1941,72,74-79)或通过福尔马林试验(例如d.dubuisson等人,pain1977,4,161-174)在例如bennett或chung模型(bennett,g.j.和xie,y.k.,pain1988,33(1),87-107；kim,s.h.和chung,j.m.,pain1992,50(3),355-363)中展示。实施例指示“当量”(“eq.”或“eq”或“equiv.”或“equiv”)指摩尔当量，“rt”或“rt”指室温(23±7℃)，“m”指示以mol/l为单位的浓度，“aq.”指水溶液，“sol.”指溶液。其它缩写：conc.：浓缩的；dbu：1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯；dcm：二氯甲烷；dibal：二异丁基氢化铝；dmap：4-二甲基氨基吡啶；dms：二甲基硫醚；dmf：二甲基甲酰胺；dppa：二苯基磷酰叠氮化物；edci：1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐；et2o：乙醚；etoac：乙酸乙酯；etoh：乙醇；h：小时；hobt：羟基苯并三唑；kotbu：叔丁醇钾；lah：氢化铝锂；meoh：甲醇；mcpba：间氯过苯甲酸；min：分钟；pe：石油醚；pph3：三苯基膦；rm：反应混合物；sat.：饱和；tbdmscl：叔丁基二甲基氯硅烷；tea：三乙胺；tfa：三氟乙酸；thf：四氢呋喃；tlc：薄层色谱。所制备的化合物的产率未最优化。所有温度未校正。所有未明确描述的起始材料均是可商购的(供应商详情(如acros、avocado、aldrich、apollo、bachem、fluka、fluorochem、lancaster、manchesterorganics、matrixscientific、maybridge、merck、rovathin、sigma、tci、oakwood等)可以分别见于例如mdl的可用的化学品数据库(sanramon、us)或acs的数据库(washingtondc、us)中)，或其合成已经在专业文献中精确描述(实验指南可以分别见于例如elsevier的数据库(amsterdam、nl)或acs的数据库(washingtondc、us)中)，或可以使用本领域技术人员已知的常规方法制备。用于柱色谱法中的固定相是硅胶60(0.04-0.063mm)(来自e.merck、darmstadt)。用于色谱法的溶剂或洗脱剂的混合比规定为v/v。所有中间产物和示例性化合物借助于1h-nmr波谱法进行分析表征。此外，对于所有示例性化合物和所选中间产物进行质谱测试(ms，[m+h]+的m/z)。示例性化合物的合成一般来说，5-甲基氨基唑int-10可以根据合成路线1合成。简单地说，噻唑合成所需要的硫代酰胺int-2a,b可以通过相应酰胺int-1a,b与劳氏试剂(lawesson'sreagent)反应来制备。使苯乙酮(int-3)与碳酸二甲酯(4)反应，生成3-氧代丙酸酯(int-5)。在p-tsoh存在下用戴斯-马丁高碘烷(dess-martinperiodinane)氧化int-5，得到3-氧代-2-(甲苯磺酰氧基)丙酸甲酯(int-6)。int-6与酰胺int-1或硫代酰胺int-2反应，分别得到恶唑int-7a,b-i和噻唑int-7-ab-ii。用lialh4还原各种int-7，生成醇int-8，其可以转化为叠氮化物int-9。最终，在thf水溶液中用tpp进行施陶丁格还原(staudingerreduction)，生成5-甲基氨基唑int-10，该化合物以其盐酸盐形式分离。合成路线1：甲基氨基唑int-10的合成。唑甲胺盐酸盐int-10的合成(2-(叔丁基)-4-(3-氯苯基)噻唑-5-基)甲胺盐酸盐(int-10a-ii)的合成2,2-二甲基丙烷硫代酰胺(int-2a)的合成向搅拌的新戊酰胺(int-1a，5.0g，49.43mmol，1.0eq)的thf(150ml)溶液中添加劳氏试剂(29.9g，74.1mmol，1.5eq)，并在70℃下将rm搅拌4h。浓缩rm，用et2o(30ml)稀释，并用nahco3溶液(30ml)洗涤，用mgso4干燥有机层并在减压条件下浓缩。用己烷(25ml)洗涤粗产物，得到2,2-二甲基丙烷硫代酰胺(int-2a，4.0g，70％)，其没有进行进一步纯化即使用。tlc系统：etoac/pe(7:3)、rf:0.63-(3-氯苯基)-3-氧代丙酸甲酯(int-5a)的合成在0℃下向搅拌的nah(170mg，7.11mmol，1.1eq)的thf(30ml)悬浮液中依序添加1-(3-氯苯基)乙酮(int-3a，1.00g，6.46mmol，1.0eq)和碳酸二甲酯(4，1.17g，12.9mmol，2.0eq)，并将rm加热回流3h。用水(10ml)中止rm的反应并用etoac(20ml)萃取，用na2so4干燥有机层，过滤并蒸发，得到3-(3-氯苯基)-3-氧代丙酸甲酯(int-5a，700mg，73％)，其没有进行进一步纯化即使用。tlc系统：etoac/pe(3:2)3-(3-氯苯基)-3-氧代-2-(甲苯磺酰氧基)丙酸甲酯(int-6a)的合成向搅拌的dmp(6.2g，14.1mmol，1.5eq)的acn(20ml)溶液中依序添加p-tsoh(3.57g，18.8mmol，2.0eq)和3-(3-氯苯基)-3-氧代丙酸甲酯(5，2.0g，9.4mmol，1.0eq)，并将rm加热回流6h。过滤rm，用水(50ml)稀释滤液并用etoac(70ml)萃取。用nahco3溶液(30ml)洗涤有机层，用无水na2so4干燥，浓缩并通过硅胶(100-200目)柱色谱法使用etoac/pe(1:9)作为洗脱剂纯化所得粗产物，得到3-(3-氯苯基)-3-氧代-2-(甲苯磺酰氧基)丙酸甲酯(int-6a，1.0g，28％)。tlc系统：etoac/pe(2:3)、rf:0.552-(叔丁基)-4-(3-氯苯基)噻唑-5-羧酸甲酯(int-7a-ii)的合成向搅拌的3-(3-氯苯基)-3-氧代-2-(甲苯磺酰氧基)(int-6，1.0g，2.6mmol，1.0eq)的meoh(10ml)溶液中添加2,2-二甲基丙烷硫代酰胺(int-2a，0.367g，3.1mmol，1.2eq)，并将rm加热回流16h。在减压条件下浓缩rm并通过硅胶(100-200目)柱色谱法使用etoac/pe(1:9)作为洗脱剂纯化粗产物，得到2-(叔丁基)-4-(3-氯苯基)噻唑-5-羧酸甲酯(int-7a-ii，0.450g，55％)。tlc系统：pe(2:3)、rf:0.55(2-(叔丁基)-4-(3-氯苯基)噻唑-5-基)甲醇(int-8a-ii)的合成在0℃下向搅拌的2-(叔丁基)-4-(3-氯苯基)噻唑-5-羧酸甲酯(int-7a-ii，450mg，1.4mmol，1.0eq)的thf(10ml)溶液中添加lialh4(0.055g，1.4mmol，1.0eq)，并在相同温度下讲rm搅拌2h。用meoh(2ml)中止rm的反应，用硅藻土垫过滤并在减压条件下浓缩，得到呈无色液体状的(2-(叔丁基)-4-(3-氯苯基)噻唑-5-基)甲醇(int-8a-ii，400mg，90％)，其没有进行进一步纯化即使用。tlc系统：etoac/pe(2:3)、rf:0.45-(叠氮基甲基)-2-(叔丁基)-4-(3-氯苯基)噻唑(int-9a-ii)的合成向搅拌的(2-(叔丁基)-4-(3-氯苯基)噻唑-5-基)甲醇(int-8a-ii，400mg，1.36mmol，1.0eq)的thf(10ml)溶液中依序添加dbu(620mg，4.08mmol，3.0eq)和dppa(748mg，2.72mmol，2.0eq)，并在室温下将rm搅拌16h。浓缩rm并用etoac(20ml)稀释，用水(30ml)洗涤，用na2so4干燥并在减压条件下浓缩。通过硅胶柱色谱法(100-200目)使用etoac/pe(1:9)作为洗脱剂纯化粗产物，得到呈黄色液体状的5-(叠氮基甲基)-2-(叔丁基)-4-(3-氯苯基)噻唑(int-9a-ii，400mg，90％)。tlc系统：etoac/pe(2:8)、rf:0.6(2-(叔丁基)-4-(3-氯苯基)噻唑-5-基)甲胺盐酸盐(int-10a-ii)的合成向搅拌的5-(叠氮基甲基)-2-(叔丁基)-4-(3-氯苯基)噻唑(int-9a-ii，400mg，1.3mmol，1.0eq)的thf(10ml)的溶液中依序添加tpp(685mg，2.6mmol，2.0eq)和水(1.0ml)，并在室温下将rm搅拌16h。浓缩rm，将所得粗产物溶解于甲苯(10ml)中，并用2nhcl(2×10ml)萃取。用2nnaoh碱化水层并用乙醚(3×10ml)萃取。用na2so4干燥有机层并添加hcl的乙醚溶液，得到呈白色固体状的(2-(叔丁基)-4-(3-氯苯基)噻唑-5-基)甲胺盐酸盐(int-10a-ii，300mg，80％)。tlc系统：meoh/dcm(1:9)、rf:0.4根据上述工序制备以下唑甲胺盐酸盐int-10。表1：根据所述的用于int-10a-ii的工序制备的int-10的列表(2-(叔丁基)-4-(3-氯苯基)恶唑-5-基)甲胺盐酸盐int-10a-i使用int-1a替代int-2a4-(3-氯苯基)-2-(三氟甲基)恶唑-5-基)甲胺盐酸盐int-10b-i使用int-1b替代int-2a(4-(3-氯苯基)-2-(三氟甲基)噻唑-5-基)甲胺盐酸盐int-10b-ii使用int-2b替代int-2a氯化(2-(叔丁基)-4-(间甲苯基)噻唑-5-基)甲铵int-10a-iii使用int-3b替代int-3a氯化(2-(叔丁基)-4-(3-氟苯基)噻唑-5-基)甲铵int-10a-iv使用int-3c替代int-3a盐酸盐int-10可以通过在edci·hcl存在下与酸int-11偶合而转化为唑酰胺(反应路线2)。反应路线2：酰胺的合成。表2中总结了本发明中所用的酸int-10。表2：酸的列表2-(3-氟-4-(2-羟基乙基)苯基)丙酸(int-11a)的合成2-(3-氟-4-硝基苯基)丙酸乙酯的合成在0℃下向搅拌的kotbu(1.5g，7mmol，2eq)的dmf(10ml)溶液中逐滴添加1-氟-2-硝基苯(1.0g，7.00mmol，1eq)和2-氯丙酸乙酯(0.952g，7.00mmol，1eq)的溶液。混合物在0℃下搅拌30min。用1nhcl中止rm的反应并用et2o萃取，干燥(mgso4)并浓缩。通过硅胶柱色谱法(100-200目)使用etoac/pe(1:19)纯化粗产物，得到2-(3-氟-4-硝基苯基)丙酸乙酯(800mg，47％)。tlc系统：etoac/pe(1:9)、rf:0.252-(4-氨基-3-氟苯基)丙酸乙酯的合成向搅拌的2-(3-氟-4-硝基苯基)丙酸乙酯(0.80g，3.3mmol，1.0eq)的meoh(20ml)溶液中添加10％pd-c(0.2g)，并在室温下在氢气氛围下搅拌1h。用硅藻土垫过滤rm并在减压条件下浓缩滤液，得到呈浅褐色液体状的2-(4-氨基-3-氟苯基)丙酸乙酯(0.62g，88％)。tlc系统：etoac/pe(2:8)、rf:0.22-(3-氟-4-碘苯基)丙酸乙酯的合成向搅拌的2-(4-氨基-3-氟苯基)丙酸乙酯(0.12g，0.56mmol，1.0eq)在浓hcl(3ml)中的溶液中添加nano2(0.078g，1.1mmol，2eq)的水(5ml)溶液，并在-5℃下搅拌30min。接着添加ki(0.466g，2.80mmol，5eq)、i2(0.576g，2.20mmol，4eq)的水(5ml)溶液，并在相同温度下再搅拌30min。用etoac稀释rm，并用naocl溶液洗涤，用na2so4干燥并浓缩，得到2-(3-氟-4-碘苯基)丙酸乙酯(0.3g，43％)。tlc系统：etoac/pe(1:9)、rf:0.5.2-(3-氟-4-乙烯基苯基)丙酸乙酯的合成将licl(490mg，11.6mmol，1.5eq)、pd(pph3)4(444mg，0.38mmol，0.05eq)悬浮在dmf(10ml)中，并向溶液中吹扫氩气15min。添加三丁基乙烯基锡(3.6g，11.6mmol，1.5eq)和2-(3-氟-4-碘苯基)丙酸乙酯并加热到55℃且维持16h。用硅藻土垫过滤rm并用etoac洗涤。用水洗涤有机层，干燥并浓缩。通过柱色谱法使用10％etoac的pe溶液作为洗脱剂纯化粗产物，得到2-(3-氟-4-乙烯基苯基)丙酸乙酯(1.1g，64％)。tlc系统：etoac/pe(1:9)、rf:0.52-(3-氟-4-(2-羟基乙基)苯基)丙酸乙酯的合成在0℃下向搅拌的2-(3-氟-4-乙烯基苯基)丙酸乙酯(150mg，0.9mmol，1.0eq)的thf(2.5ml)溶液中添加bh3·dms(0.18ml，1.6mmol，1.78eq)，并在室温下搅拌1h。将rm冷却到0℃，添加1nnaoh(3ml)和30％h2o2(2ml)并搅拌30min，在室温下再搅拌30min并用etoac萃取，用na2so4干燥并浓缩，得到2-(3-氟-4-(2-羟基乙基)苯基)丙酸乙酯(240mg粗产物)。通过柱色谱法使用100-200目硅胶和作为洗脱剂的20％etoac的pe溶液纯化所述粗产物，得到呈无色液体状的2-(3-氟-4-(2-羟基乙基)苯基)丙酸乙酯(100mg，46％)。tlc系统：etoac/pe(2:8)、rf:0.252-(3-氟-4-(2-羟基乙基)苯基)丙酸(int-11a)的合成向搅拌的2-(3-氟-4-(2-羟基乙基)苯基)丙酸乙酯(0.4g，1.6mmol，1.0eq)在meoh和h2o(6ml，1:1)中的溶液中添加lioh·h2o(349mg，8.3mmol，5.0eq)并在室温下搅拌2h。浓缩rm并用2nhcl酸化，得到呈无色液体状的2-(3-氟-4-(2-羟基乙基)苯基)丙酸(int-10a，150mg，42％)。tlc系统：etoac/pe(1:1)、rf:0.22-(3-氟-4-(羟基甲基)苯基)丙酸(int-11d)的合成(4-溴-2-氟苯基)甲醇的合成在-5℃到0℃下向搅拌的4-溴-2-氟苯甲醛(15g，79.4mmol)的meoh(100ml)溶液中逐份添加nabh4(6.0g，9mmol)并在室温下搅拌1h，直到通过tlc分析证明起始材料完全消耗为止。接着用冰冷的水(100ml)稀释rm，并在减压条件下浓缩。用etoac(2×200ml)萃取浓缩后获得的残余物并进行分离。用盐水(50ml)洗涤etoac层，用无水na2so4干燥，过滤并浓缩，得到呈无色油状的(4-溴-2-氟苯基)甲醇(29g，来自2个批次的4-溴-2-氟苯甲醛，每个批次15g，95％)。tlc系统：etoacpe(3:7)、rf:0.3((4-溴-2-氟苯甲基)氧基)(叔丁基)二甲基硅烷的合成依序用咪唑(32.5g，478mmol，2eq)和叔丁基二甲基氯硅烷(39.6g，263mmol，1.1eq)处理搅拌的4-溴-2-氟苯甲醛(49g，239mmol，1eq)dcm(400ml)溶液。所得溶液在室温下搅拌1h，用水(100ml)中止反应并分离各层。用dcm(2×100ml)萃取水层。用盐水(100ml)洗涤合并的有机层，干燥(na2so4)并浓缩。通过柱色谱法(硅胶100-200，etoac/pe；10:90)纯化后的残余物即为呈褐色液体状的((4-溴-2-氟苯甲基)氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(53g，70％)。tlc系统：etoac/pe(1:9)、rf:0.6叔丁基((2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲基)氧基)二甲基硅烷的合成在室温下用联硼酸频那醇脂(1.05g，4.15mmol，1.1eq)和koac(0.74g，7.5mmol，2eq)处理搅拌的((4-溴-2-氟苯甲基)氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(1.2g，3.7mmol，1eq)1,4-二恶烷(10ml)溶液。用ar吹扫rm20min。接着添加pd(pph3)2cl2(0.26g，0.37mmol，0.1eq)，并且再用ar再次吹扫rm15min。将rm加热到100℃且维持3h直到通过tlc分析证明起始材料完全消耗为止。浓缩rm并通过柱色谱法(60-120目)使用pe作为洗脱剂纯化获得的粗化合物，得到呈浅黄色油状的叔丁基((2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲基)氧基)二甲基硅烷(1g，74％)。tlc溶剂系统：etoac/pe(1:9)，rf：0.72-溴丙烯酸苯甲酯的合成在80℃下将2-溴丙烯酸(25.0g，167mmol)、bnbr(21.8ml，183mmol)和k2co3(46g，0.33mol)的乙腈(250ml)悬浮液搅拌3h直到通过tlc分析证明起始材料完全消耗为止。过滤rm并浓缩。通过柱色谱法(100-200目硅胶)使用etoac/pe(5:95)作为洗脱剂纯化所获得的粗化合物，得到呈黄色液体状的2-溴丙烯酸苯甲酯(22g，53％)。tlc溶剂系统：etoac/pe(5:95)，rf：0.72-(4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-3-氟苯基)丙烯酸苯甲酯的合成在室温下通过ar吹扫30min将叔丁基((2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲基)氧基)二甲基硅烷(500mg，1.36mmol，1eq)、cs2co3(1.3g，4.1mmol，3eq)在dmf(5ml)中的悬浮液去氧。添加pd(dppf)cl2(55.6mg，0.068mmol，0.04eq)并继续吹扫。10min后，添加2-溴丙烯酸苯甲酯(497mg，2.05mmol，1.5eq)并在100℃下搅拌2h，直到通过tlc分析证明硼酸酯完全消耗为止。用etoac(10ml)稀释rm，用硅藻土过滤并用etoac(20ml)洗涤。用水(3×20ml)、盐水(50ml)洗涤合并的滤液，用无水na2so4干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱法(100-200目硅胶)使用5％etoac的pe溶液作为洗脱剂纯化所获得的粗化合物，得到呈浅褐色油状的2-(4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-3-氟苯基)丙烯酸苯甲酯(200mg，42％)。tlc系统：etoac/pe(1:9)，rf：0.652-(3-氟-4-(羟基甲基)苯基)丙酸(int-11d)的合成在室温下将2-(4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-3-氟苯基)丙烯酸苯甲酯(20mg，0.050mmol)、10％pd(oh)2(4mg)和10％pd-c(4mg)在etoh(1ml)中的悬浮液氢化(气球压力)16h，直到通过tlc分析证明起始材料完全消耗为止。用硅藻土过滤rm，用meoh(2×10ml)洗涤。浓缩合并的滤液，通过溶解于etoac(20ml)中纯化所获得的粗化合物，并与10％nahco3水溶液(15ml)一起振荡。分离etoac层；用柠檬酸水溶液(ph5)酸化水层并用etoac(2×20ml)萃取。用水(15ml)、盐水(15ml)洗涤合并的etoac层，用无水na2so4干燥，过滤并浓缩，得到2-(3-氟-4-(羟基甲基)苯基)丙酸(int-11d，6.7mg，69％；无色油)。tlc溶剂系统：etoac/pe(6:4)，rf：0.22-(4-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)苯基)丙酸(int-11e)的合成3-(4-溴苯基)氧杂环丁烷-3-醇的合成在-78℃下向搅拌的1,4-二溴苯(5.00g，21.4mmol)的thf(40ml)溶液中添加n-buli(8.5ml，21.4mmol，2.5m己烷溶液)，搅拌30min并在15min内添加氧杂环丁烷-3-酮(1.25ml，21.4mmol)的thf(10ml)溶液。使所得rm温热到室温并搅拌3h。将rm冷却到0℃，用nh4cl水溶液中止反应，用水(30ml)稀释并用etoac(2×50ml)萃取，用盐水(20ml)洗涤，用na2so4干燥并蒸发，得到粗化合物。通过硅胶(100-200目)柱色谱法使用etoac/pe(1:9)作为洗脱剂纯化粗产物，得到3-(4-溴苯基)氧杂环丁烷-3-醇(3.0g，60％)。tlc系统：etoac/pe(1:4)、rf:0.23-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)氧杂环丁烷-3-醇的合成在ar下向脱气的3-(4-溴苯基)氧杂环丁烷-3-醇(0.500g，2.20mmol)、联硼酸频那醇酯(0.61g，2.41mmol)的1,4-二恶烷(10ml)溶液中依序添加koac(0.65g，6.60mmol)和pdcl2(dppf)·dcm络合物(0.09g，0.11mmol)并脱气30min。在100℃下将所得rm加热2h。在减压下蒸发rm并用etoac/pe(3:7)研磨粗产物，用中性氧化铝垫热过滤并蒸发，得到粗化合物。用戊烷研磨粗产物，过滤并在真空下干燥，得到3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)氧杂环丁烷-3-醇(0.42g，70％)。tlc系统：etoac/己烷(1:1)、rf:0.42-(4-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)苯基)丙烯酸苯甲酯的合成在ar存在下向脱气的碳酸铯(0.94g，2.9mmol)在1,4-二恶烷(10ml)、水(1ml)中的溶液中依序添加2-溴丙烯酸苯甲酯(0.35g，1.5mmol，合成：参见上文)、3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)氧杂环丁烷-3-醇(0.40g，1.5mmol)和pd(pph3)4(0.085g,0.073mmol)，脱气30min并在100℃下加热4h。在减压条件下蒸发rm并用水(10ml)稀释粗产物，用etoac(2×20ml)萃取，用盐水(10ml)洗涤，用na2so4干燥并蒸发溶剂，得到粗化合物。通过硅胶柱色谱法(100-200目)使用etoac/pe(3:7)作为洗脱剂纯化粗产物，得到2-(4-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)苯基)丙烯酸苯甲酯(0.36g，约80％)。tlc系统：etoac/pe(1:1)、rf:0.32-(4-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)苯基)丙酸(int-11e)的合成在室温下在氢气球氛围下用10％pd/c(70mg)将2-(4-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)苯基)丙烯酸苯甲酯(0.35g，1.1mmol)的etoh(5ml)溶液氢化4h。用硅藻土垫过滤rm，用etoh洗涤并在减压条件下蒸发溶剂。在真空下干燥残余物，得到粗产物2-(4-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)苯基)丙酸(int-11e，0.25g)，其没有进行进一步纯化即使用。tlc系统：100％etoac、rf:0.052-(5-氟-6-(2-(甲基磺酰基)乙基)吡啶-3-基)丙酸(int-11f)的合成5-溴-3-氟-2-乙烯基吡啶的合成在ar存在下向脱气的2,5-二溴-3-氟吡啶(0.500g，1.97mmol)、三丁基(乙烯基)锡(0.70ml，2.4mmol)在无水dmf(5ml)中的溶液中依序添加licl(0.12g，2.95mmol)和pd(pph3)4(0.12g，0.098mmol)。将混合物脱气30min并在60℃下加热16h。用硅藻土垫过滤rm，用水(10ml)稀释并用et2o(2×20ml)萃取，用盐水(10ml)洗涤，用na2so4干燥并蒸发，得到粗化合物。通过硅胶(100-200目)柱色谱法使用2％etoac/pe作为洗脱剂纯化粗产物，得到粗产物5-溴-3-氟-2-乙烯基吡啶(0.30g)，其没有进行进一步纯化即使用。tlc系统：etoac/pe(1:9)、rf:0.85-溴-3-氟-2-(2-(甲基磺酰基)乙基)吡啶的合成向搅拌的5-溴-3-氟-2-乙烯基吡啶(0.30g，1.5mmol)的etoh(5ml)溶液中依序添加甲烷亚磺酸钠(0.46g，4.5mmol)和三氟乙酸(0.33ml，4.5mmol)，并在60℃下加热2h。冷却rm，用水(10ml)稀释并用10％nahco3碱化，用dcm(2×25ml)萃取，用盐水(10ml)洗涤，用na2so4干燥并蒸发，得到粗化合物。用戊烷研磨粗产物，过滤并在真空下干燥，得到5-溴-3-氟-2-(2-(甲基磺酰基)乙基)吡啶(130mg，23％，经过2步)。tlc系统：etoac/pe(1:1)、rf:0.33-氟-2-(2-(甲基磺酰基)乙基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶的合成在ar存在下向脱气的5-溴-3-氟-2-(2-(甲基磺酰基)乙基)吡啶(0.25g，0.89mmol)、联硼酸频那醇酯(0.23g，0.89mmol)在1,4-二恶烷(10ml)中的溶液中依序添加koac(0.26g，2.7mmol)和pdcl2(dppf).dcm络合物(0.075g，0.089mmol)。将rm脱气30min并在100℃下加热2h。在减压条件下浓缩rm并用etoac/pe(3:7)研磨粗产物，用中性氧化铝垫过滤并蒸发。用戊烷研磨粗产物，将固体过滤并在真空下干燥，得到3-氟-2-(2-(甲基磺酰基)乙基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(0.15g，51％)。tlc系统：etoac/己烷(3:7)、rf:0.052-(5-氟-6-(2-(甲基磺酰基)乙基)吡啶-3-基)丙烯酸苯甲酯的合成在ar存在下向脱气的碳酸铯(0.54g，1.7mmol)在1,4-二恶烷(5ml)和水(1ml)中的溶液中依序添加2-溴丙烯酸苯甲酯(0.20g，0.83mmol，合成：见上文)、3-氟-2-(2-(甲基磺酰基)乙基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(0.30g，0.91mmol)和pd(pph3)4(0.050g，0.040mmol)，脱气30min并在100℃下加热2h。用硅藻土垫过滤rm，在减压条件下蒸发溶剂并用水(10ml)稀释粗产物，用etoac(2×20ml)萃取，用盐水(10ml)洗涤，用na2so4干燥并蒸发。通过硅胶柱色谱法(100-200目)使用etoac/pe(1:1)作为洗脱剂纯化粗产物，得到2-(5-氟-6-(2-(甲基磺酰基)乙基)吡啶-3-基)丙烯酸苯甲酯(0.21g，70％)。tlc系统：etoac/pe(1:1)、rf:0.22-(5-氟-6-(2-(甲基磺酰基)乙基)吡啶-3-基)丙酸(int-11f)的合成在室温下在氢气球氛围下将2-(5-氟-6-(2-(甲基磺酰基)乙基)吡啶-3-基)丙烯酸酯(0.20g，0.55mmol)、10％pd/c(50mg)在etoh(5ml)中的溶液氢化3h。用硅藻土垫过滤rm，用etoh洗涤，在减压条件下蒸发溶剂并在真空下干燥，得到粗产物2-(5-氟-6-(2-(甲基磺酰基)乙基)吡啶-3-基)丙酸(int-11f，0.10g)。所得化合物不进行进一步纯化即使用。tlc系统：meoh/dcm(1:9)、rf:0.052-(5-氟-6-(羟基甲基)吡啶-3-基)丙酸(int-11h)的合成2,6-二氯-5-氟烟酸乙酯的合成在0℃下向搅拌的2,6-二氯-5-氟-3-烟酸(55.0g，262mmol)的etoh(300ml)溶液中添加亚硫酰氯(50.0ml，655mmol)。在回流下将所得rmb搅拌16h。将rm冷却到室温。在真空中蒸发etoh；将粗化合物溶解于饱和nahco3溶液(300ml)中并用etoac(3×200ml)萃取。用水、盐水(200ml)洗涤合并的有机层，干燥(na2so4)并浓缩，得到呈淡褐色油状的2,6-二氯-5-氟烟酸乙酯(61g，98％)，其没有进行进一步纯化即使用。tlc系统：etoac/pe(1:1)、rf:0.6。2-(6-氯-5-(乙氧基羰基)-3-氟吡啶-2-基)丙二酸二乙酯的合成在0℃下向nah(60％分散在矿物油中，10.3g，259mmol)在dmf(150ml)中的悬浮液中逐滴添加丙二酸二乙酯(48.0ml，311mmol)，在室温下搅拌1h。在0℃下添加2,6-二氯-5-氟烟酸乙酯(62.0g，259.mmol)的dmf(100ml)溶液并在50℃下整体搅拌16h。用饱和nh4cl(200ml)溶液中止rm的反应并用etoac(3×300ml)萃取。依次用水、盐水(200ml)洗涤合并的有机层，干燥(na2so4)并浓缩，得到粗化合物，通过硅胶柱色谱法用5％etoac的pe溶液洗脱纯化所得粗化合物，得到呈淡黄色油状的2-(6-氯-5-(乙氧基羰基)-3-氟吡啶-2-基)丙二酸二乙酯(90.0g，96％)。tlc系统：etoac/pe(1:9)；rf:0.42-(5-(乙氧基羰基)-3-氟吡啶-2-基)丙二酸二乙酯的合成在室温下将10％氢氧化钯(9.0g)添加到脱气的2-(6-氯-5-(乙氧基羰基)-3-氟吡啶-2-基)丙二酸二乙酯(90.0g，249mmol)和三乙胺(70.0ml，499mmol)在etoh(450ml)中的溶液中。在室温和压力为20psi下将rm氢化2h。用硅藻土床过滤rm，用过量etoh洗涤，浓缩，得到粗化合物，将其溶解于水中并用etoac(2×100ml)萃取。用水(100ml)、盐水(50ml)洗涤合并的有机层，干燥(na2so4)并浓缩，得到呈淡黄色油状的2-(5-(乙氧基羰基)-3-氟吡啶-2-基)丙二酸二乙酯(80.0g，98％)。tlc系统：etoac/pe(1:9)、rf:0.45-氟-6-甲基烟酸盐酸盐的合成在0℃下将浓hcl(400ml)添加到2-(5-(乙氧基羰基)-3-氟吡啶-2-基)丙二酸二乙酯(80.0g，245mmol)中。在120℃下将所得rm搅拌24h。将rm冷却到室温并在减压条件下蒸发水层，与甲苯一起共沸干燥，得到呈淡黄色固体状的5-氟-6-甲基烟酸盐酸盐(45g，96％)。tlc系统：meoh/dcm(1:9)、rf:0.55-氟-6-甲基烟酸乙酯的合成在0℃下将亚硫酰氯(53.0ml，711mmole)添加到搅拌的5-氟-6-甲基烟酸盐酸盐(45.0g，237mmol)的etoh(250ml)溶液中。在回流下对所得rm进行搅拌16h。将rm冷却到室温，蒸发etoh，将粗化合物溶解于饱和nahco3溶液(200ml)中并用etoac(3×200ml)萃取。用水、盐水(200ml)洗涤合并的有机层，干燥(na2so4)并浓缩，得到呈淡褐色油状的5-氟-6-甲基烟酸乙酯(40.0g，92％)，其没有进行进一步纯化即用于下一步骤。tlc系统：etoac/pe(1:1)、rf:0.6(5-氟-6-甲基吡啶-3-基)甲醇的合成在0℃下将nabh4(24.9g，655.73mmoles)添加到搅拌的5-氟-6-甲基烟酸乙酯(40.0g，219mmol)的etoh(400ml)溶液中。在室温下对所得rm进行搅拌16h，蒸发etoh，将粗化合物溶解于水(200ml)中并用etoac(3×200ml)萃取。用水、盐水(200ml)洗涤合并的有机层，干燥(na2so4)并浓缩，得到呈淡褐色油状的(5-氟-6-甲基吡啶-3-基)甲醇(30g，96％)，其没有进行进一步纯化即使用。tlc系统：etoac/pe(1:1)、rf:0.25-(氯甲基)-3-氟-2-甲基吡啶的合成在0℃下将亚硫酰氯(150ml)添加到(5-氟-6-甲基吡啶-3-基)甲醇(30.0g，213mmol)中。在回流下将所得rm搅拌6h。在真空中蒸发亚硫酰氯；将残余物溶解于饱和nahco3溶液(200ml)中并用etoac(3×200ml)萃取。用盐水(200ml)洗涤合并的有机层，干燥(na2so4)并浓缩，得到呈褐色油状的5-(氯甲基)-3-氟-2-甲基吡啶(28g，82％)，其没有进行进一步纯化即使用。tlc系统：etoac/pe(1:1)、rf:0.52-(5-氟-6-甲基吡啶-3-基)乙腈的合成在0℃下将氰化钠(18.0g，352mmoles)添加到搅拌的5-(氯甲基)-3-氟-2-甲基吡啶(28.0g，176mmol)的etoh/水(200/20ml)的混合溶液中。在回流下将所得rm搅拌6h。将rm冷却到室温，用冰冷的水(300ml)中止反应并用etoac(3×500ml)萃取。用水、盐水(300ml)洗涤合并的有机层，干燥(na2so4)并浓缩，得到呈褐色油状的粗产物2-(5-氟-6-甲基吡啶-3-基)乙腈(24.0g，90％)，其没有进行进一步纯化即使用。tlc系统：etoac/pe(1:1)、rf:0.352-(5-氟-6-甲基吡啶-3-基)乙酸甲酯的合成在0℃下将三甲基氯硅烷(100ml，800mmol)添加到搅拌的2-(5-氟-6-甲基吡啶-3-基)乙腈(24.0g，160mmol)的meoh(300ml)溶液中。在90℃下在密封管中将所得rm搅拌8h。将rm冷却到室温。蒸发meoh；将粗化合物溶解于饱和nahco3溶液(200ml)中并用etoac(3×200ml)萃取。用水、盐水(200ml)洗涤合并的有机层，干燥(na2so4)并浓缩，得到粗产物，通过硅胶柱色谱法用20％etoac的pe溶液洗脱纯化所得粗产物，得到呈淡黄色油状的2-(5-氟-6-甲基吡啶-3-基)乙酸甲酯(22.0g，75％)。tlc系统：etoac/pe(1:1)、rf:0.502-(5-氟-6-甲基吡啶-3-基)丙酸甲酯的合成在0℃下将2-(5-氟-6-甲基吡啶-3-基)乙酸甲酯(22.0g，120mmol)的thf(200ml)溶液逐滴添加到60％nah(4.80g，120mmol)的thf(150ml)悬浮液中，在相同温度下搅拌15min，接着在0℃下添加碘甲烷(7.75ml，120mmol)在thf(100ml)中的溶液并在0℃下将rm搅拌2h。用饱和nh4cl(100ml)中止rm的反应并用etoac(3×200ml)萃取。用水、盐水(200ml)洗涤合并的有机层，干燥(na2so4)并浓缩，得到粗产物，通过硅胶柱色谱法用5％etoac的pe溶液洗脱纯化所得粗产物，得到呈淡黄色油状的2-(5-氟-6-甲基吡啶-3-基)丙酸甲酯(10.0g，44％)。tlc系统：etoac/pe(1:1)、rf:0.682-(5-氟-6-甲基吡啶-3-基)丙酸甲酯n-氧化物的合成在0℃下将mcpba(10.4g，60.9mmol)添加到搅拌的2-(5-氟-6-甲基吡啶-3-基)丙酸甲酯(10.0g，50.8mmol)的氯仿(200ml)溶液中。在室温下将所得rm搅拌4h。用氯仿稀释rm，并依次用饱和nahco3溶液(200ml)、水、盐水(200ml)洗涤，干燥(na2so4)并浓缩，得到呈淡黄色油状的2-(5-氟-6-甲基吡啶-3-基)丙酸甲酯n-氧化物(11.0g)，其没有进行进一步纯化即使用。tlc系统：etoac/pe(1:1)、rf:0.12-(6-(乙酰氧基甲基)-5-氟吡啶-3-基)丙酸甲酯的合成在0℃下将乙酸酐(110ml)添加到2-(5-氟-6-甲基吡啶-3-基)丙酸酯n-氧化物(11.0g，51.6mmol)中。在回流下讲所得rm搅拌4h，冷却到室温并用冰冷的水中止反应。用固体nahco3碱化并用etoac(3×200ml)萃取。用水、盐水(200ml)洗涤合并的有机层，干燥(na2so4)并浓缩，得到粗产物，通过中性氧化铝用5％etoac的pe溶液洗脱纯化所得粗产物，得到呈淡黄色油状的2-(6-(乙酰氧基甲基)-5-氟吡啶-3-基)丙酸甲酯(5.5g，42％，经过2步)。tlc系统：etoac/pe(1:1)、rf:0.582-(5-氟-6-(羟基甲基)吡啶-3-基)丙酸(int-11h)的合成在0℃下将浓hcl(60.0ml)添加到2-(6-(乙酰氧基甲基)-5-氟吡啶-3-基)丙酸酯(5.5g，21.6mmol)中。在室温下对所得rm进行搅拌5h。在减压条件下蒸发水。将所得粗产物重溶解于浓hcl(60ml)中并在室温下搅拌10h。在减压条件下蒸发溶剂并与甲苯一起共沸干燥，得到呈灰白色粘性固体状的2-(5-氟-6-(羟基甲基)吡啶-3-基)丙酸(int-11h，3.5g，83％)，其不需要进行进一步纯化即使用。tlc系统：(meoh/dcm(15:85)、rf:0.332-(4-(((n-(叔丁氧基羰基)氨磺酰基)氨基)甲基)-3-氟苯基)丙酸(int-11i)的合成2-(3-氟-4-硝基苯基)丙酸乙酯的合成在-50℃下向搅拌的kotbu(16.0g，142mmol，2eq)的dmf(100ml)溶液中添加1-氟-2-硝基苯(10.0g，70.9mmol，1.0eq)与2-氯丙酸乙酯(9.0ml，70.9mmol，1.0eq)的混合物并在0℃下搅拌10min。将rm冷却到-40℃并用2nhcl中止反应，用水(100ml)稀释，萃取到etoac(2×200ml)中，用na2so4干燥并在减压条件下蒸发。通过硅胶(60-120目)柱色谱法使用2-5％etoac的pe溶液作为洗脱剂纯化粗产物，得到呈黄色液体状的2-(3-氟-4-硝基苯基)丙酸乙酯(10g，58％)。tlc系统：10％etoac的pe溶液，rf：0.42-(4-氨基-3-氟苯基)丙酸乙酯的合成向搅拌的2-(3-氟-4-硝基苯基)丙酸乙酯(9.00g，37.3mmol，1.0eq)的meoh(70ml)溶液中添加10％pd-c(4.0g)，并在室温下在氢气氛围(50psi)下将rm搅拌1h。用硅藻土床过滤rm并蒸发，得到呈淡褐色液体状的2-(4-氨基-3-氟苯基)丙酸乙酯(7.0g，88％)，其没有进行进一步纯化即使用。tlc系统：10％etoac的pe溶液，rf：0.12-(3-氟-4-碘苯基)丙酸乙酯的合成在0℃下向搅拌的p-tsoh(20.2g，106mmol，3eq)的acn(100ml)溶液中添加2-(4-氨基-3-氟苯基)丙酸乙酯(7.50g，35.5mmol，1.0eq)，搅拌10min并添加ki(14.8g，88.9mmol，2.5eq.)、nano2(4.90g，71.1mmol，2eq)在水(20ml)中的混合物。在室温下将rm搅拌2h，用水(200ml)稀释，用饱和nahco3中和并用etoac(2×30ml)萃取。用盐水(20ml)洗涤有机层，用na2so4干燥并在减压条件下蒸发。通过硅胶(60-120目)柱色谱法使用2-3％etoac的pe溶液作为洗脱剂纯化粗化合物，得到呈浅黄色液体状的2-(3-氟-4-碘苯基)丙酸乙酯(6.5g，65％)。tlc系统：10％etoac的pe溶液，rf：0.62-(4-氰基-3-氟苯基)丙酸乙酯的合成向搅拌的2-(3-氟-4-碘苯基)丙酸乙酯(6.8g，21.1mmol，1.0eq)的nmp(50ml)溶液中添加cucn(1.84g，21.1mmol，1.0eq)并在180℃下搅拌3h。用水(100ml)稀释rm并萃取到etoac(2×50ml)中。用盐水(30ml)洗涤有机层，用na2so4干燥并在减压条件下浓缩。通过硅胶(60-120)柱色谱法使用5-10％etoac的pe溶液作为洗脱剂纯化粗产物，得到呈黑色液体状的2-(4-氰基-3-氟苯基)丙酸乙酯(4.5g，90％)。tlc系统：10％etoac的pe溶液，rf：0.42-(4-(氨基甲基)-3-氟苯基)丙酸乙酯的合成向搅拌的2-(4-氰基-3-氟苯基)丙酸乙酯(4.50g，20.4mmol，1.0eq)的etoh(40ml)溶液中依序添加雷尼镍(raney-ni)(2.0g)和nh3水(2ml)，并在室温下在氢气氛围(50psi)下将混合物搅拌2h。用硅藻土垫过滤rm，并在减压条件下蒸发滤液。将粗产物与甲苯一起共蒸馏两次，得到呈浅绿色液体状的2-(4-(氨基甲基)-3-氟苯基)丙酸乙酯(3.0g，75％)。tlc系统：etoac/pe(1:5)、rf:0.052-(4-(((n-(叔丁氧基羰基)氨磺酰基)氨基)甲基)-3-氟苯基)丙酸乙酯的合成在室温下向搅拌的t-buoh(4.27ml，44.4mmol，2.5eq)的dcm(10ml)溶液中添加硫酰氯异氰酸酯(3.13ml，35.4mmol，2.0eq)，并在室温下搅拌1h。在50℃下将此rm添加到2-(4-(氨基甲基)-3-氟苯基)丙酸乙酯(4.00g，17.7mmol，1.0eq)、tea(7.4ml，53mmol，3.0eq)的dcm溶液中并回流2h。用水(50ml)稀释rm，用dcm(2×50ml)萃取，用na2so4干燥并蒸发，得到呈灰白色固体状的粗产物2-(4-(((n-(叔丁氧基羰基)氨磺酰基)氨基)甲基)-3-氟苯基)丙酸乙酯(2.0g)，其不进一步纯化即使用。tlc系统：etoac/pe(1:1)、rf:0.62-(4-(((n-(叔丁氧基羰基)氨磺酰基)氨基)甲基)-3-氟苯基)丙酸(int-11i)的合成向搅拌的2-(4-(((n-(叔丁氧基羰基)氨磺酰基)氨基)甲基)-3-氟苯基)丙酸乙酯(4.0g，9.9mmol，1.0eq)在meoh(20ml)和h2o(20ml)中的溶液中添加lioh·h2o(2.0g，50mmol，5.0eq)，并在室温下将混合物搅拌16h。蒸发rm，用10％柠檬酸溶液(约ph5)酸化，用etoac(2×50ml)萃取。用na2so4干燥有机层，并在减压条件下蒸发。用正戊烷洗涤粗产物，得到呈白色固体状的2-(4-(((n-(叔丁氧基羰基)氨磺酰基)氨基)甲基)-3-氟苯基)丙酸(int-11i、1.5g、39％)。tlc系统：etoac/pe(1:1)、rf:0.25唑酰胺的合成n-((4-(3-氯苯基)-2-(三氟甲基)噻唑-5-基)甲基)-2-(3-氟-4-(2-羟基乙基)苯基)丙酰胺(ex-1)的合成在0℃下向搅拌的2-(3-氟-4-(2-羟基乙基)苯基)丙酸(int-11a，100mg，0.36mmol，1.0eq)的dcm溶液中添加edc·hcl(107mg，0.56mmol，1.2eq)、hobt(76mg，0.56mmol，1.2eq)、tea(0.203ml，1.4mmol，3.0eq)以及(4-(3-氯苯基)-2-(三氟甲基)噻唑-5-基)甲胺盐酸盐(int-10b-ii，154mg，0.47mmol，1.0eq)，并在室温下搅拌12h。用水(10ml)稀释rm并用dcm(10ml)萃取，干燥(na2so4)并蒸发。通过硅胶柱色谱法(100-200)使用etoac/pe(3:7)纯化所得粗产物，得到呈浅黄色固体状的n-((4-(3-氯苯基)-2-(三氟甲基)噻唑-5-基)甲基)-2-(3-氟-4-(2-羟基乙基)苯基)丙酰胺(ex-1，72mg，33％)。tlc系统：etoac/pe(1:1)、rf:0.65；esi(m/z，mh+)：487.0根据所述的用于ex-1的工序，制备以下酰胺：n-((4-(3-氯苯基)-2-(三氟甲基)恶唑-5-基)甲基)-2-(3-氟-4-(2-羟基乙基)苯基)丙酰胺(ex-2)，其由int-10b-i和int-11a制备。tlc系统：etoac/pe(1:1)、rf:0.65；esi(m/z，mh+)：471.0n-((2-(叔丁基)-4-(3-氯苯基)噻唑-5-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基磺酰氨基甲基)苯基)丙酰胺(ex-3)，其由int-10a-ii和int-11b制备。n-((2-(叔丁基)-4-(3-甲苯基)噻唑-5-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基磺酰氨基甲基)苯基)丙酰胺(ex-4)，其由int-10a-iii和int-11b制备。esi(m/z，mh+)：518.1n-((2-(叔丁基)-4-(3-氯苯基)噻唑-5-基)甲基)-2-(3-氟-4-(羟基甲基)苯基)丙酰胺(ex-7)，其由int-10a-ii和int-11d制备。n-((2-(叔丁基)-4-(间甲苯基)噻唑-5-基)甲基)-2-(3-氟-4-(羟基甲基)苯基)丙酰胺(ex-8)，其由int-10a-iii和int-11d制备。esi(m/z，mh+)：441.3n-((4-(3-氯苯基)-2-(三氟甲基)恶唑-5-基)甲基)-2-(4-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)苯基)丙酰胺(ex-9)，其由int-10b-i和int-11e制备。tlc系统：etoac/pe(1:1)、rf:0.2；esi(m/z，mh+)：479.1n-((4-(3-氯苯基)-2-(三氟甲基)噻唑-5-基)甲基)-2-(4-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)苯基)丙酰胺(ex-10)，其由int-10b-ii和int-11e制备。tlc系统：etoac/pe(1:1)、rf:；esi(m/z、mh+):497.0n-((4-(3-氯苯基)-2-(三氟甲基)恶唑-5-基)甲基)-2-(5-氟-6-(2-(甲基磺酰基)乙基)吡啶-3-基)丙酰胺(ex-11)，其由int-10b-i和int-11f制备。tlc系统：etoac、rf:0.4；esi(m/z，mh+)：534.1n-((4-(3-氯苯基)-2-(三氟甲基)噻唑-5-基)甲基)-2-(5-氟-6-(2-(甲基磺酰基)乙基)吡啶-3-基)丙酰胺(ex-12)，其由int-10b-ii和int-11f制备。tlc系统：etoac、rf:0.4；esi(m/z，mh+)：550.1n-((4-(3-氯苯基)-2-(三氟甲基)恶唑-5-基)甲基)-2-(5-氟-6-(羟基甲基)吡啶-3-基)丙酰胺(ex-19)，其由int-10b-i和int-11h制备。tlc系统：etoac/pe(1:1)、rf:0.25；esi(m/z，mh+)：458.2n-((4-(3-氯苯基)-2-(三氟甲基)噻唑-5-基)甲基)-2-(5-氟-6-(羟基甲基)吡啶-3-基)丙酰胺(ex-20)，其由int-10b-ii和int-11h制备。tlc系统：etoac、rf:0.2；esi(m/z，mh+)：474.1n-((4-(3-氯苯基)-2-(三氟甲基)恶唑-5-基)甲基)-2-(4-((氨磺酰基氨基)甲基)苯基)丙酰胺(ex-5)的合成n-(4-(1-(((4-(3-氯苯基)-2-(三氟甲基)恶唑-5-基)甲基)氨基)-1-氧代丙-2-基)苯甲基)氨磺酰基氨基甲酸叔丁酯的合成在室温下在惰性氛围下向搅拌的2-(4-(((n-(叔丁氧基羰基)氨磺酰基)氨基)甲基)苯基)丙酸(int-11c，200mg，0.550mmol，1.0eq)的dcm(10ml)溶液中依序添加edc·hcl(126mg，0.660mmol，1.2eq)以及hobt(89mg，0.66mmol，1.2eq)、tea(0.23ml，1.7mmol，3.0eq)，并搅拌15min，接着添加(4-(3-氯苯基)-2-(三氟甲基)恶唑-5-基)甲胺盐酸盐(int-10b-i，174mg，0.550mmol，1.0eq)并在室温下搅拌12h。用水(50ml)稀释rm并萃取到dcm(100ml)中，用na2so4干燥并在减压条件下蒸发，得到呈浅黄色固体状的n-(4-(1-(((4-(3-氯苯基)-2-(三氟甲基)恶唑-5-基)甲基)氨基)-1-氧代丙-2-基)苯甲基)氨磺酰基氨基甲酸叔丁酯(300mg，87％)。tlc系统：etoac/pe(1:1)、rf:0.6n-((4-(3-氯苯基)-2-(三氟甲基)恶唑-5-基)甲基)-2-(4-((氨磺酰基氨基)甲基)苯基)丙酰胺(ex-5)的合成在0℃下向搅拌的n-(4-(1-(((4-(3-氯苯基)-2-(三氟甲基)恶唑-5-基)甲基)氨基)-1-氧代丙-2-基)苯甲基)氨磺酰基氨基甲酸叔丁酯(300mg，0.480mmol，1.0eq)的dcm(10ml)中的溶液中缓慢添加tfa(4.0ml)，并在室温下将rm搅拌3h。用水(30ml)稀释rm并用饱和nahco3溶液碱化(ph8)，萃取到dcm(50ml)中，用盐水洗涤，用na2so4干燥并在减压条件下蒸发，得到粗化合物。用et2o洗涤所得粗产物，得到呈白色固体状的n-((4-(3-氯苯基)-2-(三氟甲基)恶唑-5-基)甲基)-2-(4-((氨磺酰基氨基)甲基)苯基)丙酰胺(ex-5，125mg，49％)。tlc系统：etoac/pe(1:1)、rf:0.4；esi(m/z；mh+)：515.1根据所述的用于ex-5的工序，制备以下酰胺：n-((4-(3-氯苯基)-2-(三氟甲基)噻唑-5-基)甲基)-2-(4-((氨磺酰基氨基)甲基)苯基)丙酰胺(ex-6)，其由int-10b-ii和int-11c制备。tlc系统：etoac/pe(1:1)、rf:0.4；esi(m/z，mh+)：533.1n-((4-(3-氯苯基)-2-(三氟甲基)恶唑-5-基)甲基)-2-(3-氟-4-((氨磺酰基氨基)甲基)苯基)丙酰胺(ex-23)，其由int-10b-i和int-11i制备。tlc系统：etoac/pe(1:1)、rf:0.25；esi(m/z，mh+)：535.4n-((4-(3-氯苯基)-2-(三氟甲基)噻唑-5-基)甲基)-2-(3-氟-4-((氨磺酰基氨基)甲基)苯基)丙酰胺(ex-24)，其由int-10b-ii和int-11i制备。tlc系统：etoac/pe(1:1)、rf:0.05；esi(m/z，mh+)：551.3n-((4-(3-氯苯基)-2-(三氟甲基)恶唑-5-基)甲基)-2-(6-((2-羟基乙基)氨基)吡啶-3-基)丙酰胺(ex-13)的合成n-((4-(3-氯苯基)-2-(三氟甲基)恶唑-5-基)甲基)-2-(6-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-3-基)丙酰胺的合成在0℃下向搅拌的2-(6-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-3-基)丙酸(int-11g，200mg，0.890mmol，1.0eq)的dcm溶液中添加edc.hcl(203mg，1.06mmol，1.2eq)、hobt(144mg，1.06mmol，1.2eq)、tea(0.38ml，2.67mmol，3.0eq)以及(4-(3-氯苯基)-2-(三氟甲基)恶唑-5-基)甲胺盐酸盐(int-10b-i，278mg，0.89mmol，1.0eq)，并在室温下将rm搅拌16h。用水(10ml)稀释rm并用dcm(10ml)萃取，干燥(na2so4)并浓缩。通过硅胶柱色谱法(60-120目)使用etoac/pe(1:1)作为洗脱剂纯化所得粗产物，得到呈浅黄色固体状的n-((4-(3-氯苯基)-2-(三氟甲基)恶唑-5-基)甲基)-2-(6-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-3-基)丙酰胺(200mg，46％)。tlc系统：etoac(100％)、rf:0.5n-((4-(3-氯苯基)-2-(三氟甲基)恶唑-5-基)甲基)-2-(6-((2-羟基乙基)氨基)吡啶-3-基)丙酰胺(ex-13)的合成在室温下向搅拌的n-((4-(3-氯苯基)-2-(三氟甲基)恶唑-5-基)甲基)-2-(6-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-3-基)丙酰胺(150mg，0.310mmol，1.0eq)的异丙硫醇(5ml)溶液中添加bf3·et2o(5ml)，并使rm回流12h。用nahco3水溶液中止rm的反应并用dcm(15ml)萃取，用na2so4干燥并蒸发。通过制备性tlc使用etoac作为洗脱剂纯化粗产物，并进一步用et2o/戊烷(1:9)(2×10ml)洗涤，得到呈无色固体状的n-((4-(3-氯苯基)-2-(三氟甲基)恶唑-5-基)甲基)-2-(6-((2-羟基乙基)氨基)吡啶-3-基)丙酰胺(ex-13，110mg，75％)。tlc系统：etoac、rf:0.15；esi(m/z；mh+)：469.4根据所述的用于ex-13的工序，从int-10b-ii和int-11g制备n-((4-(3-氯苯基)-2-(三氟甲基)噻唑-5-基)甲基)-2-(6-((2-羟基乙基)氨基)吡啶-3-基)丙酰胺(ex-14)。tlc系统：etoac/pe(9:1)、rf:0.2；esi(m/z，mh+)：485.1酰胺的手性分离对外消旋ex-14进行手性制备性sfc分离。柱：chiralpak-ash(250×30mm)；洗脱剂co2/meoh3/1：流速70g/min；压力100巴；每次注射的加载量：35mg。第一洗脱对映异构体(ex-15)：esi(m/z，mh+)：485.2第二洗脱对映异构体：(ex-16)：esi(m/z，mh+)：485.3对外消旋ex-13进行手性制备性hplc分离。柱：chiralpak-ib(250×20mm)；洗脱剂己烷/dcm/etoh/二乙基胺80/10/10/0.1；流速22ml/min；每次注射的加载量：5mg。第一洗脱对映异构体(ex-17)：esi(m/z，mh+)：468.8第二洗脱对映异构体：(ex-18)：esi(m/z，mh+)：468.9对外消旋ex-19进行手性制备性hplc分离。柱：chiralpak-ay-h(250×30mm)；洗脱剂己烷/异丙醇/etoh/三氟乙酸80/20/2/0.1；流速30ml/min；每次注射的加载量：30mg。第一洗脱对映异构体(ex-21)：esi(m/z，mh+)：457.9第二洗脱对映异构体：(ex-22)：esi(m/z，mh+)：457.8唑脲可以由唑甲基胺盐酸盐int-10和氨基甲酸酯int-14合成。这些氨基甲酸酯可以通过胺int-12与苯基氯甲酸酯13反应制备(反应路线3)反应路线2：合成脲。氨基甲酸苯酯int-14的合成表3总结了氨甲基酸苯酯int-14，其合成已经在文献中描述。表3：文献描述的氨基甲酸苯酯int-14。(6-((2-甲氧基乙氧基)甲基)吡啶-3-基)氨基甲酸苯酯(int-14f)的合成5-溴吡啶甲醛的合成在-78℃下向搅拌的5-溴-2-氰基吡啶(5.00g，27.3mmol，1eq)的thf(50ml)溶液中缓慢滴加1mdibal(41ml，40.98mmol，1eq)，并在相同温度下将rm搅拌6h。在-78℃下用1nhcl中止rm的反应并用饱和nahco3溶液中和，用etoac萃取，干燥(na2so4)并浓缩，得到5-溴吡啶甲醛(3.00g，59％)，其没有进行进一步纯化即使用。tlc系统：etoac/pe(2:3)、rf:0.5(5-溴吡啶-2-基)甲醇的合成在0℃下向搅拌的5-溴吡啶甲醛(3.0g，16mmol，1.0eq)的meoh(30ml)溶液中添加nabh4(1.16g，32.0mmol，2.0eq)，并在0℃下将rm搅拌1h，温热到室温并搅拌1h。浓缩rm，用水稀释并用etoac萃取，干燥(na2so4)并蒸发，得到(5-溴吡啶-2-基)甲醇(1.5g，约49％)，其没有进行进一步纯化即使用。tlc系统：etoac/pe(2:3)、rf:0.555-溴-2-((2-甲氧基乙氧基)甲基)吡啶的合成在0℃下向搅拌的(5-溴吡啶-2-基)甲醇(0.100g，0.531mmol，1.0eq)的thf(10ml)溶液中添加nah(38mg，1.5mmol，3.0eq)，并搅拌10min，接着添加1-溴-2-甲氧基乙烷(0.1ml，1.0mmol，2.0eq)并在室温下将rm搅拌16h。用冰冷的水中止rm的反应，用etoac萃取，干燥(na2so4)并蒸发，得到5-溴-2-((2-甲氧基乙氧基)甲基)吡啶(0.1g，粗产物)。tlc系统：etoac/pe(1:9)、rf:0.5n-(二苯基亚甲基)-6-((2-甲氧基乙氧基)甲基)吡啶-3-胺的合成在n2存在下向搅拌的5-溴-2-((2-甲氧基乙氧基)甲基)吡啶(0.15g，0.61mmol，1.0eq)的甲苯(5ml)溶液中添加二苯甲酮亚胺(0.12ml，0.73mmol，1.2eq)、pd2dba3(56mg，0.061mmol，0.1eq)、cs2co3(0.3g，0.92mmol，1.5eq)。使rm回流16h，用水(5ml)稀释并用etoac(10ml)萃取，用na2so4干燥并蒸发，得到n-(二苯基亚甲基)-6-((2-甲氧基乙氧基)甲基)吡啶-3-胺(200mg，粗提物)。粗产物不进行进一步纯化即直接用于下一步骤。6-((2-甲氧基乙氧基)甲基)吡啶-3-胺的合成向n-(二苯基亚甲基)-6-((2-甲氧基乙氧基)甲基)吡啶-3-胺(200mg)的meoh溶液中添加浓hcl(2ml)，并在室温下将rm搅拌30min。用水(5ml)稀释rm，用tea中和，用etoac(10ml)萃取并在减压条件下蒸发。用et2o(10ml)洗涤所获得的粗产物，得到6-((2-甲氧基乙氧基)甲基)吡啶-3-胺(100mg)，其没有进行进一步纯化即使用。tlc系统：meoh/dcm(1:19)、rf:0.2(6-((2-甲氧基乙氧基)甲基)吡啶-3-基)氨基甲酸苯酯(int-14f)的合成在0℃下向搅拌的6-((2-甲氧基乙氧基)甲基)吡啶-3-胺(450mg，2.48mmol，1.0eq)的丙酮(5ml)溶液中添加氯甲酸苯酯(13，0.313ml，2.48mmol，1.0eq)和吡啶(0.6ml，7.5mmol，3.0eq)。在相同温度下将rm搅拌2h。在减压条件下浓缩rm，用dcm(20ml)稀释残余物并用水(8ml)洗涤。用dcm萃取水相，合并的有机相用na2so4干燥并在减压条件下浓缩。通过硅胶(100-200目)柱色谱法使用etoac/pe(4:1)作为洗脱剂纯化粗产物，得到呈无色固体状的(6-((2-甲氧基乙氧基)甲基)吡啶-3-基)氨基甲酸苯酯(int-14f，400mg，53％)。tlc系统meoh/dcm(1:19)，rf：0.4(6-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙氧基)吡啶-3-基)氨基甲酸苯酯(int-14d)的合成2-((5-硝基吡啶-2-基)氧基)乙醇的合成在0℃下向搅拌的nah(60％分散在矿物油中，302mg，12.6mmol，2.0eq)的thf(10ml)溶液中添加乙二醇(783mg，12.6mmol，2.0eq.)并搅拌15min。添加2-氯-5-硝基吡啶(1.00g，6.31mmol，1.0eq.)的dmf(3ml)溶液，使rm温热到室温并加热到50℃且维持3h。冷却rm并用冰冷的水(10ml)中止反应，用etoac(2×15ml)萃取，用盐水洗涤，用无水na2so4干燥，蒸发并干燥，得到粗产物。通过硅胶柱色谱法(100-200目)使用etoac/pe(1:4)作为洗脱剂纯化所得粗产物，得到呈无色液体状的2-((5-硝基吡啶-2-基)氧基)乙醇(900mg，77％)。tlc系统：etoac/pe(7:3)、rf:0.52-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙氧基)-5-硝基吡啶的合成向搅拌的2-((5-硝基吡啶-2-基)氧基)乙醇(900mg，4.89mmol，1.0eq.)的dcm(10ml)溶液中添加咪唑(665mg，9.78mmol，2eq.)，将rm冷却到0℃并添加tbdmscl(820mg，5.40mmol，1.1eq.)。在室温下将rm搅拌2小时，用水(20ml)稀释，用dcm(2×25ml)萃取，用盐水(10ml)洗涤，用无水na2so4干燥并蒸发，得到2-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙氧基)-5-硝基吡啶(1.26g，87％)，其没有进行进一步纯化即使用。tlc系统：etoac/pe(1:1)、rf:0.5.6-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙氧基)吡啶-3-胺的合成向搅拌的2-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙氧基)-5-硝基吡啶(1.25g，4.36mmol，1.0eq.)的meoh(20ml)溶液中添加10％pd/c(200mg)，并在室温下使用h2气球将混合物氢化2h。用硅藻土床过滤rm并在减压条件下浓缩，得到粗产物。通过制备性hplc纯化所得粗产物，得到呈褐色固体状的6-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙氧基)吡啶-3-胺(820mg，72％)。tlc系统：etoac/pe(9:1)、rf:0.2(6-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙氧基)吡啶-3-基)氨基甲酸苯酯(int-14d)的合成在0℃下向搅拌的6-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙氧基)吡啶-3-胺(150mg，0.600mmol，1.0eq.)的丙酮(5ml)溶液中添加phococl(0.078ml，0.67mmol，1.1eq.)和吡啶(0.14ml，1.8mmol，3eq.)。在相同温度下将rm搅拌1h。蒸发溶剂并用dcm(10ml)稀释残余物，用水(10ml)洗涤，用na2so4干燥并在减压条件下浓缩。用et2o(5ml)洗涤粗提物，得到呈白色固体状的(6-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙氧基)吡啶-3-基)氨基甲酸苯酯(int-14d，125mg，56％)。tlc系统：etoac/pe(3:7)、rf:0.6.(6-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)吡啶-3-基)氨基甲酸苯酯(int-14ac)的合成1-(5-硝基吡啶-2-基)氮杂环丁烷-3-醇的合成在100℃下将2-氯-5-硝基吡啶(1.00g，6.32mmol)、氮杂环丁烷-3-醇盐酸盐(1.04g，9.50mmol)和tea(1.3ml，9.5mmol)在dmf(33ml)中的混合物加热20h。将rm冷却到室温，用水(30ml)稀释，用etoac(2×30ml)萃取，用水(30ml)和盐水(20ml)洗涤，用na2so4干燥并蒸发溶剂，得到1-(5-硝基吡啶-2-基)氮杂环丁烷-3-醇(0.52g，42％)，其没有进行进一步纯化即使用。tlc系统：etoac/pe(1:9)、rf:0.22-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)-5-硝基吡啶的合成在0℃下向搅拌的1-(5-硝基吡啶-2-基)氮杂环丁烷-3-醇(0.52g，2.7mmol)的dcm(10ml)溶液中依序添加咪唑(0.32g，5.3mmol)和tbdmscl(0.80g，5.3mmol)并在室温下搅拌16h。用水(10ml)稀释rm，用dcm(2×20ml)萃取，用盐水(10ml)洗涤，用na2so4干燥并蒸发，得到粗化合物。通过硅胶柱色谱法(100-200目)使用6％etoac/pe作为洗脱剂纯化粗产物，得到2-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)-5-硝基吡啶(0.60g，75％)。tlc系统：etoac/pe(3:7)、rf:0.66-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)吡啶-3-胺的合成在室温下在氢气球存在下将2-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)-5-硝基吡啶(0.60g，1.94mmol)、10％pd/c(300mg)在etoh(20ml)中的溶液氢化14h。用硅藻土垫过滤rm，用etoh洗涤并在减压条件下蒸发溶剂，得到6-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)吡啶-3-胺(0.41g，76％)。tlc系统：etoac/pe(3:7)、rf:0.6(6-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)吡啶-3-基)氨基甲酸苯酯(int-14ac)的合成在0℃下向搅拌的6-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)吡啶-3-胺(0.40g，1.4mmol)的丙酮(10ml)溶液中依序添加吡啶(0.17ml，2.1mmol)和氯甲酸苯酯(0.22ml，1.7mmol)，并将rm搅拌2h。在减压条件下蒸发rm并用水(10ml)稀释粗残余物，用etoac(2×20ml)萃取，用盐水(10ml)洗涤，用na2so4干燥并蒸发，得到(6-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)吡啶-3-基)氨基甲酸苯酯(int-14ac，0.30g，52％)。tlc系统：etoac/pe(3:7)、rf:0.7表4总结了氨基甲酸苯酯int-14，其按照所述的用于int-14f的合成过程从市售的胺int-12和氯甲酸苯酯(13)合成而得。表4：由市售的胺制备的的氨基甲酸苯酯苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基氨基甲酸苯酯int-14g(2,3-二氢-1h-茚-4-基)氨基甲酸苯酯int-14h异喹啉-6-基氨基甲酸苯酯int-14i喹啉-5-基氨基甲酸苯酯int-14j(2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-6-基)氨基甲酸苯酯int-14k(2,3-二氢-1h-茚-5-基)氨基甲酸苯酯int-14l异喹啉-5-基氨基甲酸苯酯int-14m(3-甲氧基吡啶-4-基)氨基甲酸苯酯int-14p嘧啶-5-基氨基甲酸苯酯int-14q(5-甲基吡啶-2-基)氨基甲酸苯酯int-14r吡啶-4-基氨基甲酸苯酯int-14s吡啶-2-基氨基甲酸苯酯int-14t吡啶-3-基氨基甲酸苯酯int-14u(3-甲基吡啶-4-基)氨基甲酸苯酯int-14v(2-甲基吡啶-4-基)氨基甲酸苯酯int-14w(6-氟吡啶-3-基)氨基甲酸苯酯int-14x(6-甲基吡啶-3-基)氨基甲酸苯酯int-14y(2-甲基嘧啶-5-基)氨基甲酸苯酯int-14z(2-甲氧基嘧啶-5-基)氨基甲酸苯酯int-14aa(6-(2-(甲基磺酰基)乙基)吡啶-3-基)氨基甲酸苯酯(int-14ab)按照所述的用于int-14f的合成过程从6-(2-(甲基磺酰基)乙基)吡啶-3-胺(合成：参见wo20130131815、第129页)和氯甲酸苯酯(13)合成而得。唑脲的合成1-((2-(叔丁基)-4-(3-氯苯基)恶唑-5-基)甲基)-3-(6-(羟基甲基)吡啶-3-基)脲(ex-25)的合成1-((2-(叔丁基)-4-(3-氯苯基)恶唑-5-基)甲基)-3-(6-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吡啶-3-基)脲的合成在0℃下向搅拌的(2-(叔丁基)-4-(3-氯苯基)恶唑-5-基)甲胺盐酸盐(int-10a-i，200mg，0.600mmol，1.0eq)的dcm(5ml)溶液中添加tea(192mg，1.800mmol，3eq)和(6-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吡啶-3-基)氨基甲酸苯酯(int-14a，245mg，0.600mmol，1.0eq)，并在室温下将混合物搅拌16h。用dcm稀释rm，用水洗涤并用dcm萃取。用na2so4干燥有机层，在减压条件下浓缩，得到呈褐色液体状的1-((2-(叔丁基)-4-(3-氯苯基)恶唑-5-基)甲基)-3-(6-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吡啶-3-基)脲(300mg，85％)。tlc系统：etoac/pe(1:1)、rf:0.41-((2-(叔丁基)-4-(3-氯苯基)恶唑-5-基)甲基)-3-(6-(羟基甲基)吡啶-3-基)脲(ex-25)的合成在0℃下向搅拌的1-((2-(叔丁基)-4-(3-氯苯基)恶唑-5-基)甲基)-3-(6-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吡啶-3-基)脲(300mg，0.568mmol，1.0eq)的thf(20ml)溶液中添加2nhcl(10ml)，并在室温下对rm进行搅拌4h。接着浓缩rm，用etoac(20ml)稀释并用水(20ml)洗涤，用na2so4干燥并在减压条件下浓缩。通过硅胶柱色谱法(100-200目)使用meoh/dcm(1:9)作为洗脱剂纯化粗产物，得到呈浅黄色固体状的1-((2-(叔丁基)-4-(3-氯苯基)恶唑-5-基)甲基)-3-(6-(羟基甲基)吡啶-3-基)脲(ex-25，110mg，46％)。tlc系统：meoh/dcm(1:9)、rf:0.2；esi(m/z，mh+)：415.0根据所述的用于ex-25的工序，制备以下脲：1-((2-(叔丁基)-4-(3-氯苯基)噻唑-5-基)甲基)-3-(6-(羟基甲基)吡啶-3-基)脲(ex-26)，其由int-10a-ii和int-14a制备。tlc系统：meoh/dcm(1:9)、rf:0.2；esi(m/z，mh+)：431.01-((4-(3-氯苯基)-2-(三氟甲基)恶唑-5-基)甲基)-3-(6-(羟基甲基)吡啶-3-基)脲(ex-27)，其由int-10b-i和int-14a制备。tlc系统：meoh/dcm(1:9)、rf:0.2；esi(m/z，mh+)：427.31-((4-(3-氯苯基)-2-(三氟甲基)噻唑-5-基)甲基)-3-(6-(羟基甲基)吡啶-3-基)脲(ex-28)，其由int-10b-ii和int-14a制备。tlc系统：meoh/dcm(1:9)、rf:0.2；esi(m/z，mh+)：443.31-((4-(3-氯苯基)-2-(三氟甲基)恶唑-5-基)甲基)-3-(6-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)吡啶-3-基)脲(ex-32)，其由int-10b-i和int-14ac制备。tlc系统：meoh/dcm(1:9)、rf:0.2；esi(m/z，mh+)：451.21-((4-(3-氯苯基)-2-(三氟甲基)噻唑-5-基)甲基)-3-(6-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)吡啶-3-基)脲(ex-33)，其由int-10b-ii和int-14ac制备。tlc系统：meoh/dcm(1:9)、rf:0.1；esi(m/z，mh+)：484.21-((4-(3-氯苯基)-2-(三氟甲基)噻唑-5-基)甲基)-3-(6-(2-羟基乙基)吡啶-3-基)脲(ex-34)，其由int-10b-ii和int-14b制备。tlc系统：etoac、rf:0.2；esi(m/z，mh+)：457.31-((2-(叔丁基)-4-(3-氯苯基)恶唑-5-基)甲基)-3-(6-(2-羟基乙基)吡啶-3-基)脲(ex-35)，其由int-10a-i和int-14b制备。tlc系统：meoh/dcm(1:9)、rf:0.2；esi(m/z，mh+)：429.01-((2-(叔丁基)-4-(3-氯苯基)噻唑-5-基)甲基)-3-(6-(2-羟基乙基)吡啶-3-基)脲(ex-36)，其由int-10a-ii和int-14b制备。tlc系统：meoh/dcm(1:9)、rf:0.2；esi(m/z，mh+)：445.01-((4-(3-氯苯基)-2-(三氟甲基)恶唑-5-基)甲基)-3-(6-(2-羟基乙基)吡啶-3-基)脲(ex-37)，其由int-10b-i和int-14b制备。tlc系统：etoac、rf:0.2；esi(m/z，mh+)：441.31-((2-(叔丁基)-4-(3-氯苯基)恶唑-5-基)甲基)-3-(6-(2-羟基乙氧基)吡啶-3-基)脲(ex-40)，其由int-10a-i和int-14d制备。tlc系统：etoac/pe(1:1)、rf:0.4；esi(m/z，mh+)：445.01-((2-(叔丁基)-4-(3-氯苯基)噻唑-5-基)甲基)-3-(6-(2-羟基乙氧基)吡啶-3-基)脲(ex-41)，其由int-10a-ii和int-14d制备。tlc系统：etoac/pe(1:1)、rf:0.4；esi(m/z，mh+)：460.81-((4-(3-氯苯基)-2-(三氟甲基)恶唑-5-基)甲基)-3-(6-(2-羟基乙氧基)吡啶-3-基)脲(ex-42)，其由int-10b-i和int-14d制备。tlc系统：etoac/pe(1:1)、rf:0.a；esi(m/z，mh+)：457.31-((4-(3-氯苯基)-2-(三氟甲基)噻唑-5-基)甲基)-3-(6-(2-羟基乙氧基)吡啶-3-基)脲(ex-43)，其由int-10b-ii和int-14d制备。tlc系统：meoh/dcm(1:9)、rf:0.2；esi(m/z，mh+)：473.1n-((5-(3-氯苯基)-2-(叔丁基)恶唑-4-基)甲基)-n'-(4-((氨磺酰基氨基)甲基)苯基)脲(ex-44)的合成n-(4-(3-((2-(叔丁基)-4-(3-氯苯基)恶唑-5-基)甲基)脲基)苯甲基)氨磺酰基氨基甲酸叔丁酯的合成向搅拌的(2-(叔丁基)-4-(3-氯苯基)恶唑-5-基)甲胺盐酸盐(int-10a-i，160mg，0.530mmol，1.0eq)的dcm(20ml)溶液中添加tea(0.38ml，2.7mmol，5.0eq)，并在室温下搅拌10min。接着添加n-(4-(苯氧基羰基氨基)-苯甲基)氨磺酰基氨基甲酸叔丁酯(int-14e，224mg，0.53mmol，1.0eq)，并在室温下将混合物搅拌16h。用dcm(10ml)稀释rm并用水洗涤，干燥并蒸发，得到呈浓稠褐色液体状的粗提物n-(4-(3-((2-(叔丁基)-4-(3-氯苯基)恶唑-5-基)甲基)脲基)苯甲基)氨磺酰基氨基甲酸叔丁酯(300mg)，其没有进行进一步纯化即使用。tlc系统：etoac/pe(1:1)、rf:0.4.n-((5-(3-氯苯基)-2-(叔丁基)恶唑-5-基)甲基)-n'-(4-((氨磺酰基氨基)甲基)苯基)脲(ex-44)的合成在0℃下向搅拌的n-(4-(3-((2-(叔丁基)-4-(3-氯苯基)恶唑-5-基)甲基)脲基)苯甲基)氨磺酰基氨基甲酸酯(0.30g，0.50mmol，1.0eq)的dcm(10ml)溶液中添加tfa(2ml)，搅拌30min，接着在室温下再搅拌2h。用饱和nahco3溶液(ph8)缓慢中止rm的反应并用dcm(20ml)萃取，干燥(na2so4)并在减压条件下蒸发。通过制备性tlc纯化所得粗产物，得到呈灰白色固体状的n-((5-(3-氯苯基)-2-(叔丁基)恶唑-5-基)甲基)-n'-(4-((氨磺酰基氨基)甲基)苯基)脲(ex-44，75mg，28％，经过2步)。tlc系统：etoac、rf:0.25；esi(m/zmh+)：491.8根据所述的用于ex-44的工序，从int-10aii和int-14e制备n-((5-(3-氯苯基)-2-(叔丁基)噻唑-5-基)甲基)-n'-(4-((氨磺酰基氨基)甲基)苯基)脲(ex-45)。tlc系统：etoac/pe(1:1)、rf:0.15；esi(m/z，mh+)：507.81-((2-(叔丁基)-4-(3-氯苯基)恶唑-5-基)甲基)-3-(6-((2-羟基乙氧基)甲基)吡啶-3-基)脲二盐酸盐(ex-46)的合成1-((2-(叔丁基)-4-(3-氯苯基)恶唑-5-基)甲基)-3-(6-((2-甲氧基乙氧基)甲基)吡啶-3-基)脲的合成在0℃下向搅拌的(2-(叔丁基)-4-(3-氯苯基)恶唑-5-基)甲胺盐酸盐(int-10a-i，150mg，0.500mmol，1.0eq)的dcm(5ml)溶液中添加tea(151mg，1.50mmol，3eq)和(6-((2-甲氧基乙氧基)甲基)吡啶-3-基)氨基甲酸苯酯(int-14f，151mg，0.500mmol，1.0eq)，并在室温下搅拌12h。接着，用dcm(10ml)稀释rm，用水(20ml)洗涤，用na2so4干燥并在减压条件下浓缩，得到呈黄色液体状的1-((2-(叔丁基)-4-(3-氯苯基)恶唑-5-基)甲基)-3-(6-((2-甲氧基乙氧基)甲基)吡啶-3-基)脲(200mg，85％)，其没有进行进一步纯化即使用。tlc系统：etoac/pe(7:3)、rf:0.51-((2-(叔丁基)-4-(3-氯苯基)恶唑-5-基)甲基)-3-(6-((2-羟基乙氧基)甲基)吡啶-3-基)脲二盐酸盐(ex-46)的合成在-78℃下向搅拌的1-((2-(叔丁基)-4-(3-氯苯基)恶唑-5-基)甲基)-3-(6-((2-甲氧基乙氧基)甲基)吡啶-3-基)脲(200mg，0.423mmol，1.0eq)的dcm(20ml)溶液中添加1mbbr3的dcm溶液(0.85ml，0.87mmol，2.0eq)，并在室温下搅拌2h。用饱和nahco3溶液(10ml)中止rm的反应，用dcm(10ml)稀释，用水(20ml)洗涤，用na2so4干燥并在减压条件下浓缩。通过制备性hplc纯化粗产物，溶解于et2o(5ml)中并用hcl的et2o溶液沉淀，得到呈灰白色固体状的1-((2-(叔丁基)-4-(3-氯苯基)恶唑-5-基)甲基)-3-(6-((2-羟基乙氧基)甲基)吡啶-3-基)脲二盐酸盐(ex-46，60mg，30％)。tlc系统：etoac/pe(9:1)、rf:0.4；esi(m/zmh+)：459.2根据所述的用于ex-46所述的工序，制备以下脲：1-((2-(叔丁基)-4-(3-氯苯基)噻唑-5-基)甲基)-3-(6-((2-羟基乙氧基)甲基)吡啶-3-基)脲二盐酸盐(ex-47)，其由int-10a-ii和int-14f制备。tlc系统：etoac/pe(9:1)、rf:0.4；esi(m/z，mh+)：475.41-((4-(3-氯苯基)-2-(三氟甲基)恶唑-5-基)甲基)-3-(6-((2-羟基乙氧基)甲基)吡啶-3-基)脲二盐酸盐(ex-48)，其由int-10b-i和int-14f制备。tlc系统：etoac/pe(9:1)、rf:0.4；esi(m/z，mh+)：471.11-((4-(3-氯苯基)-2-(三氟甲基)噻唑-5-基)甲基)-3-(6-((2-羟基乙氧基)甲基)吡啶-3-基)脲二盐酸盐(ex-49)，其由int-10b-ii和int-14f制备。tlc系统：etoac/pe(9:1)、rf:0.2；esi(m/z，mh+)：487.21-((4-(3-氯苯基)-2-(三氟甲基)恶唑-5-基)甲基)-3-(6-(2-(甲基磺酰基)乙基)吡啶-3-基)脲(ex-30)的合成在0℃下向搅拌的(4-(3-氯苯基)-2-(三氟甲基)恶唑-5-基)甲胺盐酸盐(int-10b-i，0.15g，0.48mmol)的dcm(10ml)溶液中依序添加tea(0.21ml，1.44mmol)和(6-(2-(甲基磺酰基)乙基)吡啶-3-基)氨基甲酸苯酯(int-14ab，0.15g，0.48mmol)，并在室温下搅拌16h。用水(10ml)稀释rm，用dcm(2×20ml)萃取，用盐水(10ml)洗涤，用无水na2so4干燥并蒸发溶剂，得到粗化合物。通过硅胶柱色谱法(60-120目)使用5％meoh的dcm溶液作为洗脱剂纯化粗产物，得到1-((4-(3-氯苯基)-2-(三氟甲基)恶唑-5-基)甲基)-3-(6-(2-(甲基磺酰基)乙基)吡啶-3-基)脲(ex-30，0.16g，66％)。tlc系统：etoac、rf:0.2，esi(m/zmh+)：503.3根据所述的用于ex-30工序，制备以下脲：1-((2-(叔丁基)-4-(3-氯苯基)噻唑-5-基)甲基)-3-(2-甲氧基嘧啶-5-基)脲(ex-29)，其由int-10a-ii和int-14a制备。esi(m/z，mh+)：432.21-((4-(3-氯苯基)-2-(三氟甲基)噻唑-5-基)甲基)-3-(6-(2-(甲基磺酰基)乙基)吡啶-3-基)脲(ex-31)，其由int-10b-ii和int-14ab制备。tlc系统：etoac/己烷(7:3)、rf:0.2；esi(m/z，mh+)：518.9n-(4-(3-((2-(叔丁基)-4-(3-氯苯基)恶唑-5-基)甲基)脲基)苯甲基)甲烷磺酰胺(ex-38)，其由int-10a-i和int-14c制备。tlc系统：meoh/dcm(1:9)、rf:0.4；esi(m/z，mh+)：491.0n-(4-(3-((2-(叔丁基)-4-(3-氟苯基)噻唑-5-基)甲基)脲基)苯甲基)甲烷磺酰胺(ex-39)，其由int-10a-iv和int-14c制备。tlc系统：etoac/pe(7:3)、rf:0.4；esi(m/z，mh+)：507.01-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-3-((2-(叔丁基)-4-(3-氯苯基)噻唑-5-基)甲基)脲(ex-50)，其由int-10a-ii和int-14g制备。1-((2-(叔丁基)-4-(3-氯苯基)噻唑-5-基)甲基)-3-(2,3-二氢-1h-茚-4-基)脲(ex-51)，其由int-10a-ii和int-14h制备。1-((2-(叔丁基)-4-(3-氯苯基)噻唑-5-基)甲基)-3-(异喹啉-6-基)脲(ex-52)，其由int-10a-ii和int-14i制备。1-((2-(叔丁基)-4-(3-氯苯基)噻唑-5-基)甲基)-3-(喹啉-5-基)脲(ex-53)，其由int-10a-ii和int-14j制备。1-((2-(叔丁基)-4-(3-氯苯基)噻唑-5-基)甲基)-3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-6-基)脲(ex-54)，其由int-10a-ii和int-14k制备。1-((2-(叔丁基)-4-(3-氯苯基)噻唑-5-基)甲基)-3-(2,3-二氢-1h-茚-5-基)脲(ex-55)，其由int-10a-ii和int-14l制备。esi(m/z，mh+)：440.21-((2-(叔丁基)-4-(3-氯苯基)噻唑-5-基)甲基)-3-(异喹啉-5-基)脲(ex-56)，其由int-10a-ii和int-14m制备。esi(m/z，mh+)：451.2n-(4-(3-((2-(叔丁基)-4-(3-氯苯基)噻唑-5-基)甲基)脲基)-2-氟苯甲基)甲烷磺酰胺(ex-57)，其由int-10a-ii和int-14n制备。n-(4-(3-((2-(叔丁基)-4-(间甲苯基)噻唑-5-基)甲基)脲基)-2-氟苯甲基)甲烷磺酰胺(ex-58)，其由int-10a-iii和int-14n制备。1-((2-(叔丁基)-4-(3-氯苯基)噻唑-5-基)甲基)-3-(3-氟-4-(羟基甲基)苯基)脲(ex-59)，其由int-10a-ii和int-14o制备。esi(m/z，mh+)：448.11-((2-(叔丁基)-4-(间甲苯基)噻唑-5-基)甲基)-3-(3-氟-4-(羟基甲基)苯基)脲(ex-60)，其由int-10a-iii和int-14o制备。1-((2-(叔丁基)-4-(3-氯苯基)噻唑-5-基)甲基)-3-(3-甲氧基吡啶-4-基)脲(ex-61)，其由int-10a-ii和int-14p制备。esi(m/z，mh+)：431.21-((2-(叔丁基)-4-(3-氯苯基)噻唑-5-基)甲基)-3-(嘧啶-5-基)脲(ex-62)，其由int-10a-ii和int-14q制备。esi(m/z，mh+)：402.11-((2-(叔丁基)-4-(3-氯苯基)噻唑-5-基)甲基)-3-(5-甲基吡啶-2-基)脲(ex-63)，其由int-10a-ii和int-14r制备。esi(m/z，mh+)：415.21-((2-(叔丁基)-4-(3-氯苯基)噻唑-5-基)甲基)-3-(吡啶-4-基)脲(ex-64)，由int-10a-ii和int-14s制备。esi(m/z，mh+)：401.11-((2-(叔丁基)-4-(3-氯苯基)噻唑-5-基)甲基)-3-(吡啶-2-基)脲(ex-65)，其由int-10a-ii和int-14t制备。esi(m/z，mh+)：401.11-((2-(叔丁基)-4-(3-氯苯基)噻唑-5-基)甲基)-3-(吡啶-3-基)脲(ex-66)，其由int-10a-ii和int-14u制备。esi(m/z，mh+)：401.11-((2-(叔丁基)-4-(3-氯苯基)噻唑-5-基)甲基)-3-(3-甲基吡啶-4-基)脲(ex-67)，其由int-10a-ii和int-14v制备。esi(m/z，mh+)：415.11-((2-(叔丁基)-4-(3-氯苯基)噻唑-5-基)甲基)-3-(2-甲基吡啶-4-基)脲(ex-68)，其由int-10a-ii和int-14w制备。esi(m/z，mh+)：415.11-((2-(叔丁基)-4-(3-氯苯基)噻唑-5-基)甲基)-3-(6-氟吡啶-3-基)脲(ex-69)，其由int-10a-ii和int-14x制备。esi(m/z，mh+)：419.11-((2-(叔丁基)-4-(3-氯苯基)噻唑-5-基)甲基)-3-(6-甲基吡啶-3-基)脲(ex-70)，其由int-10a-ii和int-14y制备。esi(m/z，mh+)：415.11-((2-(叔丁基)-4-(3-氯苯基)噻唑-5-基)甲基)-3-(2-甲基嘧啶-5-基)脲(ex-71)，其由int-10a-ii和int-14z制备。esi(m/z，mh+)：416.2药理学方法flipr测试：flipr方案由动力学测量期间的2次物质添加组成。首先，将待测试化合物(5μm)吸取到细胞上，并相较于对照组(辣椒素10μm)测定ca2+通量，从而以活化％形式提供结果并代表化合物独立作用(在相对于基线的最强信号下计算)。10％-60％的ca2+通量揭示部分激动剂(pag)，大于60％的ca2+通量涉及纯激动剂(ag)。培育5min后，将ca2+通量与注射100nm辣椒素关联，从而检测测试化合物的拮抗作用。脱敏激动剂和拮抗剂引起ca2+通量抑制。与用10μm辣椒素可实现的最大抑制相比来计算抑制％。进行三次分析(n＝3)并在至少3个独立实验中重复。从不同浓度的通式i的待测试化合物所引起的置换百分比开始，计算引起50％辣椒素置换的ic50抑制浓度。测试物质的ki值通过借助于cheng-prusoff方程(cheng、prusoff；biochem.pharmacol.22、3099-3108、1973)转化而获得。方法：用vr1基因稳定转染中国仓鼠卵巢细胞(chok1细胞，英国(unitedkingdom)欧洲细胞培养物保藏中心(europeancollectionofcellcultures；ecacc))。为进行功能测试，将这些细胞以每孔25,000个细胞的密度涂布在涂有聚-d-赖氨酸的具有透明底的96孔板(bdbiosciences、heidelberg、germany)上。将细胞在37℃和5％co2下在培养基(海姆氏f12营养混合物(ham'sf12nutrientmixture)、10vol％的fcs(胎牛血清)、18μg/mll-脯氨酸)中培育过夜。第二天，将细胞与fluo-4(2μmfluo-4，0.01vol％的普朗尼克f127(pluronicf127)、分子探针的hbss(汉克氏缓冲盐水溶液，hank'sbufferedsalinesolution)，gibcoinvitrogengmbh、karlsruhe、germany)一起在37℃下培育30min。接着，用hbss缓冲液将这些板洗涤三次，并在室温下培育15min后用于在flipr测试中进行ca2+测量。在添加待测试物质之前和之后测量ca2+依赖性荧光(λex波长＝488nm，λem＝540nm)。通过测量最高荧光强度(fc，荧光计数)随时间的变化进行定量。药理学数据如上文所述(药理学方法i或ii)测定根据本发明的化合物对类香草素受体1的亲和力。根据本发明的化合物对vr1/trpv1受体呈现亲和力(表5)。在表4中，以下缩写具有如下含义：cap＝辣椒素；ag＝激动剂；pag＝部分激动剂；ne＝无作用(<10％@5μm)；nd＝未测定；“@”符号后的值表示分别测定抑制所处的浓度(百分比形式)。表4当前第1页12