3,4-二氢苯并嗪化合物以及香草酸受体1型(vr1)活性抑制剂的制作方法

专利名称：：3,4-二氢苯并嗪化合物以及香草酸受体1型(vr1)活性抑制剂的制作方法
技术领域：
：本发明涉及具有香草酸受体1型(VR1)活性抑制作用的新型3,4-二氢苯并隨嗪化合物及其在药学上允许的盐，以这些化合物或其在药学上允许的盐作为有效成分的医药组合物，以及对于疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、神经障碍性疼痛、慢性关节风湿痛、神经痛等与香草酸受体l型(VR1)活性相关的疾病、特别是疼痛的治疗方法和/或预防方法。
背景技术：
：作为辣椒的主要成分的辣椒素(Capsaicin)是辛辣的成分，同时也是引起疼痛的物质。报道有许多伤害感觉神经、特别是无髓鞘C纤维具有辣椒素敏感性，己知向幼龄期的啮齿动物给予辣椒素，则C纤维选择性地脱落。也报道有辣椒素的作用部位多分布于皮肤或角膜、口腔粘膜，另外也确认了在肌肉、内脏、特别是心血管系统、呼吸器官系统、膀胱尿道系统中的分布，其对于感觉神经的活动很重要。另外，在丘脑的视前区的神经中也观察到辣椒素敏感性，推测与体温调节有关。在伤害感觉神经中，通过辣椒素给药观察到由于Na+、C流入而引起的去极化，引起从脊髓背角的初级传入纤维的中枢侧端谷氨酸和神经肽(主要是p物质和降钙素基因相关肽)的释放。通过确认产生与辣椒素同样作用的resiniferatoxin(RTX)的特异性结合活性，以及明确辣椒素(capsazepine)作为竞争性抑制剂，由此认为脂溶性的辣椒素被作用于受体蛋白(SzallasiA，BlumbergPM.(1999)Pharmacol.Rev.51,159-212(非专利文献l))。1997年克隆了辣椒素受体基因(例如，参照CaterinaMJ，SchumacherMATominagaM,PosenTA,LevineJD，JuliusD.(1997)Nature389，816-824(非专利文献2))。从其氨基酸序列推测其为具有6次跨膜区的离子通道。由于辣椒素在其结构上具有香草(vanillyl)基，因此与RTX等类似物质一起总称为香草酸(vanilloid)，将克隆的受体命名为香草酸受体1型(vanilloidreceptorsubtypel(以下为VR1))(另外，该VR1也称为TRPV1(transientreceptorpotentialvanilloidl))。其后，在爪蟾卵母细胞和来自人的培养细胞中表达VR1，进行使用了膜片钳法的电生理学的功能解析，明确了VR1不通过细胞内第二信使而是直接被辣椒素活化(例如，参照CaterinaMJ，SchumacherMATominagaM,PosenTA,LevineJD,JuliusD.(1997)Nature389,816-824(非专利文献2))，另外，VR1是具有外向整流性的Ca"透过性高的非选择性阳离子离子通道(例如，参照PremkumarLS，AgarwalS,SteffenD.(2002)J.Physiol.545,107-117(非专利文献3))。辣椒素是引起疼痛的物质，但为了减轻糖尿病性神经病变或风湿性神经症的疼痛，可以作为镇痛药来使用(例如，参照SzallasiA，BlumbergPM.(1999)Pharmacol.Rev.51,159-212(非专利文献l))。这可以理解为是暴露在辣椒素中的感觉神经末端对于疼痛刺激没有应答、即脱敏作用引起的。可以认为VR1的脱敏机制与通过(^2+的调节、依赖于电位的调节、或通过磷酸化/脱磷酸化的VR1的活性控制等有关，但尚有很多不明之处。与辣椒素同样，热和酸也引起疼痛，己知辣椒素感受性的伤害感觉神经对多次刺激产生应答。己经明确VR1不仅通过辣椒素，而且通过43°C以上的热刺激也直接进行活化(例如，参照YangD,GereauRW4th.(2002)J.Neurosci.22,6388-6393(非专利文献4))。温度43。C与人和动物引起疼痛的温度阈值几乎一致，提示VR1参与伤害性热刺激感应。己知炎症或缺血时产生的组织酸化引起或增强疼痛(例如，参照BevanS,GeppettiP.(1994)TrendsNeurosci.17,509-512(非专利文献5))。已知在由组织损害引起的酸化的范围内使细胞外pH降低时，通过酸化(质子)单独可以将VR1直接活化，推测VR1是炎症或缺血时产生的组织酸化所引起的刺激感应的分子实际状态(例如，参照YangD,GereauRW4th.(2002)J.Neurosci.22,6388-6393(非专利文献4))。通过使用了特异性抗体的免疫组织学解析确认在炎症部位与正常部位相比表达VR1的无髓鞘C纤维的数目增加(例如，参照CarltonSM,CoggeshallRE.(2001)Neurosci.Lett.310，53-56(非专利文献6))。实际上，确认了在人体的炎症性肠病中粘膜下神经丛中的VR1表达的增加(例如，参照YiangouY,FacerP,DyerNH，ChanCL,KnowlesC,WilliamsNS,AnandP.(2001)Lancet357,1338-1339(非专利文献7))。认为这样的VRl的表达量的增加引起在炎症组织中的外周敏化，有助于炎症性的痛觉过敏的持续。也报道了作为炎症相关物质的细胞外ATP、缓激肽、神经生长因子使VRl活性增大(例如，参照TominagaM,WadaM，MasuM.(2001)Proc.Natl.Acad.Sci.USA98，6951-6956(非专利文献8);ShuX，MendellLM.(1999)Neurosci.Lett.274，159-162(非专利文献9);ChuangHH,PrescottED，KongH,ShieldsS,JordtSE，BasbaumAI，Chao，MV，JuliusD.(2001)Nature411，957-962(非专利文献10);以及SugiuraT,TominagaM，KatsuyaH,MizumuraK.(2002)J.Neurophysiol.88，544-548(非专利文献ll))，据称VRl参与由炎症引起的疼痛或痛觉过敏是毫无疑问的事实(例如，参照NumazakiM，TominagaM(2003)生化学75，359-371(非专利文献12))。VRl缺陷小鼠的感觉神经细胞对于辣椒素、质子和热中的任一种刺激均没有反应。也报道有在行为解析中，VRl缺陷小鼠没有显示由于辣椒素给药而产生的疼痛反应，热刺激感应性降低，另外也没有观察到炎症性痛觉过敏(例如，参照CaterinaMJ,LefflerA，MalmbergAB，MartinWJ,TraftonJ,Peterson-ZeitzKR，KoltzenburgM，BasbaumAI，JuliusD.(2000)Science288，306-313(非专利文献13)以及DavisLB,GrayJ，GunthorpeMJ等(2000)Nature405,183-187(非专利文献14))。由此，通过VRl缺陷小鼠的解析，确认了在个体水平中VRl也作为宽范围的疼痛刺激受体发挥作用。另外，关于香草酸受体l型(VRl)与疾病的关系，多数已经报道了抑制VRl活性的物质作为各种疾病的治疗剂是有用的。特别是关于疼痛治疗药，报道了作为VRl拮抗剂已知的辣椒素在动物模型中显示了显著的镇痛效果(例如，参照IkedaY,UenoA，NambaH,Oh-ishiS,(2001)LifeScience69,2911-2919(非专利文献15))，可以期待作为具有VRl活性抑制作用的新型疼痛治疗药来使用。关于膀胱过紧张型尿频/尿失禁，己经确认了VRl缺陷小鼠的膀胱收缩功能下降，报道有具有辣椒素样的药理机制的化合物或者对于VRl显示抑制作用的化合物、即抑制香草酸受体l型(VRl)活性的物质对于膀胱功能的改善是有用的，例如，作为尿频、尿失禁等有效的治疗药也是有用的(例如，参照(2002)Nat.Neurosci.5，856-860(非专利文献16))。另外，根据其他的文献，也报道了具有香草酸受体l型(VR1)拮抗活性的物质、特别是VR1受体的拮抗剂，对于VR1活性涉及的疾病的预防和治疗是有用的，特别是对于急迫性尿失禁、膀胱过度活动症、慢性痛、神经障碍性疼痛、术后疼痛、慢性关节风湿痛、神经痛、神经病变、痛觉过敏、神经损伤、缺血症、神经变性、脑中风、尿失禁、以及炎症性疾病的预防和治疗是有用的(例如，参照日本特开2003-192673(专利文献l))。另外，已知与香草酸受体的活性相关的疾病中可以包括疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、神经障碍性疼痛、手术后疼痛、偏头痛、关节痛、神经障碍、神经损伤、糖尿病性神经病变、神经变性疾病、神经性皮肤疾病、脑中风、膀胱过敏症、过敏性肠综合征、哮喘和慢性阻塞性肺疾患等呼吸器官异常、皮肤、眼或粘膜的刺激、发热、胃-十二指肠溃疡、炎症性肠病、以及炎症性疾病等(例如，参照日本特表2004-506714号公报(专利文献2))。这样，据称具有香草酸受体l型(VR1)拮抗活性的物质，对于C纤维涉及的病态、例如，瘙痒症、过敏性及过敏性鼻炎、膀胱过度活动型尿频/尿失禁、中风、过敏性肠综合征、哮喘/慢性阻塞性肺疾患等呼吸器官疾病、皮炎、粘膜炎、胃，十二指肠溃疡、炎症性肠综合征等自然不必说，作为疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、神经障碍性疼痛、手术后疼痛、偏头痛、关节痛、神经障碍、神经损伤、糖尿病性神经病变、神经变性疾病、慢性关节风湿痛、神经痛、神经病变、痛觉过敏、神经性皮肤疾病、脑中风、肥胖、急迫性尿失禁、缺血症、炎症性疾病等的治疗药也是有用的。下面，对于被认为与已知的香草酸受体1型(VR1)拮抗剂和本发明化合物比较近似的化合物进行说明。WO03/068749中，作为对于VR1显示拮抗作用的化合物，记载了由下述通式[A]、[B]、[C]表示的酰胺类化合物(参照专利文献3)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>WO03/080578中，作为对于VR1显示拮抗作用的化合物，记载了由下述通式[D]表示的尿素类化合物(参照专利文献4)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>WO03/006019中，作为对于在膀胱中辣椒素所诱发血浆蛋白质血管外渗显示抑制作用的化合物，记载了奎宁环-3'-基l-苯基-l,2，3，4-四氢异喹啉-2-羧酸酯(参照专利文献5)。WO03/053945中，作为对于VR1显示拮抗作用的化合物，记载了由下述通式[E]表示的尿素类化合物(参照专利文献6)。WO03/099284中，作为对于VR1显示结合活性的化合物，记载了由下述通式[F]表示的化合物(参照专利文献7)。但是，这些化合物与本发明的化合物在结构上不同，另外，也没有发现启示本发明化合物的记载。另外，如参考中所述，本发明人之前对于由下述式表示的VR1抑制剂也进行了申请(PCT/JP2005/013446(专利文献8))。非专利又献1:SzallasiA,BlumbergPM.(1999)Pharmacol.Rev.51，159-212非专禾U文献2:CaterinaMJ，SchumacherMATominagaM,PosenTA，LevineJD,JuliusD.(1997)Nature389,816-824非专利文献3:PremkumarLS,AgarwalS,SteffenD.(2002)J.Physiol.545，107-117非专利文献4:YangD，GereauRW4th.(2002)J.Neurosci.22,6388-6393非专利文献5:BevanS,GeppettiP.(1994)TrendsNeurosci.17，509-512非专利文献6:CarltonSM，CoggeshallRE.(2001)Neurosci.Lett.310,53-56非专利文献7:YiangouY,FacerP,DyerNH,ChanCL，KnowlesC,WilliamsNS，AnandP.(2001)Lancet357，1338-1339非专利文献8:TominagaM,WadaM,MasuM.(2001)Proc.Natl.Acad.Sci.USA98,6951-6956非专利文献9:ShuX,MendellLM.(1999)Neurosci.Lett.274,159-162非专利文献10:ChuangHH,PrescottED,KongH，ShieldsS,JordtSE,BasbaumAI，Chao,MV,JuliusD.(2001)Nature411，957-962非专利文献11:SugiuraT，TominagaM，KatsuyaH，MizumuraK.(2002)J.Ne咖physiol,88,544-548非专利文献12:NumazakiM,TominagaM(2003)Biochemistry75，359-371非专利文献13:CaterinaMJ，LefflerA，MalmbergAB,MartinWJ，TraftonJ，Peterson-ZeitzKR，KoltzenburgM,BasbaumAI,JuliusD.(2000)Science288,306-313非专利文献14:DavisLB,GrayJ，GunthorpeMJ等(2000)Nature405,183-187非专利文献15:IkedaY，UenoA，NarabaH,Oh-ishiS，(2001)LifeScience69,2911-2919非专利文献16:(2002)Nat.Neurosci.5,856-860专利文献1:日本特开2003-192673号公报专利文献2:日本特表2004-506714号公报专利文献3:WO03/068749号公报专利文献4:WO03/080578号公报专利文献5:WO03/006019号公报专利文献6:WO03/053945号公报专利文献7:WO03/099284号公报专利文献8:PCT/JP2005/01344
发明内容目前，作为镇痛药主要使用麻醉性镇痛药(吗啡等)、非麻醉性镇痛药(NSAID(非甾体抗炎药))等。但是，麻醉性镇痛药由于产生耐药性/依赖性或其他严重副作用，因而其使用受到严格限制。也已知非麻醉性镇痛药在长期给药下高频率地发生上消化道障碍和肝障碍，迫切期待镇痛效果更高且副作用小的镇痛药。此外，对于糖尿病性神经障碍性疼痛、带状疱疹后神经痛、三叉神经痛这样的神经性疼痛还没有发现有效的镇痛药，也期待对于它们有效的镇痛药的开发。可以认为作用于VR1的辣椒素样的化合物，基于与以往的镇痛药完全不同的药理机制(辣椒素感觉神经的阻滞)，显示了镇痛效果，作为对于以往的镇痛药不起作用的神经性疼痛为主的、由风湿性关节炎等各种病态引起的疼痛的治疗药，可以期待其有效性。各种发炎相关物质的最终靶向为VR1的事实，显示出作用与VR1的药剂对于各种炎症性疼痛或间质性膀胱炎有效的可能性，作为代替这些以往的药剂的镇痛药，可以期待其有效性。因此，本发明的目的在于，提供基于与以往的镇痛药完全不同的药理机制(辣椒素感觉神经的阻滞)的新型的镇痛药、即VR1活性抑制剂，以及提供用于其的新型化合物。更加详细而言，本发明的目的在于提供一种VR1活性抑制剂，其不仅具有VR1抑制活性，而且吸收性、持续性优异，进一步实用化的可能性高。另外，其他的目的在于提供疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、神经障碍性疼痛、慢性关节风湿痛、神经痛等与香草酸受体l型(VR1)活性相关的疾病、特别是疼痛的治疗方法和/或预防方法。本发明人为了开发代替非麻醉性镇痛药、吡唑啉酮类镇痛药、非吡唑啉酮类镇痛药、NSAIDs等以往的镇痛药的，基于新的作用机制的镇痛药，进行了深入的研究，结果发现具有优异的VR1作用抑制活性、并且具有更加优异的吸收性、更加优异的持续性的缩合苯并酰胺类化合物，从而完成了本发明。本发明更加详细的说明如下所述。1.由下述通式[l]表示的3,4-二氢苯并瞎嗪化合物或其在药学上允许的<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>[1]。2.如上述1所述的3,4-二氢苯并瞎嗪化合物或其在药学上允许的盐，其选自1)(8)-4-(5-甲基吡啶-2-基)-3-羟甲基-^(4-叔丁氧基-3,5-二氟苯基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]螺嗪-8-氨甲酰、2)(S)-4-(5-甲基吡啶-2-基)-3-羟甲基-N-(3，5-二氟-4-异丙氧基苯基)-3，4-二氢-2H-苯并[1,4]嗨嗪-8-氨甲酰、3)(S)-4-(5-甲基吡啶-2-基)-3-羟甲基-N-(3,5-二氟-4-乙氧苯基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]螺嗪-8-氨甲酰、4)(S)-4-(5-甲基吡啶-2-基)-3-羟甲基-N-[2-(2，2-二甲基丙氧基)吡啶-5-基]-3,4-二氢-2H-苯并[1，4]嗯嗪-8-氨甲酰、5)(S)-4-(5-甲基吡啶-2-基)-3-羟甲基-N-(2-叔丁氧基吡啶-5-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]嗯嗪-8-氨甲酰、6)(5)-4-(5-甲基吡啶-2-基)-3-羟甲基-^[2-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-5-基]-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]隨嗪-8-氨甲酰、7)(S)-4-(5-甲基吡啶-2-基)-3-羟甲基-N-(2-异丁氧基吡啶-5-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1，4]P恶嗪-8-氨甲酰、8)(S)-4-(5-甲基吡啶-2-基)-3-羟甲基-N-[3,5-二氟-4-(2,2，2-三氟乙氧基)苯基]-3,4-二氢-2H-苯并[1，4]隨嗪-8-氨甲酰、9)(S)-4-(5-甲基吡啶-2-基)-3-羟甲基-N-[3,5-二氟-4-(2-羟基-2-甲基丙氧基)苯基]-3，4-二氢-2H-苯并[1,4]瞎應-8-氨甲酰、以及10)(S)-4-(5-甲基吡啶-2-基)-3-羟甲基-N-[3，5-二氟-4-(l，l-二甲基-2-羟基乙氧基)苯基]-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]隨嗪-8-氨甲酰。3.医药组合物，其中，含有权利要求1或2所述的3,4-二氢苯并隨嗪化合物或其在药学上允许的盐，以及在药学上允许的载体。4.医药组合物，其中，含有权利要求l或2所述的3，4-二氢苯并隨嗪化合物或其在药学上允许的盐、以及在药学上允许的载体，用于治疗和/或预防选自疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、神经障碍性疼痛、慢性关节风湿痛、神经痛、神经病变、痛觉过敏症、偏头痛、关节痛、急性带状疱疹后神经痛、带状疱疹后神经痛、慢性带状疱疹后神经痛、术后神经痛、癌性疼痛、炎症性疼痛、间质性膀胱炎、外伤后神经痛、糖尿病性神经病变、神经变性疾病、脑中风、缺血症、神经损伤症、神经性皮肤疾病、炎症性疾病、瘙痒症、过敏性鼻炎、中风、过敏性肠综合征、哮喘、慢性阻塞性肺疾病、皮炎、粘膜炎、胃*十二指肠溃疡、炎症性肠综合征、膀胱过敏症、尿频以及尿失禁中的疾病。5.医药组合物，其中，含有上述1或2所述的3,4-二氢苯并螺嗪化合物或其在药学上允许的盐、以及在药学上允许的载体，用于治疗和/或预防疼痛。6.如上述5所述的医药组合物，其中，疼痛为急性疼痛、慢性疼痛、神经障碍性疼痛、慢性关节风湿痛、神经痛、神经病变、痛觉过敏症、偏头痛、关节痛、急性带状疱疹后神经痛、带状疱疹后神经痛、慢性带状疱疹后神经痛、术后神经痛、癌性疼痛、炎症性疼痛、间质性膀胱炎、外伤后神经痛、糖尿病性神经病变或神经变性疾病。7.辣椒素受体1型(VR1)活性抑制剂，其中，含有上述1或2所述的3,4-二氢苯并隨嗪化合物或其在药学上允许的盐，以及在药学上允许的载体。8.—种选自疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、神经障碍性疼痛、慢性关节风湿痛、神经痛、神经病变、痛觉过敏症、偏头痛、关节痛、急性带状疱疹后神经痛、带状疱疹后神经痛、慢性带状疱疹后神经痛、术后神经痛、癌性疼痛、炎症性疼痛、间质性膀胱炎、外伤后神经痛、糖尿病性神经病变、神经变性疾病、脑中风、缺血症、神经损伤症、神经性皮肤疾病、炎症性疾病、瘙痒症、过敏性鼻炎、中风、过敏性肠综合征、哮喘、慢性阻塞性肺疾患、皮炎、粘膜炎、胃，十二指肠溃疡、炎症性肠综合征、膀胱过敏症、尿频以及尿失禁中的疾病的治疗方法和/或预防方法，其中，给予药学上有效量的上述1或2所述的3,4-二氢苯并嚼嗪化合物或其在药学上允许的盐。9.一种疼痛的治疗方法和/或预防方法，其中，给予药学上有效量的上述1或2所述的3,4-二氢苯并隨嗪化合物或其在药学上允许的盐。10.如上述9所述的治疗方法和/或预防方法，其中，疼痛为急性疼痛、慢性疼痛、神经障碍性疼痛、慢性关节风湿痛、神经痛、神经病变、痛觉过敏症、偏头痛、关节痛、急性带状疱疹后神经痛、带状疱疹后神经痛、慢性带状疱疹后神经痛、术后神经痛、癌性疼痛、炎症性疼痛、间质性膀胱炎、外伤后神经痛、糖尿病性神经病变或神经变性疾病。11.商品套包，其中，包括上述36中任一项所述的医药组合物、以及关于该医药组合物的说明书，所述说明书记载了在选自疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、神经障碍性疼痛、慢性关节风湿痛、神经痛、神经病变、痛觉过敏症、偏头痛、关节痛、急性带状疱疹后神经痛、带状疱疹后神经痛、慢性带状疱疹后神经痛、术后神经痛、癌性疼痛、炎症性疼痛、间质性膀胱炎、外伤后神经痛、糖尿病性神经病变、神经变性疾病、脑中风、缺血症、神经损伤症、神经性皮肤疾病、炎症性疾病、瘙痒症、过敏性鼻炎、中风、过敏性肠综合征、哮喘、慢性阻塞性肺疾患、皮炎、粘膜炎、胃*十二指肠溃疡、炎症性肠综合征、膀胱过敏症、尿频以及尿失禁中的疾病的治疗和/或预防的用途中可以使用、或应该使用该医药组合物。12.上述1或2所述的3，4-二氢苯并隨嗪化合物或其在药学上允许的盐在制造用于选自上述4中所述的疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、神经障碍性疼痛、慢性关节风湿痛、神经痛、神经病变、痛觉过敏症、偏头痛、关节痛、急性带状疱疹后神经痛、带状疱疹后神经痛、慢性带状疱疹后神经痛、术后神经痛、癌性疼痛、炎症性疼痛、间质性膀胱炎、外伤后神经痛、糖尿病性神经病变、神经变性疾病、脑中风、缺血症、神经损伤症、神经性皮肤疾病、炎症性疾病、瘙痒症、过敏性鼻炎、中风、过敏性肠综合征、哮喘、慢性阻塞性肺疾患、皮炎、粘膜炎、胃十二指肠溃疡、炎症性肠综合征、膀胱过敏症、尿频以及尿失禁中的疾病的治疗和/或预防的医药组合物中的应用。13.上述1或2所述的3，4-二氢苯并噁嗪化合物或其在药学上允许的盐在制造用于上述5或6所述的疼痛的治疗和/或预防的医药组合物中的应用。14.如上述13所述的3，4-二氢苯并鹏嗪化合物或其在药学上允许的盐的应用，其中，疼痛为急性疼痛、慢性疼痛、神经障碍性疼痛、慢性关节风湿痛、神经痛、神经病变、痛觉过敏症、偏头痛、关节痛、急性带状疱疹后神经痛、带状疱疹后神经痛、慢性带状疱疹后神经痛、术后神经痛、癌性疼痛、炎症性疼痛、间质性膀胱炎、外伤后神经痛、糖尿病性神经病变或神经变性疾病。15.—种药品，由以下两者的组合构成，所述两者为含有上述1或2所述的3，4-二氢苯并隨嗪化合物或其在药学上允许的盐、以及在药学上允许的载体而构成的医药组合物；选自抗病毒剂、抗抑郁药、抗痉挛药、抗心律不齐药、局部麻醉剂、麻醉剂、N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂、肾上腺皮质类固醇、神经传导阻滞剂、非甾体消炎镇痛药、麻醉药品、拮抗性镇痛药、OC2肾上腺素受体激动剂、外用药、钙通道拮抗剂、钾通道开放剂和解热剂中的l种以上的药剂。16.上述1或2所述的3，4-二氢苯并嗯嗪化合物或其在药学上允许的盐在制造上述15所述的药品中的应用。17.选自疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、神经障碍性疼痛、慢性关节风湿痛、神经痛、神经病变、痛觉过敏症、偏头痛、关节痛、急性带状疱疹后神经痛、带状疱疹后神经痛、慢性带状疱疹后神经痛、术后神经痛、癌性疼痛、炎症性疼痛、间质性膀胱炎、外伤后神经痛、糖尿病性神经病变、神经变性疾病、脑中风、缺血症、神经损伤症、神经性皮肤疾病、炎症性疾病、瘙痒症、过敏性鼻炎、中风、过敏性肠综合征、哮喘、慢性阻塞性肺疾患、皮炎、粘膜炎、胃*十二指肠溃疡、炎症性肠综合征、膀胱过敏症、尿频以及尿失禁中的疾病的治疗方法和/或预防方法，其特征在于，将选自抗病毒剂、抗抑郁药、抗痉挛药、抗心律不齐药、局部麻醉剂、麻醉剂、N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂、肾上腺皮质类固醇、神经传导阻滞剂、非甾体消炎镇痛药、麻醉药品、拮抗性镇痛药、a2肾上腺素受体激动剂、外用药、钙通道拮抗剂、钾通道开放剂和解热剂中的1种以上的药剂，与在药学上有效量的上述1或2所述的3,4-二氢苯并鹏嗪化合物或其在药学上允许的盐进行并用。18.—种疼痛的治疗方法和/或预防方法，其中，将上述1或2所述的3,4-二氢苯并卩恶嗪化合物或其在药学上允许的盐的给予，与选自针灸、经皮电针剌激疗法、经皮电神经剌激疗法、点剌激镇痛疗法(SSP)、末梢神经刺激疗法、脊柱电刺激、电痉挛疗法、激光治疗以及低频率疗法中的剌激镇痛疗法进行并用。19.一种术后疼痛的治疗方法和/或预防方法，其中，在进行选自瘢痕切除术、神经冷冻凝固术、末梢神经切除术、脊髓后根切除术、交感神经切除术、脊髓后根入区破坏术、脊髓丘脑外侧束切断术和额叶切除术中的外科手术后，给予上述1或2所述的3,4-二氢苯并嚼、嗪化合物或其在药学上允许的盐。本发明的3,4-二氢苯并隨嗪化合物由于有效抑制香草酸受体1型(VR1)的活性，因此，对于疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、神经障碍性疼痛、慢性关节风湿痛、神经痛、神经病变、痛觉过敏症、偏头痛、关节痛、急性带状疱疹后神经痛、带状疱疹后神经痛、慢性带状疱疹后神经痛、术后神经痛、癌性疼痛、炎症性疼痛、间质性膀胱炎、外伤后神经痛、糖尿病性神经病变、神经变性疾病、脑中风、缺血症、神经损伤症、神经性皮肤疾病、炎症性疾病、瘙痒症、过敏性鼻炎、中风、过敏性肠综合征、哮喘、慢性阻塞性肺疾患、皮炎、粘膜炎、胃*十二指肠溃疡、炎症性肠综合征、膀胱过敏症、膀胱过度活动型尿频、以及膀胱过度活动型尿失禁等疾病的治疗和/或预防是有效的。特别是，作为疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、神经障碍性疼痛、慢性关节风湿痛、神经痛、神经病变、痛觉过敏症、偏头痛、关节痛、急性带状疱疹后神经痛、带状疱疹后神经痛、慢性带状疱疹后神经痛、术后神经痛、癌性疼痛、炎症性疼痛、间质性膀胱炎、外伤后神经痛、糖尿病性神经病变、神经变性疾病等伴有疼痛症状的疾病的治疗药、预防药有效。另外，也期待由于与以往的镇痛药不同的机制而产生的效果。另外，由上述通式[l]表示的本发明的3,4-二氢苯并螺嗪化合物，不仅具有卓越的VR1活性抑制作用，而且难以被氧化代谢，在该抑制作用的持续性方面也具有卓越的效果，具有吸收性极高和/或在胃液中的稳定性极高的特性。这样的效果即使对于本领域技术人员也是不能预见的。因此，本发明的新型化合物是作为药品实用可能性更高的、优异的化具体实施例方式本说明书中使用的各种用语的定义如下。"Cl-6垸基"是指碳原子数为16的直链或支链垸基，优选为"Cl-4垸基"。作为"Cl-6垸基"，具体可以列举甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、叔戊基、己基等。另外，"Cl-4烷基"是指碳原子数为14的直链或支链垸基，具体可以列举甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等。"卤原子"为氟原子、氯原子、溴原子或碘原子，优选为氟原子、氯原子，特别优选为氟原子。"C1-6烷氧基，，是其烷基部位为上述定义的"Cl-6烷基"的烷氧基，具体可以列举甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基、2-甲基丁氧基、新戊氧基、1-乙基丙氧基、己氧基、4-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基、2-甲基戊氧基、1-甲基戊氧基、3,3-二甲基丁氧基、2,2-二甲基丁氧基、l，l-二甲基丁氧基、1，2-二甲基丁氧基、1,3-二甲基丁氧基、2,3-二甲基丁氧基、2-乙基丁氧基等。另外，"可被15个卤原子取代的Cl-6垸氧基"是指上述"Cl-6烷氧基"以外，构成其Cl-6烷氧基部分的"Cl-6烷基"被15个、优选被13个、更优选被3个相同或不同的卤原子、优选被相同的3个卤原子取代的卤代烷氧基。这样的卤代烷氧基，具体可以列举氟代甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、溴代甲氧基、氯代甲氧基、二氯甲氧基、2-氯乙氧基、1，2-二氯乙氧基、2,2-二氯乙氧基、三氯甲氧基、2-氟乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、2,2，2-三氯乙氧基、4-氟丁氧基等。另外，"可被15个羟基取代的C1-6垸氧基"是指上述"C1-6烷氧基"以外，构成其Cl-6烷氧基部分的"Cl-6烷基"被15个、优选被12个、进一步优选被1个羟基取代的垸氧基。这样的被羟基取代的垸氧基具体可以列举羟基甲氧基、2-羟基乙氧基、1-羟基乙氧基、3-羟基丙氧基、4-羟基丁氧基、5-羟基戊氧基、6-羟基己氧基、2-羟基-2-甲基丙氧基、1,1-二甲基-2-羟基乙氧基等。在通式[l]中，各符号的优选例子和特别优选的例子如下。但是，本发明并不限于此。R'为氢原子或卤原子。在此，作为卤原子，优选为氟原子或氯原子，特别优选为氟原子。但是，当X为氮原子时，W优选为氢原子，当X为CR^寸，R"优选为卤原子，特别优选为氟原子。更优选为R3和R'同时为氟原子的情况。更具体而言，如下所示。R！为(1)氢原子、或(2)卤原子，优选为(1)氢原子、或(2)氟原子。(但是，当X为CW时，RM尤选氟原子)。W是可被选自卤原子和羟基中的相同或不同的15个取代基取代的Cl-6垸氧基，优选为可被13个卤原子或13个羟基取代的Cl-6烷氧基。在此，该"Cl-6烷氧基"可以是烷基部位为直链的烷氧基，也可以是支链的垸氧基。优选的"Cl-6垸氧基"为可以分支的C2-5烷氧基，具体可以列举异丙氧基、异丁氧基、叔丁氧基、2，2-二甲基-丙氧基等。"可被13个卤素原子取代的Cl-6烷氧基"是指上述"Cl-6垸氧基"以外，被l3个卤素原子取代的Cl-6烷氧基。另外，被13个卤素原子取代的Cl-6烷氧基，是指被相同或不同的13个卤素原子、优选被相同的13个卤素原子、特别优选被13个氟原子取代的Cl-6烷氧基，具体可以列举2,2，2-三氟-乙氧基、2,2,2-三氯-乙氧基、2,2，2-三溴-乙氧基、2,2,2-三碘-乙氧基等。特别优选的"被13个氟原子取代的Cl-6垸氧基"为被13个氟原子取代的C2-5烷氧基，具体可以列举2，2,2-三氟-乙氧基等。"可被13个羟基取代的Cl-6垸氧基"是指上述Cl-6烷氧基以外，被13个羟基、优选被1个羟基取代的Cl-6烷氧基。另外，作为被13个羟基取代的Cl-6垸氧基，优选为被1个羟基取代的C2-5垸氧基，具体可以列举2-羟基-2-甲基-丙氧基、2-羟基-l,l-二甲基-乙氧基等。[优选的R3]W为卤原子，在此，卤原子优选为氟原子或氯原子，特别优选为氟原子。更加优选W和W同时为氟原子。[X为氮原子时优选的R1和R2]X为氮原子时，优选R"是氢原子，W是可被相同或不同的13个卤素原子取代的Cl-6烷氧基。特别优选R1是氢原子，R2是可被相同的3个卤原子取代的Cl-6烷氧基、或者被l个羟基取代的Cl-6烷氧基，进一步优选R'是氢原子，W是叔丁氧基、异丁氧基、2,2,2-三氟—乙氧基、或2,2-二甲基-丙氧基。当X为CR3时优选的R1和R3是R1和R3为相同或不同的卤原子，特别优选为相同的卤原子。进一步优选RS和R1同时为氟原子的情况。当X为CRS时优选的R2，为乙氧基、异丙氧基、异丁氧基、叔丁氧基、2,2-二甲基-丙氧基等C2-5垸氧基；2，2，2-三氟-乙氧基、2,2,2-三氯-乙氧基、2,2,2-三溴-乙氧基、2,2，2-三碘-乙氧基等被13个卤原子、优选被氟原子取代的Cl-6垸氧基；或者2-羟基-2-甲基-丙氧基、2-羟基-l，l-二甲基-乙氧基等被1个或2个羟基取代的Cl-6烷氧基。更加具体而言，当X为CW时，W和ie优选为相同或不同的卤原子，特别优选为氟原子。W优选被选自氟原子和羟基中的相同或不同的13个取代基取代的Cl-6垸氧基，更具体为乙氧基、叔丁氧基、异丙氧基、2，2,2-三氟-乙氧基、2-羟基-2-甲基-丙氧基、或2-羟基-l,l-二甲基-乙氧基。本发明中的"药学上允许的盐"只要可以形成由上述通式[l]表示的化合物和盐，则可以为任意盐，例如，可以通过与以下酸反应来得到，所述酸为盐酸、硫酸、磷酸、氢溴酸等无机酸；或草酸、丙二酸、柠檬酸、富马酸、乳酸、苹果酸、琥珀酸、酒石酸、醋酸、三氟醋酸、葡萄糖酸、抗坏血酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、节磺酸等有机酸；或赖氨酸、精氨酸、丙氨酸等氨基酸。另外，本发明中，也包括各化合物的含水物或水合物以及溶剂合物。另外，由上述通式m表示的化合物中，存在各种异构体。例如，作为几何异构体存在E体和Z体，另外，存在不对称碳原子的情况下，作为基于它们的立体异构体存在对映体和非对映体，可以存在互变异构体。因此，本发明的范围中包含这些所有的异构体和它们的混合物。另外，本发明除了由上述通式[l]表示的化合物之外，作为等价化合物也包括这些化合物的前药化合物和代谢化合物。"前药"是本发明化合物的衍生物，其具有在化学上或代谢上可以分解的基团，在向生物体给药后化学转变为具有作为药品的活性的化合物，并显示本来的药效，包括不是通过共价键形成的复合物及盐。前药被利用于例如改善在口服给药中的吸收、或者到靶部位的靶向。作为用于前药化的修饰部位，可以列举本发明化合物中的羟基、氨基等反应性高的官能团。作为羟基的修饰基团，具体可以列举乙酰基、丙酰基、异丁酰基、特戊酰基、苯甲酰基、4-甲基苯甲酰基、二甲基氨基甲酰基、磺基等。作为氨基的修饰基团，具体可以列举己基氨基甲酰基、3-甲硫基-l-(乙酰氨基)丙基氨基甲酰基、l-磺基-l-(3-乙氧基-4-羟基苯萄甲基、(5-甲基-2-氧-1,3-二氧杂-4-基)甲基等。"医药组合物"除了由作为药品的有效成分和配合剂等构成的所谓"组合物"之外，含有与其他药剂的合剂等。本药品组合物在医疗现场允许的范围中可以与任意其他的药剂并用，这是当然的。因此，本医药组合物也可以说是用于与其他的药剂并用的医药组合物。"疼痛"不论其症状如何(例如，不论是钝痛还是锐痛、慢性还是急性等)，另外，不论作为该疼痛原因的疾病的种类如何(例如，不论是风湿引起的疼痛还是癌症引起的疼痛等)，是指所有疼痛的症状。因此，"疼痛"除了被称为"疼痛"的疼痛之外，还包括急性疼痛、慢性疼痛、神经障碍性疼痛、慢性关节风湿痛、神经痛、神经病变、痛觉过敏症、偏头痛、关节痛、急性带状疱疹后神经痛、带状疱疹后神经痛、慢性带状疱疹后神经痛、术后神经痛、癌性疼痛、炎症性疼痛、间质性膀胱炎、外伤后神经痛、糖尿病性神经病变、以及神经变性疾病的疼痛。"香草酸受体1型(VR1)活性抑制剂"是指抑制香草酸受体1型的作为离子通道的功能、消除或者减弱其活性的物质。具体可以列举香草酸受体1型拮抗剂等。香草酸受体1型拮抗剂是指抑制作用于香草酸受体1型的激动剂的效果、抑制香草酸受体1型作为离子通道的功能的物质。另外，本抑制剂，可以是不与激动剂竞争但也抑制作为VR1离子通道的功能的物质。作为作用于香草酸受体l型的激动剂，具体可以列举:辣椒素、辣椒素衍生物、酸刺激(质子)、热剌激等，但香草酸受体1型(VR1)活性抑制剂，可以是对通过这样的辣椒素、酸刺激(质子)或热刺激的激动剂刺激引起的细胞内Ca"流入进行抑制的物质。另外，本发明的医药组合物并不限于人，可以向其他哺乳动物(小鼠、大鼠、仓鼠、家兔、猫、狗、牛、马、羊、猴子等)给药。因此，本发明的医药组合物对于人来讲自不必说，作为动物用药品也是有用的。使用本发明化合物作为医药制剂时，与通常本身公知的制药上允许的载体、赋形剂、稀释剂、膨胀剂、崩解剂、稳定剂、保存剂、缓冲剂、乳化剂、芳香剂、着色剂、甜味剂、增稠剂、矫味剂、助溶剂、以及其他添加剂、具体为水、植物油、乙醇或苯甲醇等醇、聚乙二醇、甘油三醋酸酯、明胶、乳糖、淀粉等碳水化合物、硬脂酸镁、滑石、羊毛脂、凡士林等进行混合，根据常法制成片剂、丸剂、散剂、颗粒、栓剂、注射剂、滴眼剂、液体制剂、胶囊剂、糖衣片、气雾剂、酏剂、混悬剂、乳剂、糖浆剂等形式，由此可以在全身或局部通过口服或非口服进行给药。给药量根据年龄、体重、症状、治疗效果、给药方法等而不同，通常，成人每人每次在0.01mglg的范围，1日1次数次，可以通过口服制剂或静脉注射等注射剂的形式等进行给药。"预防"是所谓的预防，例如，是指预防性地抑制神经痛的发症或神经痛的慢性化。关于疼痛，具体可以列举预防性地抑制急性带状疱疹后神经痛的发症、带状疱疹后神经痛的发症、从急性带状疱疹痛向带状疱疹后神经痛的转变、带状疱疹后神经痛的慢性化、术后神经痛的发症、术后神经痛的慢性化、癌性疼痛的发症、癌性疼痛的慢性化、炎症性疼痛的发症、间质性膀胱炎的发症、炎症性疼痛的慢性化、外伤后神经痛的发症或外伤后神经痛的慢性化等。"由合剂构成的药品"是指一种药品，其特征在于，其是含有由本发明化合物[1]或其在药学上允许的盐构成的医药组合物、和可以与这些组合物组合的医药组合物或者药剂而成的配合剂；一种药品，其特征在于，其是含有由本发明化合物[1]或其在药学上允许的盐构成的医药组合物、和可以与这些组合物进行组合的医药组合物或者药剂而成的药盒；一种药品，其特征在于，通过相同或不同的给药途径，给予含有由本发明化合物[1]或其在药学上允许的盐构成的医药组合物、和可以与这些组合物组合的医药组合物或者药剂。本发明的化合物或医药组合物，可以通过在通常医疗现场进行的一般方法，与l种或多种其他的药剂进行并用。在进行并用时，应该进行并用的药剂可以同时给药，或者设置时间差分别进行给药。与本发明的化合物可以并用的药剂有多种，但特别优选为抗病毒剂、抗抑郁药、抗痊挛剂、抗心律不齐药、局部麻醉剂、麻醉剂、N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂、肾上腺皮质类固醇、神经传导阻滞剂、非甾体消炎镇痛药、麻醉药品、拮抗性镇痛药、OC2肾上腺素受体激动剂、刺激镇痛法、外用药、钙通道拮抗剂、钾通道开放剂、解热剂。作为抗病毒剂，具体可以列举阿糖腺苷、阿昔洛维、更昔洛韦、齐多夫定、地达诺新、金刚垸胺、碘苷、干扰素等。作为抗抑郁药，具体可以列举阿米替林、米帕明、氯米帕明、曲米帕明、洛非帕明、度硫平、地昔帕明、阿莫沙平、去甲替林、氟西汀、氟甲沙明、马普替林、米安色林、司普替林、曲唑酮等。作为抗痉挛剂，具体可以列举加巴喷丁、普加巴林、苯巴比妥、去氧苯比妥、苯妥英、美芬妥英、尼凡诺、乙苯妥英、三甲双酮、乙琥胺、乙酰苯丁脲、卡马西平、唑尼沙胺、乙酰唑胺、地西泮、氯硝西泮、硝西泮、二苯海因、丙戊酸、巴氯芬等。作为抗心律不齐药，具体可以列举奎尼丁、双异丙吡胺、普鲁卡因胺、阿义马林、丙缓脉灵、西苯唑啉、利多卡因、美西律、安搏律定、投尼卡德(tonicaid)、苯妥英、氟卡胺、吡西卡尼、普罗帕酮、普萘洛尔、胺碘酮、维拉帕米、苄普地尔等。作为局部麻醉剂，具体可以列举利多卡因、美西律、可卡因、普鲁卡因、布比卡因、甲哌卡因、丙胺卡因、丁卡因、地布卡因、苯佐卡因等。作为麻醉剂，具体可以列举苯二氮卓类、地西泮、咪达唑仑、硫喷妥钠、硫戊巴比妥、异丙酚、巴氯芬、达哌啶醇、舒芬太尼等。作为N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂，具体可以列举氯胺酮、右美沙芬、美金刚、金刚烷胺等。作为肾上腺皮质类固醇，具体可以列举氢化可的松、可的松、去氢氢化可的松、去炎松、地塞米松、倍他米松、对氟米松、氟西奈德、氟轻松、倍氯米松、氟氢可的松等。作为神经传导阻滞，具体可以列举星状神经节阻滞、硬膜外阻滞、臂神经丛阻滞、神经根阻滞、胸部/腰部交感神经节阻滞、触痛点阻滞、蛛网膜下神经节阻滞、三叉神经阻滞、交感神经阻滞、局部浸润阻滞、周围神经阻滞等。作为非甾体消炎镇痛药，具体可以列举塞来考昔、罗非考昔、依托度酸、美洛昔康、尼美舒利、双氯芬酸钠、甲芬那酸、扎托洛芬、氯索洛芬钠、舒林酸、萘普酮、双氟尼酸、吡罗昔康、布洛芬、甲氧萘丙酸、非诺洛芬、乙酰水杨酸、托美汀、吲哚美辛、氟吡洛芬、隨丙嗪、酮基布洛芬、莫苯唑酸、对乙酰氨基酚、酮咯酸、苯酰吡酸钠、硝基阿司匹林、噻洛芬、安吡昔康、羟哌苯酮、依匹唑等。作为麻醉药品，具体可以列举吗啡、芬太尼、羟氢可待酮、美沙酮、可待因、可卡因、度冷丁、鸦片、吐根等。作为拮抗性镇痛药，具体可以列举攀达康、丁丙诺啡叔丁啡、烯丙吗啡、环唑辛、布托啡诺等。作为002肾上腺素受体激动剂，具体可以列举可乐定、右旋美托咪啶、替扎尼定、胍法辛、胍那苄等。作为外用药，具体可以列举辣椒素膏等。作为解热剂，具体可以列举双氯芬酸钠、甲芬那酸、氯索洛芬钠、布洛芬、乙酰水杨酸、吲哚美辛、对乙酰氨基酚等。作为刺激镇痛法，具体可以列举针灸、经皮电针刺激疗法、经皮电神经刺激疗法、点刺激镇痛疗法(silverspikepoint(SSP))、末梢神经刺激疗法、脊柱电刺激、电痉挛疗法、激光治疗、低频率疗法等。另外，本发明的化合物，按照在一般药品中进行的方法，通过在进行外科手术后给药，可以用于预防或治疗疼痛。可以与本发明的化合物并用的外科手术有多种，但特别优选为瘢痕切除术、神经冷冻凝固术、末梢神经切除术、脊髓后根切除术、交感神经切除术、脊髓后根入区破坏术、脊髓丘脑外侧束切断术、额叶切除术。以上的说明，主要是作为疼痛和预防或治疗的用途对本发明的化合物的应用进行说明，但是，即使对于C纤维涉及的病态、例如瘙痒症、过敏性及过敏性鼻炎、膀胱过度活动型尿频/尿失禁、中风、过敏性肠综合征、哮喘/慢性阻塞性肺疾患之类的呼吸器官疾病、皮炎、粘膜炎、胃，十二指肠溃疡、炎症性肠综合征等的预防或治疗，也可以应用本发明的化合物。下面，对于由通式[l]表示的本发明化合物的制造方法进行具体地说明，但本发明当然不限于这些制造方法。因此，本发明化合物可以通过下述制造方法A或B进行合成，也可以根据后述的实施例，或者参考这些制法来进行制造。在制造本发明化合物时，反应顺序可以进行适宜变更。可以从认为合理的工序或取代部位进行反应。例如，在引入化合物(II)之前可以引入化合物(X)，也可以相反。另外，对于3,4-二氢苯并嗯嗪环的形成，在引入化合物(II)和域化合物(X)之前，可以进行为了形成该杂环的闭环反应，或者，在引入化合物(n)和/或化合物(X)之后，可以进行为了形成该杂环的闭环反应。具有反应性官能团的情况下，可以进行适宜保护、脱保护。为了促进反应的进行，可以适宜使用例示出的试药以外的试药。下述制造工序过程是代表的制造方法的一个例子，但本发明化合物的制造并不特别限定于下述方法。在各工序中得到的化合物可以全部按照常规方法进行分离和纯化，根据情况，不进行分离纯化也可以进行以下工序。1.制造方法A;<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>(式中，R表示羧基保护基(在此，羧基保护基是指在有机合成化学领域中通常使用的羧基保护基，例如，可以列举甲基、乙基、丙基、叔丁基、苄基、对甲氧基苄基等)，通过水解或催化氢化反应等，容易形成引入到羧酸中的酯。X'和X"可以分别相同或不同，表示氯、溴等卤原子或3-硝基苯磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基、苯磺酰氧基、对溴苯磺酰氧基、甲烷磺酰氧基或三氟甲烷磺酰氧基等磺酰氧基。R'表示通过水解或催化氢化反应等可以容易地除去的酚性羟基的保护基(在此，酚性羟基的保护基是指在有机合成化学领域中通常使用的酚性羟基保护基，例如，可以列举:甲氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基、苄基、叔丁基、四氢吡喃基、乙酰基等)。R"表示通过水解或催化氢化反应等可以容易地除去的羟基的保护基(在此，羟基的保护基是指在有机合成化学领域中通常使用的羟基保护基，例如，可以列举甲氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基、苄基、四氢吡喃基、乙酰基等)。其他各符号分别与上述相同含义。)第l工序这是由化合物(I)和化合物(II)通过钯催化剂Buchwald/Hartwig型氨基化反应来得到化合物(in)的工序。在甲苯、1，4-二隨烷、四氢呋喃等或它们的混合溶剂中，使用醋酸钯和2,2'-双(二苯基膦基)-i，r-二萘基的混合物、或者双(二苯基膦基)二茂铁氯化钯(II)、三(二亚苄基丙酮)二钯等钯催化剂，和碳酸钠、磷酸三钾(K3P04)、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、叔丁醇钾等碱，在20。C至回流温度、优选60。C至回流温度下，使化合物(I)与化合物(II)反应5小时至96小时、优选8小时至48小时，由此可以得到化合物(III)。第2工序这是除去化合物(III)的R'来得到化合物(IV)的工序。例如，当R，为甲氧基甲基、节氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基、叔丁基、四氢吡喃基、乙酰基时，在无溶剂或者水、甲醇、乙醇、丙醇、四氢呋喃等或它们的混合物溶剂中，使用盐酸、三氟醋酸等酸，在0。C至回流温度、优选0°C至50°C下，使化合物(III)反应0.5小时至24小时、优选0.5小时至8小时，由此可以得到化合物(IV)。另外，当R，为节基等时，在甲醇、乙醇、丙醇、四氢呋喃等或它们的混合物溶液中，在钯碳催化剂等存在下，使用氢或甲酸铵等，在约0。C至回流温度、优选约20°C至50°C下，使其反应0.5小时至96小时、优选1小时至48小时，由此可以得到化合物(IV)。第3工序这是在碱性条件下使化合物(IV)与化合物(V)反应来得到化合物(VI)的工序。在氯仿、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、醋酸乙酯、甲醇、水或它们的混合溶剂中，在碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺等碱存在下，在0。C至回流温度、优选0。C至60。C下，使化合物(IV)与化合物(V)即縮水甘油氯化物、縮水甘油甲苯磺酸酯、缩水甘油硝基苯磺酸酯(glyddylnosylate)等反应0.5小时至24小时，由此得到化合物(VI)。第4工序这是在碱性条件下，将化合物(VI)引入到化合物(VII)的工序。在氯仿、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、醋酸乙酯或它们的混合溶剂中，在碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺等碱存在下，在0。C至回流温度、优选0。C至60。C下，使化合物(VI)反应0.5小时至24小时，由此得到化合物(VII)。第5工序这是除去化合物(vn)的r来得到化合物(vm)的工序。例如，当r为甲基、乙基、丙基等时，在水、甲醇、乙醇、丙醇、四氢呋喃等或它们的混合物溶剂中，使用氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钾、碳酸钠等碱，在-20。C至回流温度、优选20。C至回流温度下，对化合物(VII)进行水解0.5小时至24小时、优选0.5小时至8小时，由此可以得到化合物(vin)。例如，当r为叔丁基时，在无溶剂或者水、甲醇、乙醇、丙醇、四氢呋喃等或它们的混合溶剂中，使用盐酸、三氟醋酸等酸，在0。C至回流温度、优选0°C至50°C下，使化合物(VII)反应0.5小时至24小时、优选0.5小时至8小时，由此可以得到化合物(vni)。当r为苄基、对甲氧基苄基等时，在甲醇、乙醇、丙醇、四氢呋喃等或它们的混合溶剂中，在钯碳催化剂等存在下，使用氢或甲酸铵等，在约0。C至回流温度、优选约20。C至50。C下，使化合物(VII)反应0.5小时至96小时、优选1小时至48小时，由此可以得到化合物(Vin)。第6工序这是将化合物(VIII)的羟基进行保护来得到化合物(IX)的工序。例如，当R"为乙酰基时，在氯仿、四氢呋喃、甲苯、醋酸乙酯、吡啶或无溶剂下，使用乙酰氯或醋酸酐，在吡啶、三乙基胺等碱的存在或不存在下，在0。C至回流温度、优选0。C至50。C下，使化合物(VIII)反应0.5小时至24小时、优选0.5小时至8小时，由此可以得到化合物(IX)。当R，，为四氢吡喃基时，在氯仿、四氢呋喃、甲苯、醋酸乙酯或无溶剂下，使用2，3-二氢吡喃，在对甲苯磺酸、氯化氢等酸催化剂存在下，在0°C至回流温度、优选0°C至50°C下，使化合物(VIII)反应0.5小时至24小时、优选0.5小时至8小时，由此可以得到化合物(IX)。当R"为甲氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基、苄基时，在四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺等溶剂中，在氢氧化钠、二丙酰胺锂等碱存在下，使用甲氧基甲基氯、甲氧基乙氧基甲基氯、苄基氯或苄基溴，在0。C至回流温度、优选0°C至50°C下，使化合物(VIII)反应0.5小时至24小时、优选0.5小时至8小时，由此可以得到化合物(IX)。第7工序这是通过化合物(IX)与化合物(X)的縮合反应来得到化合物(XI)的工序。例如，使用縮合剂进行縮合反应时，在N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、氯仿等或它们的混合溶剂中，使用二环己基碳二亚胺、l-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)-碳二亚胺等縮合剂，在-20。C至回流温度、优选0。C至50。C下，使化合物(IX)与化合物(X)反应约1小时至48小时、优选1小时至24小时，由此可以得到化合物(XI)。此时，也可以加入羟基苯并三唑、N-羟基琥珀酸亚胺等添加物。通过酰基氯进行縮合反应时，在氯仿、二氯甲烷、四氢呋喃等或它们的混合溶剂中，使化合物(IX)与亚硫酰氯、草酰氯等反应，得到(IX)的酰基氯，使其与化合物(X)在甲苯、氯仿、四氢呋喃等或它们的混合溶剂中，在三乙胺、吡啶等碱存在下，在-20。C至回流温度、优选0。C至40。C下进行反应约0.5小时至24小时、优选0.5小时至12小时，由此可以得到化合物(XI)。第8工序这是将化合物(XI)的羟基保护基进行脱保护来得到由通式[1]表示的化合物的工序。例如，当R"为乙酰基时，在四氢呋喃、乙醇、甲醇、异丙醇、水或它们的混合溶剂中，在氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾等碱存在下，在-20。C至回流温度、优选约0。C至40。C下，使化合物(XI)反应0.5小时至24小时、优选0.5小时至12小时，由此可以得到由通式[l]表示的化合物。当R"为甲氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基、四氢吡喃基、乙酰基时，在无溶剂或水、甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃等或它们的混合溶剂中，使用盐酸、三氟醋酸等酸，在0。C至回流温度、优选0。C至50。C下，使化合物(XI)反应0.5小时至24小时、优选0.5小时至8小时，由此可以得到由通式[l]表示的化合物。当R"为苄基等时，在甲醇、乙醇、丙醇、四氢呋喃等或它们的混合溶剂中，在钯碳催化剂等存在下，使用氢或甲酸铵等，在约0。C至回流温度、优选约20°C至50°C下，使化合物(XI)反应0.5小时至96小时、优选1小时至48小时，由此可以得到由通式[l]表示的化合物。因此，上述由通式(I)至(XI)表示的化合物，作为用于制造由通式[l]表示的本发明化合物的中间体是有用的。2.制造方法B:这是从化合物(vm)不进行羟基的保护而直接引入由通式[i]表示的本发明化合物的制造方法。(式中的各符号分别与前述相同含义)。在N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、氯仿等或它们的混合溶剂中，使用二环己基碳二亚胺、l-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)-碳二亚胺等縮合剂，在-20°C至回流温度、优选约0°C至50°C下，使化合物(vni)与化合物(x)反应约1小时至48小时、优选约1小时至24小时，由此可以得到由通式[l]表示的本发明化合物。此时，也可以加入羟基苯并三唑、N-羟基琥珀酸亚胺等添加物。3.制造方法C由通式[l]表示的本发明化合物的盐，可以根据常规方法，例如如下述进行制造。将由通式[l]表示的本发明化合物在溶剂(例如，水、甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、2-丁酮、四氢呋喃、醋酸乙酯、醋酸异丁酯、二乙醚、二异丙基醚、甲苯、正己垸、正庚垸、或它们的混合溶剂)中溶解或混悬，加入不含氧酸(hydroadd)(例如，盐酸、氢溴酸、硫酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、萘-l,5-二磺酸、萘-2-磺酸、富马酸或马来酸等)作为固体、原液或稀释液(作为稀释溶剂，例如，水、甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、2-丁酮、四氢呋喃、醋酸乙酯、醋酸异丁酯、二乙醚、二异丙基醚、甲苯、正己垸、正庚垸、或它们的混合溶剂)，在-20。C至回流温度、优选约0。C至50。C下，进行搅拌或静置1小时至48小时、优选约1小时至24小时，由此可以得到由通式[l]表示的本发明化合物的盐。[实施例]以下通过实施例对本发明化合物的制造进行具体地说明。但是，本发明并不被这些实施例限定。另外，也同时记录了制造的各化合物的NMR数据。0-4-〖5-甲基吡啶-2-基)-3-羟甲基-^(4-叔丁氧基-3,5-二氟苯基)-3,4-二氢-2H-苯并「l，41J嗪-8-氨甲酰；工序13-硝基水杨酸甲酯的制造；将3-硝基水杨酸(500g)溶解在甲醇(2.25L)中，加入浓硫酸(0.25L)，进行回流22小时。将反应液进行冰浴冷却，过滤所析出的固体，进行干燥，得到标题化合物(517.3g)。(400MHz,DMS0-d6):3.95(s，3H)，7.16(t，J=8,1Hz,1H)，8.11(dd，J=7.9,1.9Hz,1H)，8.21(dd,J=8.3,1.9Hz，1H),11.49(s,1H).工序22-(2-甲氧基乙氧基)甲基氧基-3-硝基苯甲酸甲酯的制造将由上工序得到的3-硝基水杨酸甲酯(516.3g)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(2.0L)中，加入碳酸钾(362g)，在冰浴冷却搅拌下加入l-氯甲氧基-2-甲氧基乙烷(0.329L)，在室温下搅拌1小时。在水-醋酸乙酯之间将反应液进行分层，用水洗涤醋酸乙酯层，进行浓縮，得到标题化合物(706.9g)。(400MHz，DMSO-d6):3.22(s,3H)，3.41-3.43(m,2H)，3.65-3.68(m，2H)，3.87(s,3H)，5.16(s,2H)，7.47(t,J=7.9Hz，1H),8.06(dd,J=7.9,1.8Hz,1H),8.11(dd，J=7.9,1.8Hz,1H).工序33-氨基-2-(2-甲氧基乙氧基)甲基氧基苯甲酸甲酯的制造将由上工序得到的2-(2-甲氧基乙氧基)甲氧基-3-硝基苯甲酸甲酯(704.5g)溶解在醋酸乙酯(lL)、四氢呋喃(1L)中，加入5%钯碳(含水50%)(35g)，在氢气氛围下搅拌4小时。将所得到的反应液过滤，浓縮滤液，得到标题化合物(617.7g)。(400MHz，DMSO-d6):3.24(s,3H)，3.46-3.48(m,2H),3.78-3.79(m，5H)，4.98(s,2H)，5.16(s，2H),6.84-6.84(m，1H)，6.88-6.91(m，2H).工序43-(5-甲基吡啶-2-基慮基水杨酸甲酯的制造在甲苯(lL)中依次加入碳酸铯(415g)、醋酸钯(8.8g)、2,2'-双(二苯基膦基)-1，1'-二萘(25§)、由上工序得到的3-氨基-2-(2-甲氧基乙氧基)甲氧基苯甲酸甲酯(200g)、2-氯-5-甲基吡啶(103g)，在100。C下搅拌2天。将反应液进行过滤，浓縮反应液。在残渣中加入甲醇(500mL)、6N盐酸(200mL)，进行回流搅拌0.5小时。在反应液中加入活性炭(25g)，搅拌1小时后进行过滤，在滤液中加入柠檬酸钾(2L)，将析出的结晶进行过滤并收集(218g)。将过滤收集的结晶溶解在醋酸乙酯(1L)中，加入硅胶(100g)，在室温下搅拌后，进行过滤，浓縮滤液。将残渣用丙酮-水(2:l)(2L)进行重结晶，过滤结晶，进行干燥，得到得到标题化合物(128g)。(400MHz，DMS0-d6):2.18(s，3H),3.92(s，3H),6.89(t,J=8.0Hz,1H)，7.04(d,J=8.6Hz，1H)，7.35(dd,J=7.9,1.5Hz，1H)，7.42(dd,J=8.4,2.4Hz,1H),7.98(s，1H),8.19(s，1H),8.48(dd,J=8.2,1.5Hz,1H),11.30(s,1H).工序5(RV2-讽氧乙烷-2-基)甲基氧基-3-(5-甲基吡啶-2-基)氨基苯甲酸甲酯的制造；将上工序中得到的3-(5-甲基吡啶-2-基)氨基水杨酸甲酯(139.5g)、(R)-縮水甘油基硝基苯磺酸酯(139.7g)溶解在二甲基亚砜(700mL)中，加入碳酸钾(74.6g)，在室温下搅拌l小时。在反应液中加入醋酸乙酯(1L)，进行过滤。将滤液进行水洗之后，用无水硫酸钠干燥后，进行浓縮。将残渣混悬于2-丙醇(400mL)中，室温下搅拌析出结晶。将结晶过滤，进行干燥，得到标题化合物(124g)。(楊MHz，DMSO-d6):2.19(s，3H),2.76(q，J=2.6Hz，1H),2.86(dd,J=5.0,4.3Hz,1H),3.40-3.41(m，1H)，3.86(s,3H)，3.93(q,J=5.7Hz，1H)，4.16(dd,J=11.2,2.6Hz,1H)，6.94(d,J=8.4Hz,1H),7.16(t，J=7.9Hz，1H)，7.24(dd,J=7.7，1.8Hz，1H),7.46(dd,J=8.5,2.3Hz，1H)，8.01(d,J=2.2Hz,1H),8.19(s,1H),8.53(dd，J=8.2，1.8Hz，1H).工序6(SV甲基4-(5-甲基吡啶-2-基V3-羟甲基-3,4-二氢-2H-苯并n,41g嗪-8-羧酸酯的制造；将上工序中得到的(R)-2-(环氧乙烷-2-基)甲基氧基-3-(5-甲基吡啶-2-基)氨基苯甲酸甲酯(124g)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(1.24L)中，加入碳酸钾(81.8g)，在100。C下搅拌2小时。在水-醋酸乙酯之间将反应液进行分层，将醋酸乙酯层进行水洗后，用无水硫酸镁干燥，进行浓缩，得到标题化合物(142,1g)。(400MHz，DMS0匿d6):2.23(s，3H)，3.57-3.62(m，1H)，3.80(s，3H),3.98-4.00(m，1H),4.06-4.11(m，1H)，4.36-4.38(m,1H)，4.55(d，J=10.8Hz，1H),5.15(t，J=5.4Hz,1H)，6.84(t,J=7.9Hz,1H)，7.17-7.18(m，2H),7.35(d,J=8.2Hz,1H)，7.53(d，J=8.4Hz,1H),8.15(s，1H).工序7(SV4-(5-甲基吡啶-2-基)-3-羟甲基-3,4-二氢-2H-苯并「l，41」g嗪-8-羧酸的制备；将上工序中得到的(S)-甲基4-(5-甲基吡啶-2-基)-3-羟甲基-3,4-二氢-211-苯并[1，4]隨嗪-8-羧酸酯(142g)溶解中甲醇(700mL)中，加入4N氢氧化钠(150mL)，进行回流搅拌2小时。浓縮反应液，用6N盐酸进行中和后，用醋酸乙酯进行提取。水洗醋酸乙酯层，用无水硫酸镁干燥后进行浓縮。在残渣中加入醋酸乙酯(50mL)、二异丙醚(400mL)，将析出的固体进行过滤，干燥，得到标题化合物(101.6g)。(400MHz,DMS0-d6):2.23(s,3H)，3,38(t，J=9.9Hz,1H),3.59(dd,J=10.6,5.7Hz,1H)，3.98(dd,J=10.8,2.6Hz,1H),4.37-4.39(m，1H),4.55(dd，J=10.9,1.2Hz,1H),5.14(brs,1H)，6.82(t,J=7.9Hz，1H),7.16-7.18(m，2H)，7.32(dd，J=8.2，1.5Hz，1H),7.53(dd，J=8.4,2.4Hz，1H)，8.14-8.14(m,1H)，12.66(brs,1H).工序8(S)-4-〖5-甲基吡啶-2-基V3-羟甲基-N-(4-叔丁氧基-3,5-二氟苯基)-3,4-二氢-211-苯并「1,41_^嗪-8-氨甲酰的制造将上工序中得到的(S)-4-(5-甲基吡啶-2-基)-3-羟甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1,4]螺嗪-8-羧酸(400mg)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，依次加入4-叔丁氧基-3，5-二氟苯胺(268mg)、1-羟基苯并三唑(204mg)、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)-碳化二亚胺盐酸盐(281mg)，在室温下进行搅拌一整夜。在反应液中加入水、饱和碳酸氢钠水后，用醋酸乙酯进行提取。将醋酸乙酯层用饱和食盐水进行洗涤，用无水硫酸镁干燥后进行浓縮。将残渣用硅胶柱色谱法(己烷:醋酸乙酯=4:3)进行纯化，得到标题化合物(364mg)。[实施例1-2](S)-4-(5-甲基吡啶-2-基)-3-羟甲基-N-a5-二氟-4-异丙氧基苯基)-3,4-二氢-2H-苯并「1,41—g嗪-8-氨甲酰的制造将实施例1-1的工序7中得到的(S)-4-(5-甲基吡啶-2-基)-3-羟甲基-3,4-二氢-2H-苯并[l,4]卩恶嗪-8-羧酸(400mg)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，依次加入3,5-二氟-4-异丙氧基苯胺(249mg)、1-羟基苯并三唑(204mg)、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)-碳化二亚胺盐酸盐(281mg)，在室温下进行搅拌一整夜。在反应液中加入水、饱和碳酸氢钠水后，用醋酸乙酯进行提取。将醋酸乙酯层用饱和食盐水进行洗涤，用无水硫酸镁干燥后进行浓縮。将残渣用硅胶柱色谱法(己垸:醋酸乙酯=4:3)进行纯化，得到标题化合物(332mg)。[实施例1-3](S)-4-(5-甲基吡啶-2-基V3-羟甲基-N-(3,5-二氟-4-乙氧苯基)-3,4-二氢-2H-苯并「1,41_§嗪-8-氨甲酰的制造将实施例1-1的工序7中得到的(S)-4-(5-甲基吡啶-2-基)-3-羟甲基-3,4-二氢-2H-苯并[l,4]嗨嗪-8-羧酸(400mg)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，依次加入3,5-二氟-4-乙氧基苯胺(230mg)、1-羟基苯并三唑(204mg)、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)-碳化二亚胺盐酸盐(281mg)，在室温下进行搅拌一整夜。在反应液中加入水、饱和碳酸氢钠水后，用醋酸乙酯进行提取。将醋酸乙酯层用饱和食盐水进行洗涤，用无水硫酸镁干燥后进行浓縮。将残渣用硅胶柱色谱法(己烷:醋酸乙酯=5:4)进行纯化，得到标题化合物(358mg)。(8)-4-(5-甲基吡啶-2-基)-3-羟甲基-^「2-(2,2-二甲基丙氧基)吡啶-5-基1-3,4-二氢-2H-苯并「l,41」g嗪-8-氨甲酰的制造将实施例1-1的工序7中得到的问-4-(5-甲基吡啶-2-基)-3-羟甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1,4]嚼、嗪-8-羧酸(300mg)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(3mL)中，依次加入5-氨基-2-(2,2-二甲基丙氧基)吡啶盐酸液(253mg)、三乙胺(0.14mL)、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)-碳化二亚胺盐酸盐(211mg)，在室温下进行搅拌一整夜。在反应液中加入水、饱和碳酸氢钠水后，用醋酸乙酯进行提取。将醋酸乙酯层用饱和食盐水进行洗涤，用无水硫酸镁干燥后进行浓縮。将残渣用硅胶柱色谱法进行纯化，得到标题化合物(340mg)。[实施例1-5]0-4-(5-甲基吡啶-2-基)-3-羟甲基-^(2-叔丁氧基吡啶-5-基)-3,4-二氢-2&苯并ri，41J嗪-8-氨甲酰的制造:将实施例1-1的工序7中得到的(S)-4-(5-甲基吡啶-2-基)-3-羟甲基-3，4-二氢-2H-苯并[l，4]隨嗪-8-羧酸(148mg)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，依次加入5-氨基-2-叔丁氧基吡啶(8Smg)、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)-碳化二亚胺盐酸盐(103mg)，在室温下进行搅拌一整夜。在反应液中加入水、饱和碳酸氢钠水后，用醋酸乙酯进行提取。将醋酸乙酯层用饱和食盐水进行洗涤，用无水硫酸镁干燥后进行浓縮。将所得到的残渣用硅胶柱色谱法(己烷:醋酸乙酯=1:1)进行纯化，得到标题化合物(94mg)。[实施例1-6]04"5_甲基吡啶-2-基)-3-羟甲基-^「2-(2,2,2-三氟乙氧基)卩比啶-5-基卜3,4-二氢-2H-苯并ri,41一g嗪-8-氨甲酰的制造将实施例1-1的工序7中得到的(S)-4-(5-甲基吡啶-2-萄-3-羟甲基-3,4-二氢-2H-苯并[l,4]隨嗪-8-羧酸(150mg)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(1.5mL)中，依次加入5-氨基-2-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶盐酸盐(114mg)、三乙胺(0.07mL)、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)-碳化二亚胺盐酸盐(105mg)，在室温下进行搅拌一整夜。在反应液中加入水、饱和碳酸氢钠水后，用醋酸乙酯进行提取。将醋酸乙酯层用饱和食盐水进行洗涤，用无水硫酸镁干燥后进行浓縮。将所得到的残渣用硅胶柱色谱法(己垸:醋酸乙酯=1:1)进行纯化，得到标题化合物(154mg)。(8)-4-(5-甲基吡啶-2-基)-3-羟甲基-^(2-异丁氧基吡啶-5-基)-3,4-二氢-2&苯并「1,41一g嗪-8-氨甲酰的制造；将实施例1-1的工序7中得到的(S)-4-(5-甲基吡啶-2-基)-3-羟甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1,4]嗯嗪-8-羧酸(388mg)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(4mL)中，依次加入5-氨基-2-异丁氧基吡啶盐酸盐(262mg)、三乙胺(0.18mL)、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)-碳化二亚胺盐酸盐(272mg)，在室温下进行搅拌一整夜。在反应液中加入水、饱和碳酸氢钠水后，用醋酸乙酯进行提取。将醋酸乙酯层用饱和食盐水进行洗涤，用无水硫酸镁干燥后进行浓縮。将残渣用硅胶柱色谱法(己垸:醋酸乙酯=1:1)进行纯化，得到标题化合物(402mg)。(S)-4-(5-甲基吡啶-2-基V3-羟甲基-N43,5-二氟-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基l-3,4-二氢-2H-苯并「1,41—鹏嗪-8-氨甲酰的制造工序1(S)-3-乙酰氧甲基-4-(5-甲基吡啶-2-基V3,4-二氢-2H-苯并「l,41一鹏嗪-8-羧酸的制造将实施例1-1的工序7中得到的(8)-4-(5-甲基吡啶-2-基)-3-羟甲基-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]鹏嗪-8-羧酸(24.1mg)溶解在四氢呋喃(240mL)中，加入4-(二甲基氨基)吡啶(9.8mg)、醋酸酐(7.6mL)，在室温下进行搅拌0.5小时。在醋酸乙酯-稀柠檬酸之间将反应液进行分层，水洗醋酸乙酯层后，用无水硫酸镁进行干燥，浓縮。在浓縮残渣中加入二异丙基醚，过滤所析出的结晶，进行干燥，得到标题化合物(23.33g)。(400MHz,DMSO隱d6)1.99(s，3H),2.23(s，3H),4.03-4.11(m,2H),4.18-4.21(m,1H)，4.48(d，J=11.25Hz,1H),4.72-4.74(m，1H),6.86(dd,J=7.61,7.61Hz,1H)，7.17-7.20(m，2H),7.33(dd,J=8.16，0.88Hz,1H),7.54(dd,J=8.49,2.32Hz,IH)，8.15(d,J=1.54Hz,IH)，12.64(brs，IH).工序2(S)-3-乙酰氧甲基-4-(5-甲基吡啶-2-基)-N-「3,5-二氟-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基l-3,4-二氢-2H-苯并n,41—赚嗪-8-氨甲酰的制造将上工序中得到的(S)-3-乙酰氧甲基-4-(5-甲基吡啶-2-基)-3,4-二氢-211-苯并[1，4]嚼應-8-羧酸(400mg)溶解在四氢呋喃(4mL)中，在冰浴搅拌下，加入亚硫酰氯(0.102mL)，搅拌1.5小时。浓縮反应液，将残渣在四氢呋喃(4mL)中进行稀释，室温搅拌下加入三乙胺(0.245mL)、3,5-二氟-4-(2，2,2-三氟乙氧基)苯胺(267mg)，搅拌0.5小时。在水-醋酸乙酯之间将反应液进行分层，用饱和食盐水洗涤醋酸乙酯层后，用无水硫酸镁进行干燥，浓縮。得到标题化合物(749mg)。(400MHz,DMSO-d6)1.99(s,3H),2.25(s，3H)，4.12-4.16(m，2H)，4.22-4.25(m,1H),4.52(d，J=11.25Hz,1H),4.75-4.77(m,3H),6.93(dd,J=7.94,7.94Hz,1H),7.12(d,J=7.72Hz，1H)，7.19(d，J=8.60Hz，1H)，7.36(dJ=8,16Hz，1H)，7.56-7.58(m,3H)，8.17(d，J=1.54Hz，1H),10.47(s，1H),工序3〖S)-4-(5-甲基吡啶-2-基)-3-羟甲基-N-r3,5-二氟-4-(Z2,2-三氟乙氧基)苯基l-3,4-二氢-2H-苯并「1,41—赚嗪-8-氨甲酰的制造将上工序中得到的(S"-乙酰氧甲基-4-(5-甲基吡啶-2-基)-N-[3,5-二氟-4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]-3,4-二氢-211-苯并[1,4]嗨嗪-8-氨甲酰(749mg)溶解在甲醇(4mL)中，加入4N氢氧化钠(0.35mL)，在室温下搅拌5小时。将反应液浓缩后，在水-醋酸乙酯之间进行分层，用饱和食盐水洗涤所得到的醋酸乙酯层后，用无水硫酸镁进行干燥，浓縮。将残渣用硅胶柱色谱法进行纯化，得到标题化合物(340mg)。[实施例1-9](S)-4-(5-甲基妣啶-2-基V3-羟甲基-N-r3,5-二氟-4-(2-羟基-2-甲基丙氧基)苯基l-3,4-二氢-2H-苯并「1,41—鹏嗪-8-氨甲酰的制造；工序l(S)-4-(5-甲基吡啶-2-基V3-羟甲基-N-(3,5-二氟-4-羟苯基V3,4-二氢-2H-苯并「1,41一鹏嗪-8-氨甲酰的制造；将实施例1-1的工序7中得到的(8)-4-(5-甲基吡啶-2-基)-3-羟甲基-3,4-二氢-2H-苯并[1，4]卩恶嗪-8-羧酸(900mg)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(4.5mL)中，依次加入3,5-二氟-4-羟基苯胺(330mg)、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)-碳化二亚胺盐酸盐(630mg)，在室温下进行搅拌一整夜。在反应液中加入水、饱和碳酸氢钠水后，用醋酸乙酯进行提取。将醋酸乙酯层用饱和食盐水进行洗涤，用无水硫酸镁干燥后进行浓缩。将残渣用硅胶柱色谱法(己烷:醋酸乙酯-l:l)进行纯化，得到标题化合物(550mg)。(400MHz，DMSO-d6)2.25(s,3H),3.44-3.46(m,1H)，3.63-3.65(m,1H),4.05-4.08(m,1H)，4.39-4.41(m,1H),4.60(d,J=9.74Hz,1H),5.15(brs,IH)，6.89(dd,J=7.88,7.88Hz,IH)，7.10(dd,J=7.65,1.62Hz，1H),7.21(d，J=8.35Hz,1H),7.34(dd,J=8.12,1.62Hz,IH)，7.46-7.49(m，2H)，7.56(dd,J=8.35,1.86Hz,1H),8.17(dd,J=U6,1.16Hz，1H),9.91(brs,IH),10.23(s，IH).工序2(SV4-(5-甲基吡啶-2-基V3-羟甲基-N-「3,5-二氟-4-(乙氧羰基甲氧基)苯基l-3,4-二氢-2H-苯并「1,41—鹏嗪-8-氨甲酰的制造将上工序中得到的(S)-4-(5-甲基吡啶-2-基)-3-羟甲基-N-(3,5-二氟-4-羟苯基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]嗯嗪-8-氨甲酰(459mg)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(4.5mL)中，加入碳酸钾(150mg)、溴乙酸乙酯(180mg)，在60。C下搅拌3小时。在水-醋酸乙酯之间将反应液进行分层，用饱和食盐水洗涤醋酸乙酯层后，用无水硫酸镁进行干燥后浓缩。将残渣用硅胶柱色谱法(己垸:醋酸乙酯=2:3)进行纯化，得到标题化合物(310mg)。(400MHz,DMS0-d6)1,21(t，J=7.06Hz，3H)，2.24(s,3H),3.43-3.45Cm,1H)，3.60-3.65(m,1H)，4.04-4.08(m,1H),4.16(q，J=7.06Hz,2H),4.38-4.39(m,1H),4.59(d,J=10.81Hz，1H)，4.79(s，2H)，5.12(t，J=5.51Hz:1H),6.89(dd,J=7.83,7.83Hz，1H)，7.08(dd，J=7.50，1.32Hz，1H)，7.20(d,J=8.60Hz，1H),7.33(dd,J=8.16，1.32Hz,1H),7.52-7.56(m，3H),8.16(d,J=2.43Hz,1H)，10.39(s,1H).工序3(SV4-(5-甲基吡啶-2-基V3-羟甲基-N-「3，5-二氟-4-(2-羟基-2-甲基丙氧基)苯基l-3,4-二氢-2H-苯并「1，41—赚嗉-8-氨甲酰的制造将上工序中得到的(S)-4-(5-甲基吡啶-2-基)-3-羟甲基-N-[3,5-二氟-4-(乙氧羰基甲氧基)苯基]-3,4-二氢-211-苯并[1,4]隨嗪-8-氨甲酰(310mg)溶解在四氢呋喃(3.1mL)中，在冰浴搅拌下滴加甲基锂(0.98M四氢呋喃溶液)(3.7mL)，之后搅拌1.5小时。将反应液注入到5%柠檬酸水中，用醋酸乙酯进行提取。用饱和食盐水洗涤醋酸乙酯层，用无水硫酸镁进行干燥后浓縮。将残渣用硅胶柱色谱法(己烷:醋酸乙酯=1:3)进行纯化，得到标题化合物(72mg)。(SV4-(5-甲基吡啶-2-基V3-羟甲基-N-「3,5-二氟-4-(l,l-二甲基-2-羟基乙氧基)苯基l-3,4-二氢-2H-苯并ri,41一隨嗪-8-氨甲酰的制造；工序1(SV4-(5-甲基吡啶-2-基V3-羟甲基-N-r3,5-二氟-4-(l-乙氧羰基-l-甲基)乙氧基苯基l-3,4-二氢-2H-苯并n,41一鹏嗪-8-氨甲酰的制造将实施例1-9的工序1中得到的(S)-4-(5-甲基吡啶-2-基)-3-羟甲基-N-(3,5-二氟-4-羟苯基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]嗯嗪-8-氨甲酰(780mg)溶解在二甲基亚砜(7.8mL)中，加入碳酸钾(240mg)、2-溴-2-甲基丙酸乙酯(0.279mL)，在80。C下搅拌1小时。在水-醋酸乙酯之间将反应液进行分层，用饱和食盐水洗涤醋酸乙酯层后，用无水硫酸镁进行干燥后浓縮。将残渣用硅胶柱色谱法(己垸:醋酸乙酯=1:1)进行纯化，得到标题化合物(740mg)。(400MHz，DMS0-d6)1.24(t，J=7.19Hz，4H)，1.49(s,6H)，2.25(s，3H),3.44-3.46(m,1H),3.63-3.66(m,1H),4.06-4.09(m,1H),4.17(q,J=7.11Hz,2H)，4.39-4.41(m，1H),4.60(d，J=10.20Hz，1H),5.15(t，J=5.57Hz，1H),6.90(dd，J=7.88,7.88Hz,1H)，7.09(dd，J=7.42,1.39Hz，1H),7.22(d，J=8.81Hz，1H)，7.35(dd，J=8.12，1.62Hz，1H)，7.53-7.57(m，3H)，8.17-8.17(m，1H),10.47(s，1H).工序2(SVK5-甲基吡啶-2—基X3-羟甲基-N-「3,5-二氟-4-(l-羧基-l-甲基)乙氧基苯基l-3,4-二氢-2H-苯并n,41—鹏嗪-8-氨甲酰的制造；将上工序中得到的(S)-4-(5-甲基吡啶-2-基)-3-羟甲基-N-[3,5-二氟-4-(1-乙氧羰基-l-甲基)乙氧基苯基]-3,4-二氢-2H-苯并[l，4]瞎嗪-8-氨甲酰(740mg)溶解在乙醇(7.4mL)中，加入4N的氢氧化钠水溶液(0.38mL)，在室温下搅拌一夜。将反应液注入到5%柠檬酸水中，用四氢呋喃进行提取。用饱和食盐水洗涤四氢呋喃层，用无水硫酸镁进行干燥后浓縮。得到标题化合物(586mg)。(400MHz,DMSO-d6)1.45(s，6H),2.25(s，3H),3.45(dd，J=9.97，9.97Hz,1H),3.63-3.64(m,1H)，4.06-4.08(m,2H)，4.38-4.41(m，1H)，4.59(d，J=10.20Hz，1H),6.90(dd,J=7.88，7.88Hz,1H),7,09(dd，J=7.65,1.62Hz,1H),7.21(d，J=8.81Hz，1H),7.35(dd，J=8.12，1.62Hz,1H)，7.53-7.56(m，3H),8.17(dd,J=1.16,0.58Hz,1H)，10.45(s，1H)，12,94(brs,1H).工序3(S)-4-(5-甲基吡啶-2-基)-3-羟甲基-N-r3,5-二氟-4-(U-二甲基-2-羟基乙氧基)苯基l-3,4-二氢-2H-苯并「l,41一鹏嗪-8-氨甲酰的制造；在四氢呋喃(3mL)中，冰浴搅拌下，加入三乙胺(0.191mL)、氯碳酸乙酯(O.nimL)、接着将上工序中得到的(S)-4-(5-甲基吡啶-2-基)-3-羟甲基隱N-[3，5-二氟-4-(l-羧基-l-甲基)乙氧基苯基]-3,4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-8-氨甲酰(586mg)的四氢呋喃混悬液(5.9mL)，在室温下搅拌1小时。将反应液在冰浴下冷却，加入四氢化硼钠(43mg)、甲醇(5.9mL)。将反应液注入到10%氯化铵水溶液中，用醋酸乙酯进行提取。用饱和食盐水洗涤醋酸乙酯层，用无水硫酸镁进行干燥后浓缩。将残渣用硅胶柱色谱法(己垸:醋酸乙酯=2:1)进行纯化，得到标题化合物(136mg)。将通过上述实施例1-1至l-10得到的化合物的化学结构式及NMR数据示于表l、表2中。表1<table>tableseeoriginaldocumentpage44</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage45</column></row><table>试验例下面，对于本发明化合物的VR1抑制作用的评价方法进行说明。使用本发明化合物以及下述表3中示出的比较例化合物，作为体外的评价，对于以下试验进行了研究，所述试验为对于通过作为VR1激动剂的质子而产生的向细胞内(^2+流入作用的抑制作用(试验例[1])、肝S9中代谢稳定性试验(试验例[2])、体外膜透过性试验(试验例[3])、以及在日本药典1溶液中的稳定性试验(实施例[4])。比较例化合物艰据PCT/JP2005/013446中记载的制造方法来得到。试验例「11:细胞内Ca^流入抑制作用的研究通过测定向细胞内的(^2+摄取，对VR1活性的抑制作用进行评价。将稳定表达人VR1的大鼠神经胶质瘤(C6BUl)细胞在20mMMES缓冲液(pH6.8/20mM2-吗啉基乙磺酸酯(以下为MES)、115mMNaCl、5mMKC1、lmMMgCl2、14mMD-葡萄糖)中进行混悬，使成为lx106细胞/mL。在该细胞混悬液中添加作为荧光色素的Fura2-AM溶液(同仁化学研究所株式会社，Cat.No.343-05401)，使浓度为5pM，再加入PluronicF-127(和光纯药株式会社，Cat.No.P6866),使浓度为0.01%，之后在37。C下进行培养30分钟。用20mMMES缓冲液洗涤2次后，进行再混悬，使细胞数为5xl()5细胞/mL。在试管(MCMEDICAL株式会社，Cat.No.SSR3121)中量取该细胞混悬液500pL，在其中加入含有250mMCaCl2的20mMMES缓冲液10(iL，从而在细胞内混入Ca^。与此同时，添加待测物质(用DMSO稀释至100(iM10nM)5)uL(最终浓度为lpM至O.OlnM)，或者作为对照仅添加DMSO5|uL(最终浓度1%DMS0)，在添加10分钟后装入到细胞内离子测定装置(CAF-110;日本分光株式会社)中。作为激动剂，通过加入pH1.1的20mMMES缓冲液50|aL使细胞混悬液的pH为5.7，施加质子刺激。由激动剂的刺激之前的荧光强度的最小值与刺激后的荧光强度的最大值之差来测定待测物质的活性，通过相对于对照的抑制率来算出IC50值。试验例「21肝S9中的代谢稳定性试验的研究；将人的肝S9(最终浓度2mg蛋白质/mL)悬浮于100mM磷酸钾缓冲液(pH7.4、包括(3-烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸1.3mM，D-葡萄糖-6-磷酸酯3.3mM,氯化镁3.3mM、6-磷酸葡萄糖脱氢酶0.45U/mL)中，进一步与在DMSO中溶解的待测物质混合。在37°C下培养0和60分钟后，加入含有甲酸(最终浓度0.1%)的乙腈，使用高效液相色谱法/质谱法(LC/MS)对离心分离后的上清液中的待测物质(未变化体)进行测定。根据所得到的测定值用以下式算出残存率(％)。残存率(％)=(培养60分钟后的待测物质量/培养0分钟时的待测物质量)x100试验「31体外膜透过性试验的研究将待测物质的10mMDMSO溶液用Hanks缓冲液(pH6.5)稀释至25iaM的浓度，制成待测物质溶液。在透过试验用板(BIOCOATHTSCaco2Assaysystem:BDBiosciences)上接种的Caco2细胞(接种后培养6天的细胞)的Apical侧(粘膜侧)添加Apical缓冲液(Hanks缓冲液(pH6.5))300|iL，在Basolateral顶ij(浆膜侧)添加Basolateral缓冲液(4.5%含BSA的Hanks缓冲液(pH7.4))lrnL，在37。C下培养20分钟后，测定经上皮电阻值。抽吸除去Apical侧和Basolateral侧各自的缓冲液后，在Apical侧加入待测物质溶液300jliL、在Basolateral侧加入lmL的Basolateral缓冲液，在600rpm下进行搅拌，同时在37°C下培养2小时。之后，分别由Apical侧和Basolateral侧取样，加入乙腈，进行离心分离，使用高效液相/串联质谱法(LC/MSMS:Quantum,ThermoQuest),对上清液中的待测物质(未变化体)进行测定。由下述式算出膜透过系数(Papp)。Papp(cm/秒)气dx/dt)/(AxC。)(在此，dx为培养后的Basolateral侧的待测物质(未变化体)量，dt为培养时间，A为细胞膜的表面积，Q为Apical侧的待测物质初始浓度)。试验例[41在日本药典1液体中的稳定性试验的研究；将待测物质溶解在CH3CN与日本药典1液体的混合液(体积比3:7)中，在HPLC用玻璃瓶中调节为0.05mM。在40°C下通过HPLC在0禾口8小时后对待测物质进行测定。将O小时的测定值设为100%，求得8小时后的待测物质的残存率。在此，"日本药典1液体"是指在氯化钠6g中加入浓盐酸21ml再用蒸馏水调节为3L的溶液。将上述对于向细胞内C^+流入作用的抑制作用(试验例[1])、肝S9中代谢稳定性试验(试验例[2])和体外膜透过性试验(试验例[3])的结果示于下述表46中。表4<table>tableseeoriginaldocumentpage49</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage50</column></row><table>表6<table>complextableseeoriginaldocumentpage51</column></row><table>关于细胞内C^+流入抑制作用的试验结果的考察(试验例「ll):在由通式[l]表示的本发明化合物中包含的实施例1—1至I一IO的化合物的IC5。值，如表46所示，分别为0.024nM,0.038nM、0.24nM、0.019nM、0.66nM、0.15nM、0.14nM、0.038nM、0.54nM、0.69nM，这10个化合物的平均IC5Q值为0.25nM。特别是实施例1-1、1-2、1-4和1-8的化合物的ICso值分别为0.024、0.038、0.019、0.038，具有卓越的VR1活性的抑制作用。另一方面，比较例1至13的化合物的IC5o值如表46所示，分别为3nM、1.3nM、18nM、5.2nM、42.0nM、0.3nM、0.4nM、7nM、0.12nM、0.04nM、0.36nM、0.03nM、0.12nM，这13个比较例化合物的平均IC50值为5.99nM。这样，本发明化合物，与比较例化合物比较，在平均的IQo值上具有约24倍的抑制活性。「21关于人肝S9中的代谢稳定性试验结果的考察a式验例「21):在由通式[l]表示的本发明化合物中包含的实施例1_1至1一10的化合物的人肝S9残存率，如表46所示，分别为90.8%、65.3%、59.6%、39.7%、82.2%、91.8%、50.4%、91.5%、77.3%、92.2%，这10个化合物的平均人肝S9残存率为74°%。特别是实施例l-l、1-6、l-8和1-10的化合物的残存率为90%以上，显示显著高的残存率，即，显示显著高的肝S9中的代谢稳定性。因此，这些化合物难以受到氧化代谢，具有作用的持续性，在这些方面，作为显著优异的药品是有用的。另一方面，比较例1至13的化合物的人肝S9残存率，如表46所示，分别为86.3%、90.1%、89.4%、92.5%、64.9%、77.3%、55.1%、62.9%、65.9%、82.3。/。、66.7%、54.5%、91.3%，这13个比较例化合物的平均残存率为75%。m关于体外膜透过性试验结果的考察(试验例m):在由通式[l]表示的本发明化合物中包含的实施例l一l至1一10的化合物的体外膜透过性，如表46所示，Papp值(cm/秒)中分别为8.59x10—6、20.96xl0-0、26,93xl0-b、30.25xl(T、38.07xl(T0、37.53xl(T、37.94xl(T、13.61xl(T6、50.36xl(T6、39.22xl(T6，这10个化合物的平均Papp值(cm/秒)为30.35x10-6。特别是实施例l一2至1—10的化合物的膜透过性为10xl0，cm/秒)以上，显示显著高的膜透过性。因此，这些化合物不仅具有卓越的IQ()值，而且作为药品实用化时具有不可欠缺的高吸收性，因此，作为药品具有极其优异的特性。另一方面，比较例1至13的化合物的Papp值(cm/秒)如表46所示，分别为27.1xl(T6、24.2xl0-6、25.6x10-6、5.3x10-6、7.9x10-6、21.1xl0-6、18.2xl0-6、43.1xl0-6、19.4x10—6、6.7x10-6、40.3xl0陽6、10.4x10-6、28.6xl(T6，这13个比较例化合物的平均Papp值(cm/秒)为21.38xl0'6。这样，本发明化合物与比较例化合物相比，在平均的Papp值上具有约1.4倍的膜透过性。「41关于日本药典1液体中稳定性试验结果的考察(试验例「41)「在由通式[l]表示的本发明化合物中包含的实施例l一6至l一8的化合物在日本药典1液体中稳定性试验中的残存率，分别为100和101%。另一方面，比较例化合物13的残存率为62.1%。假定日本药典1液体与胃酸具有同等的pH，因此，已知在其中的稳定性通常提示在胃液中的稳定性。因此，这些化合物与比较例化合物13相比，作为在胃液中稳定上优异的药品是有用的。『51总结(l)关于IC旦值作为抑制VR1活性的物质已知的BCTC，根据文献(JPharmacolExpTher.2003Jul;306(1):377-86)，已知其抑制活性(IC5o值)为数nM。另外，在我们进行的试验中，已经确认BCTC的ICs。值为数nM。本发明化合物，具体而言，实施例l一l至1_10的化合物的IC50值全部低于lnM。另一方面，比较例化合物中，IC5o值低于lnM的化合物为比较例6、7、9、10、11、12、13的7个化合物。但是，这7个比较例化合物，或者在肝S9中的代谢稳定性试验中的残存率低于80%，和/或膜透过性的Papp值低于10xl0—6，或者在胃液中的稳定性差等，在综合进行判断时，不一定能够全部满足。(2)关于在人肝S9中的代谢稳定性;代谢稳定性是作为药品重要的要素之一，优选具有80%以上的代谢稳定性。实施例l-l、1-6、1-8和1-10的化合物的残存率为90%以上，显示显著高的残存率，即，显示显著高的肝S9中的代谢稳定性。另一方面，比较例化合物1、2、3、4、10、13等也显示优异的代谢稳定性，但比较例化合物1、2、3和4的ICso为lnM以上，在抑制活性的方面不能够满足。另外，比较例化合物10的Papp值为6.7xl(T6，在膜透过性方面不能满足。另外，比较例化合物13在胃液中的稳定性差，不~"定能辆足o(3)关于膜透过性试验结果关于膜透过性，如上所述，本发明化合物与比较例化合物相比，在平均的Papp值上具有约1.4倍的膜透过性。特别是实施例l-4、1-5、1-6、1-7、1-9、l-10具有在Papp值上为30xl0's以上的高膜透过性。另一方面，比较例化合物中，比较例8和11的化合物具有高膜透过性，但比较例8化合物的抑制活性的ICso值为7nM，在抑制活性方面不能满足，另外，比较例ll化合物，作为代谢稳定性的指标的人肝S9残存率为66.7。Z，作为药品也未必能够满足。(4)从化学结构观察到的本发明化合物的特征;如果比较例11的化合物与实施例l一2的化合物进行比较，则前者在苯基上仅具有l个氟原子，而与此相对，后者具有2个氟原子，两者在这一点上不同。后者的IC50值与前者相比，约上升10倍。如果比较例8的化合物与实施例l一6的化合物进行比较，则前者在吡啶上的取代基为三氟甲基，而与此相对，后者为2,2,2-三氟乙氧基，两者仅在这一点上不同。后者与前者相比，肝S9残存率改善为约1.5倍，另外IC5。值也改善为约50倍。如果比较例7和比较例9的化合物与实施例l一8的化合物进行比较，则实施例l一8的化合物作为苯基上的取代基具有2个氟原子和1个2,2,2-三氟乙氧基，而与此相对，比较例7的化合物仅具有1个三氟甲基，在这一点上不同，另外，比较例9的化合物仅具有1个氟原子和1个三氟甲基，在这一点上不同。但是，实施例l一8的化合物与比较例7和比较例9的化合物相比，肝S9残存率改善为约1.4倍至1.7倍，另外IQo值也改善为约3倍至11倍。如果比较例13的化合物与实施例l一l的化合物进行比较，则前者在苯基上仅具有l个氟原子，而与此相对，后者具有2个氟原子，在这一点上不同。后者与前者相比，ICs。值上升至约5倍，是本领域技术人员也不能预想的惊人结果。在由通式[l]表示的化合物、特别是实施例1-1至1-10的化合物，是具有卓越的VR1抑制活性、并且兼具优异的肝S9中的代谢稳定性和/或高膜透过性的化合物。因此，在由通式[l]表示的本发明化合物中包含的实施例l一l至1—10的化合物，不仅在作为VR1活性抑制剂的有效性上作为显著优异的药品是有用的，而且作为在难以受到氧化代谢、具有作用的持续性的方面，在具有高吸收性的方面也显著优异的药品也是有用的。因此，这些化合物不仅在作为VR1活性抑制剂的有效性上作为显著优异的药品是有用的，而且可以期待作为在难以受到氧化代谢、具有作用的持续性的方面、以及在具有高吸收性的方面也显著优异的药品的实用化。产业上利用的可能性本发明的3，4-二氢苯并瞎、嗪化合物，由于有效抑制香草酸受体1型(VR1)的活性，因此，作为疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、神经障碍性疼痛、慢性关节风湿痛、神经痛、神经病变、痛觉过敏症、偏头痛、关节痛、急性带状疱疹后神经痛、带状疱疹后神经痛、慢性带状疱疹后神经痛、术后神经痛、癌性疼痛、炎症性疼痛、间质性膀胱炎、外伤后神经痛、糖尿病性神经病变、神经变性疾病、脑中风、缺血症、神经损伤症、神经性皮肤疾病、炎症性疾病、瘙痒症、过敏性鼻炎、中风、过敏性肠综合征、哮喘、慢性阻塞性肺疾患、皮炎、粘膜炎、胃，十二指肠溃疡、炎症性肠综合征、膀胱过敏症、膀胱过度活动型尿频、以及膀胱过度活动型尿失禁等疾病的治疗药和/或预防药是有效的。权利要求1.由下述通式[1]表示的3，4-二氢苯并噁嗪化合物或其在药学上允许的盐，式中，X为(1)氮原子、或(2)CR3；R1为(1)氢原子、或(2)卤原子，当X为CR3时，R1为卤原子；R2为可被选自下述组中的相同或不同的1～5个取代基取代的C1-6烷氧基，所述组为(1)卤原子、或(2)羟基；R3为卤原子。2.如权利要求1所述的3，4-二氢苯并隨嗪化合物或其在药学上允许的盐，其特征在于，选自1)(8)-4-(5-甲基吡啶-2-基)-3-羟甲基-^(4-叔丁氧基-3，5-二氟苯基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]瞎、嗪-8-氨甲酰、2)(S)-4-(5-甲基吡啶-2-基)-3-羟甲基-N-(3，5-二氟-4-异丙氧基苯基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗯嗪-8-氨甲酰、3)(S)-4-(5-甲基吡啶-2-基)-3-羟甲基-N-(3,5-二氟-4-乙氧苯基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]嗯嗪-8-氨甲酰、4)(8)-4-(5-甲基吡啶-2-基)-3-羟甲基->1-[2-(2，2-二甲基丙氧基)吡啶-5-基]-3，4-二氢-2H-苯并[1,4]隨嗪-8-氨甲酰、5)(S)-4-(5-甲基吡啶-2-基)-3-羟甲基-N-(2-叔丁氧基吡啶-5-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]隨嗪-8-氨甲酰、6)(S)-4-(5-甲基吡啶-2-基)-3-羟甲基-N-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)卩比啶-5-基〗-3，4-二氢-2H-苯并[1,4]隨嗪-8-氨甲酰、7)(S)-4-(5-甲基吡啶-2-基)-3-羟甲基-N-(2-异丁氧基吡啶-5-基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]螺嗪-8-氨甲酰、8)(S)-4-(5-甲基吡啶-2-基)-3-羟甲基-N-[3,5-二氟-4-(2，2,2-三氟乙氧基)苯基]-3，4-二氢-2H-苯并[1,4]嗯嗪-8-氨甲酰、9)(S)-4-(5-甲基吡啶-2-基)-3-羟甲基-N-[3，5-二氟-4-(2-羟基-2-甲基丙氧基)苯基]-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗨嗪-8-氨甲酰、以及10)(S)-4-(5-甲基吡啶-2-基)-3-羟甲基-N-[3,5-二氟-4-(l，l-二甲基-2-羟基乙氧基)苯基]-3,4-二氢-2H-苯并[1，4]隨嗪-8-氨甲酰。3.医药组合物，其特征在于，含有权利要求1或2所述的3,4-二氢苯并隨嗪化合物或其在药学上允许的盐，以及在药学上允许的载体。4.医药组合物，其特征在于，含有权利要求l或2所述的3，4-二氢苯并隨、嗪化合物或其在药学上允许的盐、以及在药学上允许的载体，用于治疗和/或预防选自疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、神经障碍性疼痛、慢性关节风湿痛、神经痛、神经病变、痛觉过敏症、偏头痛、关节痛、急性带状疱疹后神经痛、带状疱疹后神经痛、慢性带状疱疹后神经痛、术后神经痛、癌性疼痛、炎症性疼痛、间质性膀胱炎、外伤后神经痛、糖尿病性神经病变、神经变性疾病、脑中风、缺血症、神经损伤症、神经性皮肤疾病、炎症性疾病、瘙痒症、过敏性鼻炎、中风、过敏性肠综合征、哮喘、慢性阻塞性肺疾病、皮炎、粘膜炎、胃，十二指肠溃疡、炎症性肠综合征、膀胱过敏症、尿频以及尿失禁中的疾病。5.医药组合物，其特征在于，含有权利要求1或2所述的3,4-二氢苯并赚嗪化合物或其在药学上允许的盐、以及在药学上允许的载体，用于治疗和/或预防疼痛。6.如权利要求5所述的医药组合物，其特征在于，疼痛为急性疼痛、慢性疼痛、神经障碍性疼痛、慢性关节风湿痛、神经痛、神经病变、痛觉过敏症、偏头痛、关节痛、急性带状疱疹后神经痛、带状疱疹后神经痛、慢性带状疱疹后神经痛、术后神经痛、癌性疼痛、炎症性疼痛、间质性膀胱炎、外伤后神经痛、糖尿病性神经病变或神经变性疾病。7.辣椒素受体1型(VR1)活性抑制剂，其特征在于，含有权利要求1或2所述的3,4-二氢苯并嗨嗪化合物或其在药学上允许的盐，以及在药学上允许的载体。8.—种选自疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、神经障碍性疼痛、慢性关节风湿痛、神经痛、神经病变、痛觉过敏症、偏头痛、关节痛、急性带状疱疹后神经痛、带状疱疹后神经痛、慢性带状疱疹后神经痛、术后神经痛、癌性疼痛、炎症性疼痛、间质性膀胱炎、外伤后神经痛、糖尿病性神经病变、神经变性疾病、脑中风、缺血症、神经损伤症、神经性皮肤疾病、炎症性疾病、瘙痒症、过敏性鼻炎、中风、过敏性肠综合征、哮喘、慢性阻塞性肺疾患、皮炎、粘膜炎、胃，十二指肠溃疡、炎症性肠综合征、膀胱过敏症、尿频以及尿失禁中的疾病的治疗方法和/或预防方法，其特征在于，给予药学上有效量的权利要求1或2所述的3，4-二氢苯并隨嗪化合物或其在药学上允许的盐。9.一种疼痛的治疗方法和/或预防方法，其特征在于，给予药学上有效量的权利要求1或2所述的3，4-二氢苯并嗯嗪化合物或其在药学上允许的盐。10.如权利要求9所述的治疗方法和/或预防方法，其特征在于，疼痛为急性疼痛、慢性疼痛、神经障碍性疼痛、慢性关节风湿痛、神经痛、神经病变、痛觉过敏症、偏头痛、关节痛、急性带状疱疹后神经痛、带状疱疹后神经痛、慢性带状疱疹后神经痛、术后神经痛、癌性疼痛、炎症性疼痛、间质性膀胱炎、外伤后神经痛、糖尿病性神经病变或神经变性疾病。11.商品套包，其特征在于，包括权利要求36中任一项所述的医药组合物、以及关于该医药组合物的说明书，所述说明书记载了在选自疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、神经障碍性疼痛、慢性关节风湿痛、神经痛、神经病变、痛觉过敏症、偏头痛、关节痛、急性带状疱疹后神经痛、带状疱疹后神经痛、慢性带状疱疹后神经痛、术后神经痛、癌性疼痛、炎症性疼痛、间质性膀胱炎、外伤后神经痛、糖尿病性神经病变、神经变性疾病、脑中风、缺血症、神经损伤症、神经性皮肤疾病、炎症性疾病、瘙痒症、过敏性鼻炎、中风、过敏性肠综合征、哮喘、慢性阻塞性肺疾患、皮炎、粘膜炎、胃，十二指肠渍疡、炎症性肠综合征、膀胱过敏症、尿频以及尿失禁中的疾病的治疗和/或预防的用途中可以使用、或应该使用该医药组合物。12.权利要求1或2所述的3,4-二氢苯并隨嗪化合物或其在药学上允许的盐在制造用于选自权利要求4中所述的疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、神经障碍性疼痛、慢性关节风湿痛、神经痛、神经病变、痛觉过敏症、偏头痛、关节痛、急性带状疱疹后神经痛、带状疱疹后神经痛、慢性带状疱疹后神经痛、术后神经痛、癌性疼痛、炎症性疼痛、间质性膀胱炎、外伤后神经痛、糖尿病性神经病变、神经变性疾病、脑中风、缺血症、神经损伤症、神经性皮肤疾病、炎症性疾病、瘙痒症、过敏性鼻炎、中风、过敏性肠综合征、哮喘、慢性阻塞性肺疾患、皮炎、粘膜炎、胃，十二指肠溃疡、炎症性肠综合征、膀胱过敏症、尿频以及尿失禁中的疾病的治疗和/或预防的医药组合物中的应用。13.权利要求1或2所述的3，4-二氢苯并嗯嗪化合物或其在药学上允许的盐在制造用于权利要求5或6所述的疼痛的治疗和/或预防的医药组合物中的应用。14.如权利要求13所述的3,4-二氢苯并U恶嗪化合物或其在药学上允许的盐的应用，其特征在于，疼痛为急性疼痛、慢性疼痛、神经障碍性疼痛、慢性关节风湿痛、神经痛、神经病变、痛觉过敏症、偏头痛、关节痛、急性带状疱疹后神经痛、带状疱疹后神经痛、慢性带状疱疹后神经痛、术后神经痛、癌性疼痛、炎症性疼痛、间质性膀胱炎、外伤后神经痛、糖尿病性神经病变或神经变性疾病。15.—种药品，由以下两者的组合构成，所述两者为含有权利要求1或2所述的3,4-二氢苯并隨嗪化合物或其在药学上允许的盐、以及在药学上允许的载体而构成的医药组合物；选自抗病毒剂、抗抑郁药、抗痉挛药、抗心律不齐药、局部麻醉剂、麻醉剂、N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂、肾上腺皮质类固醇、神经传导阻滞剂、非甾体消炎镇痛药、麻醉药品、拮抗性镇痛药、OC2肾上腺素受体激动剂、外用药、钙通道拮抗剂、钾通道开放剂和解热剂中的l种以上的药剂。16.权利要求1或2所述的3，4-二氢苯并鹏嗪化合物或其在药学上允许的盐在制造权利要求15所述的药品中的应用。17.选自疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、神经障碍性疼痛、慢性关节风湿痛、神经痛、神经病变、痛觉过敏症、偏头痛、关节痛、急性带状疱疹后神经痛、带状疱疹后神经痛、慢性带状疱疹后神经痛、术后神经痛、癌性疼痛、炎症性疼痛、间质性膀胱炎、外伤后神经痛、糖尿病性神经病变、神经变性疾病、脑中风、缺血症、神经损伤症、神经性皮肤疾病、炎症性疾病、瘙痒症、过敏性鼻炎、中风、过敏性肠综合征、哮喘、慢性阻塞性肺疾患、皮炎、粘膜炎、胃，十二指肠溃疡、炎症性肠综合征、膀胱过敏症、尿频以及尿失禁中的疾病的治疗方法和/或预防方法，其特征在于，将选自抗病毒剂、抗抑郁药、抗痉挛药、抗心律不齐药、局部麻醉剂、麻醉剂、N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂、肾上腺皮质类固醇、神经传导阻滞剂、非甾体消炎镇痛药、麻醉药品、拮抗性镇痛药、OC2肾上腺素受体激动剂、外用药、钙通道拮抗剂、钾通道开放剂和解热剂中的1种以上的药剂，与在药学上有效量的权利要求1或2所述的3,4-二氢苯并隨嗪化合物或其在药学上允许的盐进行并用。18.—种疼痛的治疗方法和/或预防方法，其特征在于，将权利要求1或2所述的3,4-二氢苯并隨嗪化合物或其在药学上允许的盐的给予，与选自针灸、经皮电针刺激疗法、经皮电神经刺激疗法、点刺激镇痛疗法、末梢神经刺激疗法、脊柱电刺激、电痉挛疗法、激光治疗以及低频率疗法中的刺激镇痛疗法进行并用。19.一种术后疼痛的治疗方法和/或预防方法，其特征在于，在进行选自瘢痕切除术、神经冷冻凝固术、末梢神经切除术、脊髓后根切除术、交感神经切除术、脊髓后根入区破坏术、脊髓丘脑外侧束切断术和额叶切除术中的外科手术后，给予权利要求1或2所述的3,4-二氢苯并隨嗪化合物或其在药学上允许的盐。全文摘要本发明的3，4-二氢苯并噁嗪化合物由下述式[1](式中，X为氮原子或CR³；R¹为氢原子或卤原子；R²为可被选自卤原子和羟基中的相同或不同的1～5个取代基取代的C1-6烷氧基；R³为卤原子。但当X为CR³时，R¹为卤原子)表示。这些化合物对于疼痛等与香草酸受体1型(VR1)活性相关的疾病的治疗是有效的。文档编号A61K45/00GK101351462SQ200680050068公开日2009年1月21日申请日期2006年12月22日优先权日2005年12月28日发明者古贺义久,堀义和,山崎贵之,松本龙弥,矢田伸二,近藤涉,阪田昌弘申请人:日本烟草产业株式会社