作为hdl-胆固醇升高剂的3-吡啶甲酰肼类的制作方法
【专利摘要】本发明涉及下式的化合物，其中R1至R5如说明书和权利要求书中所定义，以及涉及其药用盐，其制备，包含其的组合物及其作为药物的用途，所述药物用于治疗和/或预防可以用HDL-胆固醇升高剂治疗的疾病，如特别是异常脂血症，动脉粥样硬化和心血管疾病。
【专利说明】作为HDL-胆固醇升高剂的3-吡啶甲酰肼类
发明领域
[0001]本发明涉及作为HDL-胆固醇升高剂的3-吡啶甲酰肼类化合物，其制备，包含其的组合物及其作为治疗活性物质的用途。
[0002]本发明的化合物是HDL-胆固醇升高剂并且因此可以用于治疗性和/或预防性治疗疾病和障碍如异常脂血症(dyslipidemia),动脉粥样硬化(atherosclerosis)和心血管疾病(cardiovascular diseases)。
[0003]动脉粥样硬化及其相关冠心病是工业化世界中死亡的一个主导病因。冠心病的发病风险已被证实与某些血浆脂质水平强烈相关联。脂质通过脂蛋白在血液中被转运。脂蛋白的一般结构是中性脂质(甘油三酯和胆固醇酯)的核心和极性脂质(磷脂和非酯化胆固醇)的外壳。存在3种不同类别的具有不同 核心脂质含量的血浆脂蛋白:低密度脂蛋白(LDL)，其富含胆固醇酯(CE);高密度脂蛋白(HDL)，其也富含胆固醇酯(CE);和极低密度脂蛋白(VLDL)，其富含甘油三酯(TG)。不同脂蛋白可以基于它们不同的漂浮密度或尺寸被分开。
[0004]高LDL-胆固醇(LDL-C)和甘油三酯水平是正相关的，而高HDL-胆固醇(HDL-C)水平与心血管疾病发病风险是负相关的。
[0005]不存在完全满意的HDL-升高疗法。尼克酸(niacin)可以显著升高HDL，但具有降低顺应性的严重耐受性问题。纤维酸(fibrates)和HMG CoA还原酶抑制剂仅不大地(10-12%)升高HDL-胆固醇。因此，对于良好耐受的可以显著升高血浆HDL水平的药剂存在明显未满足的医学需要。
[0006]因此，HDL-胆固醇升高剂可以用作这样的药物，该药物用于治疗和/或预防动脉粥样硬化(atherosclerosis),外周血管疾病(peripheral vascular disease),异常脂血症(dyslipidemia),高 β 脂蛋白血症(hyperbetalipoproteinemia),低 α 脂蛋白血症(hypoalphalipoproteinemia),高胆固醇血症(hypercholesterolemia),高甘油三酯血症(hypertriglyceridemia),家族性高胆固醇血症(familial hypercholesterolemia),心血管病症(cardiovascular disorders),绞痛(angina),缺血(ischemia),心脏缺血(cardiac ischemia),卒中(stroke),心肌梗死(myocardial infarction),再灌注损伤(reperfusion in jury),血管成形再狭窄(angioplastic restenosis),高血压(hypertension),和糖尿病的血管并发症(vascular complications of diabetes),血糖控制的改善(improvement of glycemic control),肥胖症(obesity)或内毒素血症(endotoxemia)。
[0007]另外，HDL-胆固醇升高剂可以与另一种化合物组合使用，所述化合物是HMG-CoA还原酶抑制剂，微粒体甘油三酯转移蛋白(MTP)/ApoB分泌抑制剂，PPAR活化剂，胆汁酸再摄取抑制剂，胆固醇酯转移蛋白(CETP)抑制剂，胆固醇吸收抑制剂，胆固醇合成抑制剂，纤维酸，尼克酸，含有尼克酸或其他HM74a激动剂的制剂，离子交换树脂，抗氧化剂，ACAT抑制剂或胆汁酸螯合剂。
[0008]因此本发明的目的是提供作为有效HDL-胆固醇升高剂的化合物。已发现，本发明的式I化合物对于治疗和/或预防可以用HDL-胆固醇升高剂治疗的疾病和障碍非常有用，即式I化合物尤其可用于治疗和/或预防异常脂血症，动脉粥样硬化和心血管疾病。本发明的目的还在于提供这样的化合物，所述化合物在升高HDL-浓度的治疗活性浓度下不会与CBl受体相互作用。这是由于CBl受体配体会使HDL-胆固醇升高剂的治疗效用受损，因为CBl受体的激动剂和拮抗剂二者都具有导致副作用的潜力。
[0009]发明详述
[0010]除非另有指明，阐明以下定义用于举例说明和限定本文中用来描述发明的各种术语的含义和范围。
[0011]在本说明书中，术语“低级”用来指由一至七个，特别是一至四个碳原子构成的基
团。
[0012]术语“此发明的化合物”和“本发明的化合物”是指式I化合物及其立体异构体、溶剂化物或盐(例如，药用盐)。
[0013]术语“烷基”，单独或与其他基团组合地，是指一至二十个碳原子，特别是一至十六个碳原子，更特别是一至十个碳原子的支链或直链一价饱和脂肪族烃基。
[0014]术语“低级烷基”或“Cu-烷基”，单独或组合地，表示具有I至7个碳原子的直链或支链烷基，特别是具有I至6个碳原子的直链或支链烷基，并且更特别是具有I至4个碳原子的支链或支链烷基。直链和支链CV7烷基的实例是甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，叔丁基，异构戍基，异构己基和异构庚基，特别是甲基，乙基，丙基，异丙基和叔丁基。
[0015]术语“低级烷氧基”或“(V7-烷氧基”是指基团R’ -O-,其中R’是低级烷基并且术语“低级烷基”具有之前给出的含义。低级烷氧基的实例是甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基和叔丁氧基，特别是甲氧基。
[0016]术语“低级烷氧基烷基”或“Ci_7_烷氧基_。卜7_烷基”是指如上所定义的低级烷基，其被如上所定义的低级烷氧基单取代或多取代。低级烷氧基烷基的实例是例如-CH2-O-CH3，-CH2-CH2-O-CH3, -CH2-O-CH2-CH3和本文中具体例举的那些基团。更特别地，低级烷氧基烷基是甲氧基乙基。
[0017]术语羟基是指基团-0H。
[0018]术语“低级羟基烷基”或“羟基-Cu-烷基”是指如上所定义的低级烷基，其中所述低级烷基的氢原子中的至少一个被羟基替代。这之中特别关注的低级羟基烷基是羟甲基或
羟乙基。
[0019]术语“环烷基”或“C3_7-环烷基”表示含有3至7个碳原子的饱和碳环基团，如环丙基，环丁基，环戊基，环己基或环庚基。
[0020]术语“低级环烷基烷基”或“C3_7_环烷基-CV7-烷基”是指如上所定义的低级烷基，其中所述低级烷基的氢原子之中的至少一个被环烷基代替。在低级环烷基烷基之中，特别关注的是环丙基甲基。
[0021]术语“卤素”是指氟，氯，溴和碘，其中氟，氯和溴是特别关注的。更特别地，卤素是指氟和氯。
[0022]术语“低级卤代烷基”或“卤素-Cf烷基”是指这样的低级烷基，其被卤素，特别是被氟或氯，最特别是被氟一次或多次取代。低级卤代烷基的实例是例如_CF3, -CHF2, -CH2CI，-CH2CF3,-CH(CF3)2,-CF2-CF3,-CH2-CH2-CF3,-CH(CH3)-CF3 以及本文中具体例举的基团。特别关注的是基团三氟甲基(-CF3)和2，2，2_三氟乙基(-CH2CF3)。
[0023]术语“低级卤代烷氧基”或“卤素-Cu-烷氧基”是指如上定义的低级烷氧基，其中所述低级烷氧基的氢原子中的至少一个被卤素原子，特别是氟或氯，最特别是氟替代。在低级卤代烷氧基之中，特别关注的是三氟甲氧基，二氟甲氧基，氟甲氧基和氯甲氧基，更特别是二氟甲氧基。
[0024]术语氨基是指基团-NH2。
[0025]术语“氰基”是指基团-CN。
[0026]术语“叠氮基”是指基团-H3。
[0027]术语“低级烷氧基羰基”或“Cu-烷氧基羰基”是指基团-C00R，其中R是低级烷基并且术语“低级烷基”具有之前给出的含义。特别关注的低级烷氧基羰基基团是甲氧基羰基或乙氧基擬基。
[0028]术语“低级烷基羰基”或“Cu-烷基羰基”是指基团-C0R，其中R是低级烷基并且术语“低级烷基”具有之前给出的含义。特别关注的低级烷基羰基基团是乙酰基。
[0029]术语“亚磺酰基”是指基团-S (O) _。
[0030]术语“磺酰基”是指基团-S (O) 2_。
[0031]术语“低级烷基磺酰基”或“(V7-烷基磺酰基”是指基团-S (O)2-R,其中R是如上定义的低级烷基。特别关注的低级烷基磺酰基是甲基磺酰基。
[0032]术语“杂芳基”是指芳族5-或6-元环，其可以包含一个，两个或三个选自N、O和S中的原子。杂芳基的实例是例如呋喃基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，哒嗪基，噻吩基，异卩恶唑基，噻唑基，异噻唑基，噻二唑基，卩恶唑基，咪唑基，吡唑基，三唑基，嚷二唑基，囉三唑基，四唑基，五唑基，或吡咯基。术语“杂芳基”还包括包含两个5-或6-元环的双环基，其中一个或两个环是芳族的并且可以含有一个，两个或三个选自氮、氧或硫中的原子，如喹啉基，异喹啉基，噌啉基，吡唑并[l，5_a]吡啶基，咪唑并[l，2_a]吡啶基，喹喔啉基，苯并噻唑基，苯并三唑基，吲哚基，吲唑基，和3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][l，4]噁嗪基。特别关注的杂芳基是异卩恶唑基，吡唑基，B恶二唑基，噻唑基，吡啶基，哒嗪基，嘧啶基和吡嗪基。更特别地，杂芳基是吡啶基或哒嗪基。
[0033]术语“杂环基”是指饱和或部分不饱和的3_，4_，5_，6-或7_元环，其包含一个,两个或三个选自N、0和S的杂原子。杂环的实例包括哌啶基，哌嗪基，氮杂环丁烷基，氮杂草基(az印inyl)，吡咯烷基，吡唑烷基，咪唑啉基，咪唑烷基卩唑烷基，异卩恶唑烷基，吗啉基，噻唑烷基，异噻唑烷基，环氧乙烷基，噻二唑基烷基(thiadiazolylidinyl)，氧杂环丁烷基，二氧杂环戊烷基(dioxolanyl)，二氢呋喃基，四氢呋喃基，二氢吡喃基，四氢吡喃基，和硫代吗琳基。特别关注的是喊唳基和四氧批喃基。
[0034]术语“低级杂环基烷基”或“杂环基-Cu-烷基”是指如上定义的低级烷基，其中所述低级烷基的氢原子中的至少一个被如上定义的杂环基替代。
[0035]术语“氧代”是指杂环基或杂芳基环的C-原子可以被=0取代，由此意味着所述杂环基或杂芳基环可以含有一个或多个羰基(-CO-)基团。
[0036]“异构形式”是表征为具有相同分子式但性质或它们原子的键接顺序或它们原子在空间的排布不同的化合物的所有形式。特别地，所述异构形式在它们的原子在空间上的排布上不同并且也可以称为“立体异构体”。彼此不为镜像的立体异构体称为“非对映异构体”，并且为不重叠镜像的立体异构体称为“对映体”，或有时称为光学异构体。键接至4个不等同取代基的碳原子称为“手性中心”。
[0037]术语“药用”表示材料可用于制备药物组合物的属性，所述药物组合物通常是安全的、无毒的，并且不是生物学或其他方面不期望的，且对于兽医以及人制药用途是可接受的。
[0038]术语"药用盐"是指那些盐，其保持游离碱或游离酸的生物学效力和性质，并且其不具有不期望的任何自身性质。所述盐与无机酸形成，所述无机酸如盐酸，氢溴酸，硫酸，硝酸，磷酸等，特别是盐酸，和有机酸形成，所述有机酸如甲酸，乙酸，丙酸，乙醇酸，丙酮酸，草酸，马来酸，丙二酸，水杨酸，琥珀酸，富马酸，酒石酸，柠檬酸，苯甲酸，肉桂酸，扁桃酸，甲磺酸，乙磺酸，对甲苯磺酸，水杨酸，N-乙酰基半胱氨酸等。因此，优选的“药用盐”包括式I化合物的乙酸盐、溴化物、氯化物、甲酸盐、富马酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、草酸盐、磷酸盐、硫酸盐、酒石酸盐和甲苯磺酸盐。另外，药用盐可以由将无机碱或有机碱加入到游离酸中制备。衍生自无机碱的盐包括但不限于钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、钙盐、镁盐等。衍生自有机碱的盐包括但不限于伯胺、仲胺和叔胺、取代胺包括天然取代胺、环状胺和碱性离子交换树脂，如异丙基胺、三甲基胺、二乙基胺、三乙基胺、三丙基胺、乙醇胺、二乙基胺、赖氨酸、精氨酸、N-乙基哌啶、哌啶、哌嗪等的盐。式I的化合物也可以以两性离子的形式或水合物的形式存在。特别优选的式I化合物的药用盐是盐酸盐。
[0039]本发明涉及下式的化合物
【权利要求】
1.式I化合物，
2.根据权利要求1的式I化合物，其中R1选自由以下各项组成的组:C3_7-环烷基，c3-7_环烷基-CV7-烷基和卤素烷基。
3.根据权利要求1或2的式I化合物，其中R2是苯基，所述苯基是未取代的或被一个，两个或三个选自由以下各项组成的组中的基团取代:氢，Cw-烷基，(V7-烷氧基，卤素，卤素-C1--烷基，1-- -Ch-烷氧基，氨基，叠氮基和氰基，或R2是C3_7-环烷基。
4.根据权利要求1至3的式I化合物，其中R2是苯基，所述苯基是未取代的或被一个，两个或三个选自由以下各项组成的组中的基团取代:氢，Cw-烷基，CV7-烷氧基，卤素，卤素-C1--烷基，1-- -Ch-烷氧基，氨基，叠氮基和氰基。
5.根据权利要求1至3的式I化合物，其中R2是C3_7-环烷基。
6.根据权利要求1或2的式I化合物，其中R2是杂环基，所述杂环基具有3至7个环原子，包含一个，两个或三个选自N、O和S的杂原子并且是未取代的或被Cu-烷氧基羰基基团取代。
7.根据权利要求1至6中任一项的式I化合物，其中R3是氢。
8.根据权利要求1至7中任一项的式I化合物，其中R4和R5连同它们连接的氮原子一起形成4_，5_，6-或7-元杂环，所述杂环任选地含有另外的选自氮、氧、硫、亚磺酰基和磺酰基的杂原子或基团，所述杂环是未取代的或被一个，两个或三个独立地选自以下各项的基团取代:(；_「烷基，羟基，氧代，羟基-CV7-烷基，C1^7-烷氧基，C1^7-烷氧基-Ch-烷基，杂环基-Ch-烷基，CV7-烷基羰基和CV7-烷基磺酰基。
9.根据权利要求1至8中任一项的式I化合物，其中R4和R5连同它们连接的氮原子一起形成选自由以下各项组成的组中的杂环:氮杂环丁烷基，吡咯烷基，囉唑烷基，哌啶基，哌嗪基，吗啉基和1，1- 二氧代-4-硫代吗啉基，所述杂环是未取代的或被一个，两个或三个独立地选自以下各项的基团取代Α_7-烷基，羟基，氧代，羟基-Cf烷基，CV7-烷氧基，CV7-烷氧基-CV7-烷基，杂环基-Cu-烷基，C1^7-烷基羰基和CV7-烷基磺酰基。
10.根据权利要求1至9中任一项的式I化合物，其中R4和R5连同它们连接的氮原子一起形成选自哌啶基和哌嗪基的杂环，所述杂环被羟基和羟基-(V7-烷基取代。
11.根据权利要求1至7中任一项的式I化合物，其中 R4是氢或CV7-烷基，并且 R5选自由以下各项组成的组:氢， 卤素-Cp7-烷基，羟基_。卜7_烷基，C^7-烷氧基擬基， 苯基，所述苯基是未取代的或被一个，两个或三个选自由以下各项组成的组中的基团取代:-C1-7-烷基，1?素，1-- -C1-?-烷基和氰基， 杂芳基，所述杂芳基是未取代的或被一个或两个选自由以下各项组成的组中的基团取代:-C1-7-烷基，--素和--素-C1-?-烷基；和 杂芳基-CV7-烷基，所述杂芳基-Ch-烷基是未取代的或被一个或两个选自由以下各项组成的组中的基团取代:Ch_烷基，--素和--素-。卜7-烷基。
12.根据权利要求1至7或11中任一项的式I化合物，其中R4是氢或甲基并且R5选自由以下各项组成的组:氢，。卜7_烷基,羟基_。卜7_烷基,苯基,4-氟苯基,吡啶-4-基甲基和6_氣咕嚷-3-基。
13.根据权利要求1的式I化合物,其中R1选自由以下各项组成的组=CV7-烷基， C3-7_环烷基， C3-7_环烷基-Cu-烷基， 羟基-CV7-烷基， C^7-烷氧基-。卜7_烷基，和 卤素-Cp7-烷基； R2是苯基，所述苯基是未取代的或被一个，两个或三个选自由以下各项组成的组中的基团取代=C1--烷基，C^7-烷氧基，1?素，1-- -Ch-烷基，1-- -Ch7-烷氧基，氨基，叠氮基和氰基，或 C3-T-环烷基； R3是氢， R4是氢或CV7-烷基， 或者R3和R4是-(CH2)3-并且连同它们连接的氮原子一起形成5-元杂环， R5选自由以下各项组成的组:氢， 卤素-Cp7-烷基，羟基-(V7-烷基，C^7-烷氧基擬基， 苯基，所述苯基是未取代的或被一个，两个或三个选自由以下各项组成的组中的基团取代:(^_7-烷基，--素和素-CV7-烷基，和 杂芳基，所述杂芳基是未取代的或被一个或两个选自由以下各项组成的组中的基团取代:(^_7-烷基，--素和素-CV7-烷基； 或者R4和R5连同它们连接的氮原子一起形成4_，5_，6-或7-元杂环， 所述杂环任选地含有另外的选自氮、氧、硫、亚磺酰基和磺酰基的杂原子或基团， 所述杂环是未取代的或被一个，两个或三个独立地选自以下各项的基团取代:(^7-烷基，羟基，羟基-C^7-烷基，C^7-烷氧基，C^7-烷氧基-(V7-烷基，杂环基-(V7-烷基，C^7-烧基羰基和Ci_7-烷基磺酰基； 或其药用盐。
14.根据权利要求1的式I化合物，其选自由以下各项组成的组: 5-(4-氣苯基)-6-(2,2,2- 二氣乙氧基)-N' -(2,2,2- 二氣乙基)-3-吡唳甲酸餅， 5- (4-氯苯基)-N-吗啉代-6- (2,2,2-三氟乙氧基)-3-吡啶甲酰胺， 5-(4-氯-苯基)-N-(I，1- 二氧代-4-硫代吗啉基)-6-(2,2, 2-三氟-乙氧基)-3-吡啶甲酰胺， 2~[ (5- (4-氣苯基)-6- (2,2,2- 二氣乙氧基)_3_吡唳基)擬基]_吡唑烧-1-甲酸叔丁酯， 5-(4-氯-苯基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-3-吡啶甲酸N'-甲基-N'-苯基-酰肼， 5-(4-氯苯基)-N-(4-羟基哌啶-1-基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)_3_吡啶甲酰胺， 5- (4-氯苯基)-N- (5-(吗啉代甲基)-2-氧代唔唑烷-3-基)-6- (2，2，2-三氟乙氧基)-3_吡啶甲酰胺， 5-(4-氯苯基)-N' -(6-氯哒嗪-3-基)-N'-甲基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-3-吡啶甲酰肼，5- (4-氯-3-氟苯基)-6- (2,2,2- 二氟乙氧基)-3_批P定甲酸餅， 5- (4-氯苯基)-6-(环丙基甲氧基)-N- (4-羟基哌啶-1-基)-3-吡啶甲酰胺， 5-(4-氯苯基)-6-环丁氧基-N-(4-羟基哌啶-1-基)-3-吡啶甲酰胺， 5-环己基-N- (4-羟基哌啶-1-基)-6- (2，2，2-三氟乙氧基)-3-吡啶甲酰胺， 5- (4-氯苯基)-N- (4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)-6- (2，2，2-三氟乙氧基)-3-吡啶甲酰胺， 5-环戊基-N-吗啉代-6- (2,2,2-三氟乙氧基)-3-吡啶甲酰胺， 5-环戊基-N- (2-氧代吡咯烷-1-基)-6- (2，2，2-三氟乙氧基)-3-吡啶甲酰胺， N' -(6-氯哒嗪-3-基)-5-环戊基-N'-甲基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-3-吡啶甲酰肼， (S)-5-环戊基-N-(2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-3-吡啶甲酰胺， 5-环戊基-N'-甲基-N'-苯基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-3-吡啶甲酰肼， 5-环己基-N-吗啉代-6- (2,2,2-三氟乙氧基)-3-吡啶甲酰胺， 5-环己基-N'-甲基-N'-苯基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-3-吡啶甲酰肼， 5-环己基-N-(吡咯烷-1-基)-6- (2，2，2-三氟乙氧基)-3-吡啶甲酰胺，` N1-(6-氯哒嗪-3-基)-5-环己基-N'-甲基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-3-吡啶甲酰肼， 5-环己基-N-(⑶-2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-6- (2，2，2-三氟-乙氧基)-3-吡啶甲酰胺， 5-(4-氯苯基)-N-(4-(2-羟基乙基)哌啶-1-基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-3-吡啶甲酰胺， 5-(4-氯苯基)-N-(4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-3-吡啶甲酰胺， 5- (4-氯苯基)-N- (4-(羟基甲基)哌啶-1-基)-6- (2，2，2-三氟乙氧基)-3-吡啶甲酰胺， 5- (4-氯苯基)-N- (4-甲基-3-氧代哌嗪-1-基)-6- (2，2，2-三氟乙氧基)-3-吡啶甲酰胺， 5-(4-氯苯基)-N' -(3-羟基丙基)-N'-甲基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-3-吡啶甲酰肼，5-(4-氯苯基)-N- (3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-6- (2，2，2-三氟乙氧基)-3-吡啶甲酰胺， 5-环丙基-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-烟酸N'-甲基-N'-苯基-酰肼， 5-环丙基-N- (I，1- 二氧代-1 λ 6-硫代吗啉-4-基)-6- (2，2，2-三氟-乙氧基)-烟酰胺， 5-环丙基-N-吗啉-4-基-6- (2，2，2-三氟-乙氧基)-烟酰胺，5-环丙基-N- ((S) -2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-6- (2，2，2-三氟-乙氧基)-烟酰胺，5-环丙基-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-烟酸N' -(4-氟-苯基)-N'-甲基-酰肼，5-(四氢-吡喃-4-基)-6-(2，2，2_三氟-乙氧基)-烟酸N'-甲基-N'-苯基-酰肼， 5- (4-氰基-苯基)-N- (4-羟基-哌啶-1-基)-6- (2，2，2-三氟-乙氧基)-烟酰胺， 5- (4-氰基-苯基)-N-吗啉-4-基-6- (2，2，2-三氟-乙氧基)-烟酰胺， 5-(4-氰基-苯基)-N-[4-(2-羟基-乙基)_哌啶-1-基]-6-(2，2,2-三氟-乙氧基)_烟酰胺， 5-[4-(2-羟基-乙基)-哌啶-1-基氨基甲酰基]-2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-3'，4/，5'，6'-四氢-2' H-[3，4']联吡啶-1'-甲酸叔丁酯， 5-[N' -(4-氣-苯基)-N ' _甲基-餅基擬基]_2-(2, 2, 2-二氣-乙氧基)-3' , 41 ,5'，6'-四氢-2' H-[3，4']联吡啶-1'-甲酸叔丁酯， 5-环丙基-6-环丙基甲氧基-烟酸N' -(4-氟-苯基)-N'-甲基-酰肼， 5-环丙基-6-环丙基甲氧基-烟酸N' -(4-氟-苯基)-N'-甲基-酰肼， 5-环丙基-6-环丙基甲氧基-烟酸N'-甲基-N'-苯基-酰肼， 5-环丙基-N- ((2R，6S) -2，6- 二甲基-吗啉-4-基)-6- (2，2，2-三氟-乙氧基)-烟酰胺， 5-环丙基-6-环丙基甲氧基-N- ((2R，6S) -2，6- 二甲基-吗啉_4_基)-烟酰胺， 5-环丙基-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-烟酸N'-吡啶-4-基甲基-酰肼， 6-环丁氧基-5-环丙基-烟酸N'-(4-氟-苯基)-N'-甲基-酰肼， 6-环丁氧基-5-呋喃-2-基-烟酸N' - (4-氟-苯基)-酰肼， 5-环丙基-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-烟酸N'-甲基-N'-吡啶_4_基-酰肼， 6-环丁氧基-5-呋喃-2-基-N-(4-羟基-哌啶-1-基)-烟酰胺，6-环丁氧基-5-呋喃-2-基-烟酸N' -(6-氯-哒嗪-3-基)-N'-甲基-酰肼， 6-环丁氧基-5-呋喃-2-基-烟酸K -甲基-N'-吡啶-4-基-酰肼， 5-环丙基-6-环丙基甲氧基-烟酸N' -(4-氰基-苯基)-N'-甲基-酰肼，5-环丙基-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-烟酸N'-(4-氰基-苯基)-N'-甲基-酰肼， 6-环丁氧基-5-环丙基-烟酸N'-(4-氰基-苯基)-N'-甲基-酰肼， 5-(3-氟-苯基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-烟酸N'-甲基-N'-苯基-酰肼， 或其药用盐。
15.根据权利要求1的式I化合物，其选自由以下各项组成的组: 5-(4-氯苯基)-N-(4-羟基哌啶-1-基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)_3_吡啶甲酰胺， 5- (4-氯苯基)-6-环丁氧基-N- (4-羟基哌啶-1-基)-3-吡啶甲酰胺， 5-环己基-N- (4-羟基哌啶-1-基)-6- (2，2，2-三氟乙氧基)-3-吡啶甲酰胺， 5-(4-氯苯基)-N-(4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-3-吡啶甲酰胺， 或其药用盐。
16.药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1-15中任一项的式I化合物和药用载体和/或辅剂。
17.根据权利要求16的药物组合物，其用于治疗和/或预防可以用HDL-胆固醇升高剂治疗的疾病，特别是动脉粥样硬化，外周血管疾病，异常脂血症，高β脂蛋白血症，低α脂蛋白血症，高胆固醇血症,高甘油三酯血症,家族性高胆固醇血症,心血管疾病如绞痛,缺血,心脏缺血,卒中，心肌梗死,再灌注损伤,血管成形再狭窄，高血压,和糖尿病的血管并发症，血糖控制的改善，肥胖症或内毒素血症。
18.根据权利要求1-15中任一项的式I化合物，其用作药物。
19.根据权利要求1-15中任一项的式I化合物，其用于治疗和/或预防动脉粥样硬化，外周血管疾病，异常脂血症，高β脂蛋白血症，低α脂蛋白血症，高胆固醇血症，高甘油三酯血症，家族性高胆固醇血症，心血管疾病如绞痛,缺血,心脏缺血,卒中，心肌梗死,再灌注损伤，血管成形再狭窄，高血压，和糖尿病的血管并发症，血糖控制的改善，肥胖症或内毒素血症。
20.一种用于治疗和/或预防可以用HDL-胆固醇升高剂治疗的疾病的方法，所述方法包括向人或动物施用根据权利要求1-15中任一项的式I化合物。
21.根据权利要求1-15中任一项的式I化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗和/或预防动脉粥样硬化，外周血管疾病，异常脂血症，高β脂蛋白血症，低α脂蛋白血症,高胆固醇血症，高甘油三酯血症,家族性高胆固醇血症,心血管疾病如绞痛,缺血，心脏缺血,卒中，心肌梗死,再灌注损伤,血管成形再狭窄，高血压,和糖尿病的血管并发症,血糖控制的改善，肥胖症或内毒素血症，特别是用于治疗和/或预防异常脂血症，动脉粥样硬化和心血管疾病。
22.一种用于制备根据权利要求1-15中任一项所述的式I化合物的方法，所述方法包括: a)在碱性条件下在偶联剂存在下，将式II的化合物
【文档编号】C07D401/06GK103781765SQ201280044104
【公开日】2014年5月7日 申请日期:2012年9月7日 优先权日:2011年9月12日
【发明者】尤伟·格雷瑟, 保罗·哈巴森, 彼得·莫尔, 法比耶纳·里克兰, 斯蒂芬·勒韦尔 申请人:霍夫曼-拉罗奇有限公司